2.3. Транспорт через тканевые барьеры

После всасывания из желудочно-кишечного тракта, через кожу или лег­кие чужеродные соединения и их метаболиты могут проходить через оче­редные мембраны, проникая в ткани. Двумя такими тканевыми барьерами, которые хорошо изучены, являются гемато-энцефалический барьер и пла­цента.

Гемато-энцефалический барьер. Барьеры «кровь-мозг» и «кровь-спинно­мозговая жидкость» ведут себя как типичные липопротеиновые мембраны, и чужеродные молекулы транспортируются путем простой диффузии со скоростью, пропорциональной их растворимости в липидах. Некоторые участки мозга, например, гипофиз, проницаемы также и для полярных молекул. Естественные субстраты, такие, как аминокислоты и сахара, переносятся через барьер с помощью активного транспорта. Так же переносятся и вещества, достаточно схожие с естественными субстра­тами.

Плацентарный барьер. В экспериментах получены доказательства, иллю­стрирующие быстрый переход от матери к плоду этилового спирта, хлоралгидрата, хлорпромазина, газовых анестетиков, антибиотиков и.д. Есть также доказательства транспорта через плаценту морфина, героина и других наркотиков и известно, что у новорожденных детей от матерей-наркоманов обнаруживаются симптомы абстиненции. Еще одно доказа­тельство проникновения через плаценту чужеродных соединений – 10 000 детей с деформациями конечностей и другими патологическими призна­ками, рожденных женщинами, принимавшими талидомид во время бере­менности.

Другие тканевые мембраны. Клеточные мембраны, которые отделяют различные ткани от плазмы крови, в большинстве случаев также высту­пают в качестве инертных липопротеиновых барьеров, проницаемых для липидорастворимых молекул. Поэтому чужеродные соединения попадают в ткани путем простой диффузии неионизированных молекул, подобно пассивному транспорту, через другие биологические мембраны.

2.4. Детоксикация. Роль барьерных систем в поддержании чистоты внутренней среды организма

Барьерно-метаболическая функция печени. Обезвреживание посту­пающих в организм экзотоксинов и образующихся в процессе пищева­рения потенциально токсичных для организма эндотоксинов, снижение их концен­трации перед попаданием в общий кровоток осу­ществляются за счет дея­тельности барьерно-метаболических ме­ханизмов печени. В сложившихся ус­ловиях обитания организм человека приспо­сабливается к токсическому дей­ствию чужеродных веществ, исполь­зуя сформировавшиеся в процессе эво­люции барьерные механизмы биотрансформации и дезинтоксикации, кото­рые обес­печиваются в основном деятельностью мембранно-связанных мо­нооксигеназ печени. Эндоплазматический ретикулум гепатоцитов - это мета­болический барьер, играющий важную роль в защите чистоты внутренней среды организма. Нарушение постоянства внутренней среды в условиях хи­мического стресса может вызывать изменение характера течения, хронизации и распространенности не только забо­леваний печени, но и других органов и систем, функционально с нею связанных и наиболее тесно взаимодействую­щих. Роль печени в адаптивных реакциях организма может быть сведена к осуществлению синтеза энергетических и пластических веществ, необхо­димых для обеспечения приспособительной деятельности и восстановления других органов и тка­ней, и биотрансформации вредных для организма ве­ществ экзо- и эндогенного происхождения.

Основные процессы биотрансфор­мации осуществляются главным об­разом с помощью энзимных систем печени, которые участвуют в обезврежи­вании ксенобиотиков, в том числе лекарственных веществ, и встроены в мемб­раны гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов.

Специальная ферментная система, при участии которой протека­ет био­трансформация жирорастворимых ксенобиотиков, попадающих в организм через кровь, желудочно-кишечный тракт, легкие или ко­жу, называется сис­темой микросомальных монооксигеназ.

Большинство реакций биотрансформации связано с процессами окис­ления, где главным ферментом является цитохром Р₄₅₀, кото­рый играет роль конечной оксидазы, принимающей электроны, необходимые для пос­ледую­щей активации кислорода, используемого для окисления мета-болизируемых субстратов. Ключевая роль цитохрома Р₄₅₀ позволила назвать его «сердцем» универсальной окисляющей систе­мы. Как отмечал А. И. Арчаков, «...в виде цитохрома Р450 природа создала фермент, способный успешно защитить живые организмы как от многих уже синтезированных токсических ве­ществ, так и тех, которые могут быть изготовлены в будущем». Не слу­чайно содержание данного фермента в организме весьма велико и составляет около 1 % печеночных белков или 20% белка эндоплазматического ретику­лума гепатоцитов.

