6 курс / Эндокринология / Гормоны_механизмы_действия_Частная_гормонология_Л

Министерство здравоохранения Российской Федерации Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«ИРКУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» (ГБОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвития России)

Кафедра химии и биохимии

Л. С. Колесниченко, В. И. Бахтаирова, И. Э. Егорова

ГОРМОНЫ: МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ;

ЧАСТНАЯ ГОРМОНОЛОГИЯ

Учебное пособие для студентов

Иркутск

ИГМУ

2012

УДК 577. 17(075.8) ББК 28.072.я73

К 90

Авторы:

Л. С. Колесниченко, д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой химии и биохимии ГБОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвития

В. И. Бахтаирова, канд. мед.наук, доцент кафедры химии и биохимии ГБОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвития

И. Э. Егорова, канд. мед.наук, старший преподаватель кафедры химии и биохимии ГБОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвития

Рецензенты:

Н. Н. Чернов, д-р биол. наук, проф., зав. кафедрой биохимии РУДН, Москва В.Е. Высокогорский, д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой биохимии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия»

Минздравсоцразвития России, заслуженный работник ВШ РФ

Колесниченко Л. С., Бахтаирова В .И.,Егорова И. Э.

К90 Гормоны: механизмы действия; частная гормонология: учебное пособие / Л.С.Колесниченко, В.И. Бахтаирова, И.Э. Егорова; ГБОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвития. – Иркутск: ИГМУ, 2012. – 80 с.

В учебном пособии изложены механизмы действия гормонов в целом, а также рассматриваются отдельные гормоны разных групп. Учебное пособие предназначено для студентов 2-3 курсов всех специальностей медицинского Вуза, изучающих дисциплину «Биохимия»

УДК 577. 17(075.8)

ББК 28.072.я73

©Колесниченко Л. С., Бахтаирова В. И, Егорова И. Э., 2012

©ГБОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвития, 2012

ОГЛАВЛЕНИЕ

3

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Любой живой организм живет в условиях, которые очень редко полностью благоприятны для него. Несмотря на это, организм сохраняет обязательное для жизни состояние устойчивого неравновесия и поддерживает в допустимых пределах постоянство своей внутренней среды (гомеостаз). Это возможно только благодаря регулируемости – одному из обязательных свойств жизни.

Уже одноклеточные организмы обладают достаточно эффективной системой регуляции: они контролируют синтез своих нуклеиновых кислот и белков, активность ферментов и другие функции. Но возникновение многоклеточности намного усложнило задачу: организм стал "государством клеток" (Вирхов). В нем, как во всяком государстве отдельные элементы (клетки) должны быть объединены в единое целое (интеграция) и все должно решаться в интересах организма (координация). Эти задачи и выполняют регуляторные системы организма. Очевидно, что чем сложнее организм, тем эти системы должны быть совершеннее. Важность регуляторных систем подчеркивается тем, что в трудных условиях и, особенно, при опасности для жизни именно эти системы обеспечиваются всем необходимым: при падении кровяного давления они в первую очередь получают кровь, при голодании рано распадаются белки мышц и плазмы крови, но сберегаются белки жизненно важных органов (головной мозг, сердце). Если же одна из клеток не подчиняется регуляторным сигналам, то в начале она выигрывает: быстро делится, энергично перехватывает питательные вещества, но так возникает злокачественная опухоль. Это может закончиться гибелью организма и, вместе с ним, и опухолевой клетки.

Традиционно различают две регуляторные системы: нервную и эндокринную. Нервная система наиболее важна для общения организма с окружающей средой, но внутреннюю среду она регулирует лишь частично, а гормоны – полностью. Роль головного мозга переоценить трудно, но есть большие сферы жизнедеятельности, не имеющие прямого нервного контроля. Это синтез нуклеиновых кислот и белка, деление и дифференцировка клеток, клеточный шок, злокачественная трансформация, апоптоз, водно-минеральный обмен и кислотно-основной баланс. В то же время все они регулируются гормонами. Гормоны обеспечивают не только нормальные регуляции. Они необходимы для реакций на любые неблагоприятные факторы. У млекопитающих они чаще всего вызывают стресс (стратегию резистентности), характеризуемую распадом всех основных полимеров, окислением всех метаболитов из-за активации митохондрий и максимизацией физиологических функций. Однако

5

существует и другая важная стратегия – толерантная, характеризуемая гипометаболизмом, гипотермией и минимизацией функций, еще более резко повышающая устойчивость организма. Эта стратегия реализуется аденозином, ГАМК, КА (через альфа2-адренорецепторы) и другими ингибиторными нейротрансмиттерами.

