Варианты терапевтического выбора

Образ жизни.

Необходимыми элементами лечения диабета 2 типа являются вмешательства, направленные на регулирование физической активности пациента и потребления им пищи. (47,48). Все пациенты должны пройти стандартизованное обучение по вопросам, касающимся диабета (индивидуально или в группе, предпочтительно – по утвержденной программе). Особый акцент делается на диетические аспекты лечения и необходимость усиленной физической активности. При всей важности поощрения изменений в образе жизни пациента непосредственно после установления диагноза, дальнейшие периодические консультации должны составить часть общей программы лечения.

Сокращение массы тела, достигнутое лишь диетическими средствами или – в сочетании с дополнительными медицинскими или хирургическими методами, улучшает контроль гликемии и других факторов сердечно-сосудистого риска. Умеренное сокращение массы тела (5–10%) существенно сказывается на снижении уровня глюкозы. Поэтому, пациентам рекомендуется определение цели по снижению или хотя бы по стабилизации массы тела.

Диетические рекомендации должны индивидуализироваться (49). Пациентам дают советы по употреблению продуктов, согласующиеся с общедиетическими тенденциями в данной популяции. Учитываются также персональные склонности и культурная традиция. Особенно полезны продукты богатые клетчаткой (в частности, овощи, фрукты, цельные злаки, бобовые), обезжиренные молочные продукты и свежая рыба. Высокоэнергетические продукты, в частности, насыщенные жиры, сладости и калорийные закуски должны употребляться реже и в меньших количествах (50–52). Обычно, пациентам удается снизить или стабилизировать свою массу тела лишь после нескольких циклов похудения и последующих рецидивов ожирения. Лечащему персоналу следует проявлять тактичность и настойчивость, по мере необходимости напоминая пациенту о требуемых изменениях в образе жизни и приветствуя его успехи.

Физическая активность должна поддерживаться максимально. В идеале, она должна составлять не менее 150 мин./нед., и включать аэробные тренировки, тренинг с сопротивлением и – на гибкость (53). Для пожилых или страдающих затруднениями движения пациентов, полезно любое повышение уровня физической активности – настолько, насколько позволительно с точки зрения сердечно-сосудистой переносимости.

Вслед за установлением диагноза, мотивированные пациенты с уровнем HbA_1c близким к желательному (напр., <7,5%) должны были бы получать возможность, в течение 3–6 месяцев, модифицировать свой образ жизни в соответствии с лечебными установками, прежде чем переходить на фармакотерапию (как правило, метформин). Пациентам же с умеренной гипергликемией, или в случаях, где модификация образа жизни представляется, со всей очевидностью, недостаточной мерой, рекомендуется безотлагательное применение сахароснижающего средства (также, обычно, метформина) срезу после установлением диагноза. В дальнейшем, медикаментозное лечение может быть скорригировано или отменено, если окажутся достаточно эффективными немедикаментозные методы.

Пероральные и инъекционные средства, кроме инсулина.

Наиважнейшие свойства антигипергликемических средств, учитываемые при подборе медикаментозных средств для конкретного больного, обобщены в Таблице 1. В конечном счете, контроль гликемии позволяет избегать острых проявлений осмотических симптомов гипергликемии, значительный колебаний уровня глюкозы крови, а также – предотвратить / отсрочить развитие осложнений диабета, не нарушая существенным образом качества жизни пациента. Информация о соответствии отдельных медикаментозных средств этим требованиям неполная. Более четкий ответ на данные вопросы требует долгосрочных широкомасштабных клинических исследований, не проводившихся для большинства препаратов, о которых идет речь. Влияние на средства, идентифицирующие гликемический контроль (напр., HbA_1c) в целом отражает степень вероятности возникновения микрососудистых заболеваний, но в меньшей степени – вероятность макрососудистых осложнений. С точки зрения пациента в особенности, стабильность метаболического контроля на протяжении времени может расцениваться как еще одна отдельная цель лечения.