Эндогенные субстраты, обладающие высоким сродством к цитохрому Р₄₅₀, могут вступать в конкуретные отно­шения за него с поступающими извне ксенобиотиками, что мо­жет приводить к их незавершенному метаболизму и накоплению в организме токсических соединений.

В общем виде последовательность метаболических превращений чуже­родных веществ в организме осуществляется следующим обра­зом. В резуль­тате первой фазы биотрансформации ксенобиотиков образуются метаболиты, характеризующиеся большой полярностью за счет содержания в них нуклео­фильных группировок. Благодаря наличию последних, метаболиты ксено­биотиков могут вступать во вторую фазу биотрансформации - реакции конъюгации, среди которых в организме человека выделяют глюкуронидиза­цию, сульфатирование, метилирование, ацетилирование и т.д. Образующиеся при этом конъюгаты относительно легко растворимы в воде и быстро экскре­тируются из организма через почки и желч­ные пути, не проявляя физиологи­ческой активности, благода­ря чему эту фазу биотрансформации относят к истинной детоксикации.

При биотрансфор­мации ксенобиотиков происходит генерация актив­ных форм кислорода, возрастание активности перекисного окисления липидов (ПОЛ), что может приводить к нарушению структурно-функциональной це­лостности клеточных мембран и развитию основных патологических процес­сов, связанных с интоксикацией. Еще одна функция печени состоит в де­по­нировании и перераспределении эндогенных антиоксидантов, способст­вующих инактивации процессов ПОЛ.

Таким образом, поддержание химического гомеостаза организма осу­ществляется печенью с помощью трех взаимосвязанных механизмов: сис­темы микросомальных монооксигеназ, реакций конъюгации и системы фер­ментативных и неферментативных антиоксидантов, обеспечивающих ку­пирование токсического действия активных форм кислорода и перекисей ли­пидов.

Иммунологическая защита организма от чужеродных веществ. Долгое время иммунитет рассматривали только как устойчивость к инфекци­онным агентам, несмотря на классические исследования Карла Ландштей­нера, за­ложившего еще в начале XX века основу неинфекционной иммуноло­гии и доказавшего гораздо более широкий биологический смысл иммуни­тета. Только в 50 - 60-е годы неинфекционная иммунология стала предметом мно­гочисленных исследований и иммунитет стали рассматривать, как «спо­соб защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки ге­нетически чужеродной информации» (Р. В. Петров, Ю. М. Зарецкая, 1970). Сейчас имеются данные, позволяющие считать, что «нейтрализация биоло­гически активных молекул – основной принцип иммунологии».

Иммунитет обеспечивается в основном клетками макрофагально-лим­фо­цитарного комплекса, осуществляющего захват, перера­ботку антигена (чу­жеродного макромолекулярного агента) и про­дукцию антител (иммуногло­булинов), связывающих антиген в кро­ви и тканях и способствующих его нейтрализации.

По современным представлениям, антиген представляет собой единый макромолекулярный субстрат (макромолекула, клетка и др.), на который при его парентеральном введении в организм ин­дуцируется иммунная реак­ция. Антитела и иммунокомпетентные клетки могут распознавать не всю чуже­родную макромолекулу, и тем более клетку в целом, а ее отдельные низко­молекулярные детерминаты. Низкомолекулярные органические соединения, ковалентно при­соединенные (конъюгированные) к макромолекулярному но­сителю, при парентеральном введении индуцируют синтез антител, связыва­ющих эти низкомолекулярные соединения.

Еще в 30-е годы Карл Ландштейнер, рассматривая иммунологи­ческие реакции с позиций химика, вслед за И. И. Мечниковым, по­лагал, что цен­тральной фигурой в иммунологическом ответе орга­низма на высокомолеку­лярный ксенобиотик (антиген) является мак­рофаг. Макрофаг поглощает чу­жеродные макромолекулы, целые клетки и субклеточные элементы и при помощи лизосомальных эн­зимов превращает их в низкомолекулярные. Низ­комолекулярные вещества могут да­лее метаболизироваться другими фермен­тами.