Любая система работает только в том случае, если срабатывают и прямые, и обратные связи. Прямая связь обеспечивается гормоном, обратная связь – как гормоном, так и продуктом реакции. При нарушении механизмов регуляции, обусловленных прерыванием нормальных обратных связей, возникают гормональные и метаболические заболевания.

Обратная связь – это передача управляющему механизму (на вход системы) информации о том, что делается в управляемом элементе (на выходе). Положительные обратные связи используются не часто – тогда, когда важно эффективное и быстрое включение системы.

Так, НА и кортиколиберин, исходные гормоны двух основных стрессовых систем, активируют освобождение друг друга. Малые дозы эстрадиола стимулируют систему гонадолиберин – ЛГ, что увеличивает секрецию эстрадиола фолликулами яичника. Этот феномен развивается во время пубертации и характерен для зрелой женщины.

Гораздо распространеннее и важнее отрицательные обратные связи – как внутри -, так и межсистемные. Для всех систем либерин – тропин – периферический гормон характерно ингибирование последним (ЙТ, ГКС, тестостероном, большими дозами эстрадиола) данной системы на уровнях гипоталамуса и гипофиза. КА через альфа2-адренорецепторы пресинаптического нейрона ингибируют освобождение НА в синапс. Это – внутрисистемные отрицательные обратные связи, обеспечивающие самоограничение секреции гормона.

Межсистемные отрицательные обратные связи могут замыкаться как гормоном, так и вызванным им сдвигом. При адреналиновой гипергликемии секреция инсулина увеличивается в результате стимуляции бета-клеток островков Лангерганса как адреналином (через β2-АР), так и глюкозой; кроме того снижается секреция ГГ. Любая гиперкальциемия уменьшает секрецию паратирина и образование кальцитриола; гипотензия стимулирует выделение НА, АТ, альдостерона.

Для гормональной регуляции характерны следующие особенности.

1. Целесообразность. Любая регуляция возникает в процессе эволюции и поэтому чаще является полезной. Однако увеличение секреции ГКС необходимо при стрессе, но при ее избыточности повреждается слизистая желудка и подавляется иммунитет. Длительное перепроизводство КА, АТ II и альдостерона вызывает ремоделирование сосудов и сердца

6

(структурно-функциональные изменения), что превращает временные гипертензивные реакции в устойчивую эссенциальную гипертонию.

2.Обратимость действия гормона (временность реакции на него)

важна для готовности в любой момент реагировать на любую новую ситуацию, отличающуюся от предыдущей, для предупреждения опасной или длительно избыточной функции гормональных систем. При ишемическом

инсульте чрезмерное освобождение глутамата и его действие на соседние нейроны повреждает их в результате избыточного входа Са2+ , а также накопления NO•. Слишком сильная и слишком длительная секреция адреналина вызывает переход обратимого шока в необратимый, а экстремальный выброс огромных количеств может привести к быстрой смерти от отека легких. Обратимость действия гормонов обеспечивается не только дозированным освобождением, отрицательными обратными связями, но и ферментативным метаболизмом гормонов, обратным захватом пресинаптическим нейроном с последующим переносом в везикулы. Все эти механизмы приводят к инактивации гормонов, ослабляющей или прекращающей их действие.