Препарат группы бигуанидов, метформин, остается наиболее широко используемым препаратом первой очереди при диабете 2 типа. Его механизм действия основывается, прежде всего, на сокращении образования печеночной глюкозы (54,55). По общепринятому мнению, этот препарат не влияет на массу тела при постоянном приеме, а повышение дозы его не усиливает риск возникновения гипергликемии. С применением метформина связывают первичные нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта. При использовании препарата следует соблюдать особую осторожность в случаях повышенного риска возникновения лактацидоза (т.е., у пациентов со значительной почечной недостаточностью, при алкоголизме), редкого осложнения терапии. Как отмечалось выше, применение препарата предполагает некоторые преимущества в отношении сердечно-сосудистой системы, но достаточные клинические данные еще не накоплены.

Старейшим классом антигипергликемических средств являются производные сульфонилмочевины, стимулирующие образование инсулина. Эти препараты способствуют высвобождению инсулина, закрывая АТФ-чувствительные калиевые каналы бета-клеток поджелудочной железы (56). При том, что производные сульфонилмочевины эффективно контролируют уровень гликемии, они способствуют умеренному увеличению массы тела пациента и повышают риск гипогликемии. Кроме того, исследования показали процент вторичного повреждения, который, возможно превосходит в этом отношении другие препараты и связан с усугублением дисфункции островковых клеток (57).

Стимуляторы секреции короткого действия, меглитиниды (иначе – глиниды), способствуют высвобождению инсулина подобным образом, но менее опасны в отношении риска гипергликемии (58). Однако они требуют более частого приема.

Тиазолидиндионы (TЗД) активируют гамма-рецепторы активирующие пролиферацию пероксисом (59), т.о., увеличивая чувствительность скелетных мышц к инсулину и снижая синтез глюкозы в печени (54,55). TЗД не усиливают риск гипогликемии, и эффективность их, возможно, более продолжительна, по сравнению с производными сульфонилмочевины и метформином (57). Применение пиоглитазона, как представляется по данным масштабного исследования с участием пациентов, страдающих явной макрососудистой патологией, умеренно сокращает вероятность возникновения нежелательных сердечно-сосудистых явлений (60). Другой представитель этой группы медикаментозных средств, росиглитазон, в основном выходит из употребления, вследствие обеспокоенности по поводу увеличения риска инфаркта миокарда (61). С пиоглитазоном, в последнее время, стали связывать повышенный риск возникновения рака мочевого пузыря (62). Среди признанных побочных эффектов ТЗД, увеличение массы тела; задержка жидкости, вызывающая отеки и/или сердечную недостаточность у предрасположенных к этим осложнениям пациентов; повышенный риск переломов костей (57,60).

В последнее время, распространение получают препараты, действие которых направлено на систему инкретинов (63). Инъекционные препараты агонистов рецепторов ГПП-1 имитируют эффект эндогенного ГПП-1. Таким образом, они, глюкозозависимым способом, стимулируют секрецию инсулина поджелудочной железой, угнетая выделение глюкагона, замедляют освобождение желудка и снижают аппетит. Основное преимущество этой группы медикаментозных средств состоит в сокращении массы тела - умеренном у большинства пациентов и значительном у части из них. Ограничивать применение препарата может тошнота и рвота, особенно на ранних этапах лечения. Неразрешенными остаются сомнения, связанные с предполагаемым увеличением риска возникновения панкреатита. Пероральные ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (ДПП-4) увеличивают концентрации активных ГПП-1 и ГИП (64). Их действие, как представляется, определяется, главным образом, регуляцией секреции инсулина и глюкагона. Они не влияют на массу тела пациента. Как правило, препараты с инкретиновым эффектом сами по себе не вызывают гипогликемию.

В США и в Европе редко применяются такие две группы средств как ингибиторы альфа-глюкозидазы, которые замедляют всасывание углеводов в кишечнике (65) и колесевелама, секвестранта желчных кислот, сахароснижающий эффект которых мало изучен. Дополнительным достоинством использования этих препаратов является сокращение холестерина липопротеидов низкой плотности (66). Обе группы препаратов вызывают желудочно-кишечные нежелательные явления - метеоризм в случае ингибиторов альфа-глюкозидазы и запоры в случае колесевелама. Агонист допамина, бромокриптин, в качестве антигипергликемического средства доступен только в США (67). Его механизм действия и роль точно не известны. Агонист амилина, прамлинтид, как правило, является препаратом резерва для пациентов находящихся на интенсивном лечении инсулином, обычно – при сахарном диабете 1 типа. Препарат сокращает колебания уровня глюкозы после еды, ингибируя выделение глюкагона и замедляя освобождение желудка (68).