У высокоорганизованных животных и человека макрофаги не спо­собны сами по себе достаточно эффективно связывать и нейтра­лизовать чу­жеродные молекулы, рассеянные по тканям и жидко­стям, и препятствовать их взаимодействию с другими специализи­рованными для иных функций клетками. Макрофагам необходимы циркулирующие помощники. Такими помощниками являются различные белки: опсонины, интерферон и др., а также антитела, син­тезируемые и выделяемые в кровь лимфоцитами. Лим­фоциты у человека и млекопитающих представлены двумя существен­но от­личающимися популяциями, хотя и происходящими из общей стволовой клетки, но проходящими определенную стадию дифференцировки либо в тимусе (Т-лимфоциты), либо в других клеточных структурах, аналогичных бурсе Фабрициуса у птиц (В-лимфоциты). Т- и В-лимфоциты обеспечивают иммунологические реакции раз­личными механизмами. В-лимфоциты - это продуценты антител (иммуноглобулинов), которые, циркулируя по орга­низму, специфи­чески связывают соответствующие антигенные детерми­нанты. Т-лим­фоциты не продуцируют антител, однако имеющимися на их поверх­ности рецепторами обеспечивают взаимодействие с попавшими из­вне в организм или образовавшимися в нем самом чужеродными макромолеку­лами и клетками. Контактируя с последними, Т-лим­фоциты способны вы­звать их лизис. Иными словами, В-лимфоциты обеспечивают при помощи антител гуморальный иммунитет, а Т-лимфоциты - клеточный.

Таким образом, макрофагально-лимфоцитарную систему иммунитета считают частью более общей системы, обеспечивающей метаболизм и выве­дение из организма чужеродных химических соединений.

Детоксикационная роль лимфатической системы. Исследования выдающихся новосибирских ученых Ю.И. Бородина, М.Р. Сапина, В.А. Тру­факина выявили роль лимфатической системы в поддержании гомеостаза, развитии патологического процесса и формировании защитно-компенсатор­ных реакций. Были получены данные о дренажно-детоксикационной функ­ции лимфатических узлов. Лимфоузел может рассматриваться как маркер экологического прессинга на внутреннюю среду организма. На примере эн­дотоксических состояний прослеживается важная роль лимфатического узла в защитных реакциях. Транспорт микробных токсинов и метаболитов из эн­дотоксического очага (зона ишемии, локальное воспаление и т.д.) через дре­нирующие лимфатические сосуды осуществляется в регионарные лимфати­ческие узлы. В этих условиях лимфатические узлы выполняют регуляторно-приспособительные, детоксикационные, метаболические и барьерные функ­ции.

Взаимосвязь детоксицирующих систем организма. Между иммунной реакцией на чужеродное полимерное вещество (антиген) и реакцией микро­сомальных ферментов, метаболизирующих низкомолекулярные ксенобио­тики, имеется определенная взаимосвязь. Макрофагально-лимфоцитарный комплекс в ответ на введение антигена продуцирует белки (иммуноглобу­лина), специфически связывающие его детерми­нанты и способствующие бо­лее быстрому поглощению и инактивации антигена клетками этого ком­плекса. Клетки печени, которые очень интенсивно окисляют ксенобиотики, синтезируют альбумин. Именно альбумин играет роль основного детоксици­рующего белка, связывающего различные соеди­нения, т. е. альбумин наряду с другими функциями может выполнять и функцию, напоминающую тако­вую у иммуноглобулинов, но его специфичность более низ­кая. Так же, как и иммуноглобулины, альбумины могут транспортировать раз­личные вещества в клетки, обладающие способностью пиноцитировать, где молекулы альбу­мина поступают в лизосомы и гидролизуются до аминокислот.

Микросомальное окисление, допол­няемое альбумином, представляет оптимальную детоксицирующую систему. От­сюда следует, что система им­мунокомпетентных клеток с ее ферментами и более специфически дейст­вующим белком иммуноглобулином, также является мощной детоксици­рующей системой и допол­няет детоксицирующую функцию печени.

Кроме того, печень осуществляют детоксикацию в тесном взаимодей­ствии с лимфоидной тканью. В лимфатических узлах обнаружена отчетливая активация ферментов детоксикации семейства цитохром Р-450 в ответ на действие токсикантов разного характера. Таким образом, ферменты детокси­кации участвуют в детоксикационной функции лимфатических узлов.

Таким образом, печень и лимфоидная система осуществляют реакции детоксикации в тесном единстве. То есть для надеж­ной защиты организма необходимо параллельное участие как ме­ханизмов иммунной защиты, так и системы обезвреживания ксенобиотиков.