3.Множественность регуляций проявляется в одинаковом конечном эффекте целой группы гормонов. Например, гипергликемические гормоны (ГГ, А, ГКС, СТГ), липолитические (КА, лептин, ЙТ, АКТГ), гиперхолестеринемические и/или способствующие атеросклерозу (КА, ГГ, андрогены, АТ, тромбоксаны), большинство ФРК увеличивает пролиферацию клеток, ДА и опиоиды вызывают удовольствие (эмоциональное вознаграждение)

4.Дуализм регуляций (двойственность) характерен для гормона, который в разных условиях и через разные механизмы проявляет прямо противоположные эффекты. Адреналин как суживает, так и расширяет сосуды: первое обычно проявляется в брюшной полости и коже, второе – в скелетных мышцах. ЙТ в больших дозах увеличивают катаболизм белков, в малых – стимулируют анаболизм. ГКС снижают отложение жира на конечностях, но увеличивают на туловище и шее. Однако чаще дуализм регуляции процесса достигается противоположными эффектами разных гормонов. Дуализм регуляций позволяет более точно стабилизировать параметры на нужном уровне и обеспечить быстроту переключения.

5.Плейтропность (многообразие) действия гормонов на организм. Так, КА вначале рассматривали только как гормоны стресса (краткосрочные), но они активируют цикл Кребса, другие функции МХ и обмен глутатиона, затем оказалось, что КА участвуют в регуляции матричных синтезов и основных процессов, определяемых геномом: памяти

иобучения, длительной адаптации, роста, деления, миграции и дифференциации клеток, клеточного стресса. ДА не только регулирует

7

моторику и ингибирует секрецию пролактина, но и необходим для эмоциональных реакций, в том числе вознаграждения (при питании, сексе, игре, обучении, лекарственной зависимости, исследовательской и творческой активности). ГАМК – не только главный ингибиторный НТ головного мозга, но и регулирует агрегацию тромбоцитов, ингибирует миграцию раковых клеток. ИН не только регулирует все виды обмена, но и входит в головной мозг, где является нейромодулятором, особенно по отношению к энергетическому гомеостазу, питанию, познанию.

Гормоны в широком смысле – это специализированные и мобильные межклеточные регуляторы рецепторного действия. Всем известен главный постулат молекулярной биологии: ДНК (гены) определяют все свойства организма; закодированная в ней информация передается на РНК и затем на белки, которые и реализуют эту информацию. Над этой универсальной последовательностью есть надстройка – гормоны. Если ДНК определяет все, а белки делают все, то гормоны регулируют все. Любой биологически важный процесс обязательно контролируется гормонами как на клеточном, так и на органном и организменном уровнях.

Действие гормонов реализуется в результате изменения внутриклеточных регуляций, которые включают: 1) мембранный механизм; 2) сопряжение и конкуренцию; 3) изменение активности белков (изостерическое, аллостерическое, взаимодействие белок-белок, химическая модификация, ограниченный протеолиз); 4) изменение синтеза (индукция и репрессия) и распада белков.

Молекулярные механизмы действия гормонов опосредованы через

сигнал-трансдукторные системы (СТС) клетки. СТС – система восприятия, преобразования, усиления и передачи гормонального и иного сигнала во все части клетки. Основные компоненты СТС – рецепторы, ионные каналы, G- белки, эффекторные ферменты, вторые посредники, протеинкиназы (включая тирозинкиназы), белковые факторы матричных синтезов.

2. КЛАССИФИКАЦИЯ ГОРМОНОВ

А. По характеру распространения:

1.Циркулирующие гормоны – это регуляторы, переносимые кровью, независимо от места синтеза и дальности действия. Из продуцирующих клеток (отдельных или собранных в специальных орган – эндокринную железу) они поступают в кровоток (общий или локальный) и переносятся к другим клеткам (удаленным или близлежащим). Это называют эндокринной регуляцией.

2.Нейротрансмиттеры (нейрогормоны) – это передатчики нервного импульса (сигнальные вещества нейронов). Среди них различают медиаторы

8

–посредники, очень быстро (за мс) передающие пусковой нервный импульс (например, глутамат, ацетилхолин), и модуляторы– вещества, видоизменяющие эффекты медиаторов (например, дофамин) – это

нейрокринная регуляция.

3. Местные (тканевые) гормоны (например, ФРК, ЦК, эйкозаноиды, амины) действуют на клетку-соседку – это паракринная регуляция. Выделяют также аутокринную регуляцию, когда гормон действует на рецепторной клетки, которая его продуцирует. В последнем случае гормон действует на клетку не изнутри, а снаружи, то есть он должен выйти из клетки, чтобы подействовать на нее.