Сахароснижающая эффективность фармакологических средств не содержащих инсулин считается более высокой у метформина, производных сульфонилмочевины, TЗД и агонистов ГПП-1 (ожидаемое сокращение HbA_1c ~1,0–1,5%) (1,69,70) и, в целом, ниже у меглитинидов, ингибиторов ДПП-4, ингибиторов альфа-глюкозидазы, колесевелама и бромокриптина (~0,5–1,0%). Однако препараты старшего поколения, как правило, испытывались на участниках с более высоким исходным уровнем HbA_1c, что само по себе предполагало более значительное сокращение гликемии в результате лечения, независимо от его вида. В прямых сравнительных исследованиях, различия в эффективности контроля гликемии были небольшими. Таким образом, выбор медикаментозного препарата часто определяется специфическими характеристиками препарата и особенностями конкретного пациента: частота приема, профиль нежелательных явлений, цена и т.д.

Инсулин.

Вследствие характерного для этого типа заболевания прогрессирующего нарушения функции бета-клеток поджелудочной железы, при диабете 2 типа часто возникает необходимость заместительной инсулинотерапии (71). Следует заметить, что даже на поздних стадиях заболевания у многих больных сохраняется секреция эндогенного инсулина. Соответственно, в типичных случая, не приходится прибегать к сложным интенсивным тактикам, как при диабете 1 типа (72).

В идеале, использования инсулина опирается на принцип создания нормального гликемического профиля, по возможности – без чрезмерного увеличения массы тела или гликемии (73). На начальном этапе, если только у пациента не наблюдается выраженной склонности к гипергликемии и/или ярких клинических проявлений диабета, назначают только «базальный» инсулин (74). Базальный инсулин обеспечивает относительно однородное покрытие потребности в гормоне в течение суток, сохраняя достаточный уровень гликемии, угнетая секрецию печеночной глюкозы в перерывах между приемами пищи и во время сна. Для этого могут использоваться как препараты среднего срока действия (Нейтральный протамин Хагедорна [NPH]) так и длительного действия (инсулин Гларгин A21Gly, B31Arg, B32Arg человеческий инсулин] или инсулин Детемир [B29Lys (эпсилон-тетрадеканоил), desB30 человеческий инсулин]). Последние две из названных форм инсулина характеризуются несколько меньшим риском ночной гипогликемии (инсулин Гларгин, инсулин Детемир), чем NPH и вызывают чуть меньшее увеличение массы тела (инсулин Детемир), но стоимость их выше (75,76). Важно также, что режим дозирования названных аналогов может различаться. Большинство сравнительных исследований подтвердили, что использование инсулина Детемир требует, в среднем, большего числа единиц (77).

Большинству больных диабетом 2 типа, нуждающихся в инсулинотерапии, для успешного лечения бывает достаточно базального инсулина. Однако некоторым пациентам, вследствие прогрессирующего снижения секреторной способности бета-клеток, может потребоваться лечение прандиальным инсулином, формами короткого действия. Обычно, в таких случаях, предоставляются аналоги рапид-формы: Лиз-Про инсулин (B28Lys,B29Pro человеческий инсулин), инсулин Аспарт (B28Asp человеческий инсулин) или же инсулин Глюлизин (B3Lys,B29Glu человеческий инсулин), которые могут вводиться непосредственно перед едой. Результатом их применения является лучший контроль уровня глюкозы после еды, чем при использовании менее дорогого обычного человеческого инсулина. Фармакокинетический профиль последнего, в таких ситуациях менее привлекателен.

В идеале, программа инсулинотерапии составляется отдельно для каждого конкретного пациента. Поступление препарата инсулина должно соответствовать его/ее диетическим привычкам и уровню физической активности, а также преобладающему типу гормональной секреции, который устанавливается путем самостоятельного измерения глюкозы крови (само-мониторинга). Ожидаемый сахароснижающий эффект должен уравновешиваться рациональным режимом, с учетом индивидуальных лечебных целей (Рис. 1).