Б. По широте действия гормоны подразделяют на:

а) универсальные–оказывают действие на все клетки (например, КА и СТГ); б) широкого действия (например, ИН, ЙТ);

в) направленного действия, имеющие одну или две мишени (например, АКТГ);

В. Биохимическая классификация делит гормоны на:

а) белково-пептидные (например, СТГ, АТ II);

б) аминокислоты, амины и их производные (например, глутамат, КА, йодтиронины); в) липидные (стероиды и эйкозаноиды);

г) нуклеозиды и нуклеотиды (аденозин, АТФ).

3. ГОРМОНАЛЬНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

Гормоны оказывают свое действие на клетки-мишени через белки- рецепторы, специфически связывающие гормоны и запускающие цепь событий, в результате которых и возникают специфические эффекты.

Величина гормонального эффекта прямо зависит от концентрации гормон-рецепторного комплекса. Следовательно, рецепторы столь же важны, как и гормоны. Например, бесплодие женщины может быть связано с дефицитом как половых гормонов, так и рецепторов к ним. Аналогично, есть два типа сахарного диабета: при первом мало инсулина, а при втором типе инсулина достаточно, но рецепторов к нему мало. Наследственный дефицит рецепторов с первичной резистентностью к гормонам известен для СТГ (карлики Ларона), АДГ (семейный нефрогенный несахарный диабет), кальцитриола (кальцитриол-резистентный рахит), лептина (ожирение). Основной причиной наследственного дефицита рецепторов являются инактивирующие мутации в генах, наоборот, активирующие мутации приводят к увеличению гормональных эффектов и даже появлению конститутивно активных рецепторов, то есть активных спонтанно,

9

независимо от гормона, и поэтому иногда вызывающих развитие эндокринных опухолей.

Различают агонисты рецепторов (стимуляторы, миметики) – это гормоны и их синтетические аналоги действующие на те же рецепторы, и антагонисты (блокаторы, литики) – вещества, связывающиеся с рецептором и мешающие работать агонистам.

Концентрация и сродство к гормону являются регулируемыми параметрами, изменение которых происходит очень быстро и существенно сказывается на чувствительности клетки к гормону.

Сенситизация– увеличение чувствительности к гормону, возникает при денервации и при длительном введении блокаторов рецепторов (рецепторы растут,"как грибы после дождя").

Десенситизация – уменьшение чувствительности клетки к гормону, возникает в результате длительного действия гормона и при лечении агонистами (аналогами) гормонов, что может привести к развитию лекарственной зависимости и часто требует повышения доз).

Гипогормоноз или псевдогипогормоноз – снижение уровня или действия гормонов – описано для тропинов, АГ, ЭГ, ЙТ, КА и др.)

Выделяют 5 основных типов рецепторов и механизмов действия гормонов.

1.Каналообразующие рецепторы, или рецепторные каналы (ионотропные)

Это белки, соединяющие свойства рецептора и канала (в разных доменах). Связывание нейромедиатора с рецепторным доменом открывает канал и вход в клетку ионов Na+или Сl-. Через свои рецепторы возбуждающие нейромедиаторы – глутамат и ацетилхолин вызывают открытие Nа+-каналов, а ингибиторные нейромедиаторы – глицин и ГАМК открывают Сl--каналы. Через этот тип рецепторов происходит передача нервного импульса.

2.Мембранные рецепторы, сопряженные с G-белком (ГТФ-

зависимым белком, самый частый тип).

Здесь рецептор самостоятельная молекула, у нее имеется 3 домена:

а) наружный; б) трансмембранный (он всегда 7 раз пересекает мембрану);

в) гиалоплазматический. Второй белок этой системы G-белок, он находится на внутренней мембране и состоит из трех субъединиц. Третий белок – это фермент (АЦ, ФЛС), Са2+- или К+- каналы. Основные эффекты этих рецепторов: изменение метаболизма и функций, геномные эффекты.

3.Рецептор – отдельная мембранная молекула, сопряженная с другой отдельной молекулой – нерецепторной тирозинкиназой

(ТК).

10