Безусловным требованием является обучение пациента самостоятельному контролю глюкозы крови, технике инъекций инсулина, хранения инсулина, определения / лечения гипогликемии и правил поведения при «недомогании» (“sick day” rules). По возможности, обучение пациентов должно проводиться специально для этой цели подготовленными специалистами.

Ключевые моменты: Цели гликемического контроля и выбор метода лечения должны быть индивидуальными для каждого пациента. Основополагающими элементами программы лечения диабета 2 типа остаются диета, упражнения и образовательные программы. При отсутствии противопоказаний, метформин является предпочтительным среди медикаментозных средств первой очереди. Данные по иным, чем метформин, средствам контроля гликемии ограничены. Поэтому рационально добавление 1 или 2 дополнительных пероральных или инъекционных средств, с целью сведения к минимуму побочных эффектов лечения. В конечном счете, для улучшения гликемического контроля, многие пациенты могут нуждаться в монотерапии инсулином или в его комбинации с другими лекарственными средствами По возможности, все решения по лечению пациента должны приниматься с его участием, с учетом его/ее предпочтений, потребностей и ценностей. Главной целью лечения должно быть снижение общего кардиоваскулярного риска.

Таблица 1  Важнейшие свойства антигипергликемических средств, учитываемые при подборе медикаментозных средств для конкретного больного диабетом 2 типа
Группа	Состав	Клеточный механизм	Основное физио-логическое действие	Преимущества	Недостатки	Стои-мость
Бигуаниды	Метформин	Активирует АМР-киназу	↓ образование глюкозы	Опыт применения Нейтрален к массе тела Не вызывает гипогликемию ↓ СС НЯ (UKPDS)	Желудочно-кишечные НЯ (диарея, спазмы в животе) Риск лакт-ацидоза (редко) Дефицит витамина В12 Множество противо-показаний (ХБП, ацидоз, гипоксия, обезвожи-вание и т.д.)	Низкая
Производные сульфонил-мочевины	2 поколение Глибурид/ глибснкламид Глипизид Гликлазидb Глимепирид,	Закрывает КАТФ-каналы на мембране бета-клеток	↑ секрецию инсулина	Опыт применения ↓ микро-сосудистый риск	Гипо-гликемия Увеличение массы тела ? Ишемическая предрасполо-женность миокарда Нестойкость эффекта	Низкая
Меглитиниды (глиниды)	Репаглинид Натеглинид	Закрывает КАТФ-каналы на мембране бета-клеток	↑ секрецию инсулина	↓ колебания пост-прандиальной глюкозы Гибкость дозирования	Гипо-гликемия Увеличение массы тела ? Ишемическая предрасполо-женность миокарда Необходимость частого приема	Высокая
Тиазолидин-дионы	Пиоглитазон Росиглитазонс	Активируют фактор ядерной транскрипции (РАПП)	↑ чувстви-тельность к инсулину	Не вызывают гипогликемии Стойкий эффект ↑ЛПВП-Х ↓триглицериды (Пиоглитазон) ↓ СС НЯ (Пиоглитазон ProACTIVE)	Увеличение массы тела Отеки/сердечная недостаточность Переломы костей ↑ЛПНП-Х (Росиглитазон) ↑ ИМ (мета-анализ, росиглитазон) ? Рак мочевого пузыря (пиоглитазон)	Высокая
Ингибиторы альфа-глюкозидазыа	Акарбоза Миглитол Воглибозаb,d	Ингибируют кишечную альфа-глюкозидазу	Замедляют переваривание и всасывание углеводов в кишечнике	Не вызывают гипогликемии ↓ колебания пост-прандиальной глюкозы ↓ СС НЯ (STOP-NIDDM) Несистемные	В целом, небольшая эффективность в отношении HbA1c Желудочно-кишечные НЯ (метеоризм, диарея) Необходимость частого приема	Умеренная
Ингибиторы ДПП-4	Ситаглиптин Вилдаглиптина Саксаглиптин Линаглиптин Алоглиптинb,d	Ингибируя активность ДПП-4, повышают концентрацию активных пост-прандиальных инкретинов (ГИП и ГПП-1)	↑ секрецию инсулина (глюкозо-зависимо) ↓ секрецию глюкагона (глюкозо-зависимо)	Не вызывают гипогликемию Хорошо переносятся	В целом, небольшая эффективность в отношении HbA1c Крапивница/ ангио-невротический отек ? Панкреатит
Секвестранты желчных кислота	Колесевелам	Связывают ЖК в просвете кишечника, повышая образование ЖК в печени; ? активация фарнезоид Х-рецептора в печени	Неизвестно ↓ образование печеночной глюкозы ↑уровень инкретинов	Не вызывает гипогликемию ↓ЛПНП-Х	В целом, небольшая эффективность в отношении HbA1c Запоры ↑Триглицериды Может ↓ всасывание других препаратов	Высокая
Допамин-2 агонистыа	Бромокриптин (быстрого высвобождения)d	Активирует допамин-ергические рецепторы	Модулирует гипоталамическую регуляцию метаболизма ↑ чувстви-тельность к инсулину	Не вызывает гипогликемию ? ↓ СС НЯ (Cycloset Safety Trial)	В целом, небольшая эффективность в отношении HbA1c Головокружения/ обмороки Тошнота Утомляемость Ринит	Высокая
Агонисты рецепторов ГПП-1	Эксенатид Эксенатид продленного высвобождения Лираглутид	Активируют ГПП-1 рецепторы	↑ секрецию инсулина (глюкозо-зависимо) ↓ секрецию глюкагона (глюкозо-зависимо) Замедляет опорожнение желудка ↑ насыщаемость	Не вызывают гипогликемию Снижают массу тела ? Улучшают массу/функцию бета-клеток ? Сердечно-сосудистый протектор	Желудочно-кишечные НЯ (тошнота, рвота) ? Острый панкреатит Гиперплазия С-клеток, медуллярные опухоли щитовидной железы в испытаниях на животных Инъекционные Требуют обучения	Высокая
Амилин-миметикиа	Прамлинтидd	Активирует рецепторы к амилину	↓ секрецию глюкагона Замедляет опорожнение желудка ↑ насыщаемость	↓ колебания пост-прандиальной глюкозы Снижает массу тела	В целом, небольшая эффективность в отношении HbA1c Желудочно-кишечные НЯ (тошнота, рвота) Гипогликемия, если одновременно не сокращается доза инсулина Инъекционный Необходимость частого введения	Высокая
Инсулины	Человеческий NPH Человеческий Regular Лис-Про Аспарт Глулизин Гларгин Детемир Премикс (несколько видов)	Активируют инсулиновые рецепторы	↑потребление глюкозы ↓ образование печеночной глюкозы	Универсаль-ность действия Теоретически неограни-ченная эффективность ↓ микро-сосудистый риск (UKPDS)	Гипо-гликемия Увеличение массы тела ? Митогенный эффект Инъекционные Требуют обучения Психологическая стигматизация пациента	Варьирует
aОграниченное применение в США/Европе. bНе лицензировано в США. cНазначение ограничено в США; в Европе, выведено из употребления. dНе лицензировано в Европе. eБудет доступно в 2012 г. как немарочный товар с ожидаемым значительным снижением цены. fЗависит от вида (аналог, человеческий инсулин) и дозы. ХБП – хроническая болезнь почек; ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание; ДПП-4, дипептидил-пептидаза-4; ГИП – глюкозозависимый инсулинотропный пептид; ГПП-1 – глюкагон-подобный пептид- 1; ЛПВП-Х - Холестерин ЛПВП; ЛПНП-Х – Холестерин ЛПНП; РАПП – рецептор активации пролиферации пероксисом; ProACTIVE - Проспективное клиническое исследование макрососудистых НЯ при лечении пиоглитазоном (60); STOP-NIDDM – исследование по предотвращению не-инсулин-зависимого сахарного диабета (134); UKPDS – Проспективное исследование диабета в Объединенном Королевстве (29–33).