6 курс / Эндокринология / Гормоны_механизмы_действия_Частная_гормонология_Л
.pdfПериферические D2-антагонисты (метоклопрамид, домперидон) используются в клинике для блокады этих эффектов.
Почки (проксимальные канальцы) продуцируют ДА и также являются его мишенью. В них ДА через D1-рецепторы увеличивает почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, экскрецию Na+ и Н2О. ДА снижает синтез альдостерона и действие ангиотензина и антидиуретического гормона.
В сосудах малые дозы снижают сократимость сердца и кровяное давление, а большие дозы могут вызвать повышение кровяного давления. Для клиники важно, что простое увеличение дозы ДА может модифицировать его вазодилатирующий эффект в вазоконстрикторный.
Норадреналин головного мозга стимулирует бодрость, живость, бдительность, ориентацию на новые стимулы, память, внимание, поведение, модулирует эмоции и сознание. НА активирует вегетативные центры гипоталамуса и ствола мозга, стимулирует активность симпатической нервной системы, мозгового вещества и коры надпочечников.
Известно, что эмоции, настроение или аффекты являются таким же объектом гомеостатической регуляции, как, например, концентрация глюкозы в сыворотке крови. В патогенезе депрессии имеет значение снижение уровня НА и серотонина в синапсах. Для лечения депрессии применяют две группы антидепрессантов, которые увеличивают количество НА и серотонина, что приводит к возбуждению:
1. Ингибиторы обратного захвата а) неспецифические – амитриптилин;
б) селективные: для серотонина – флуоксетин, для НА – ребокситин, мапротилин.
2. Ингибиторы МАО А (моклобемид) – тормозят метаболизм НА и серотонина, улучшают настроение, психомоторную активность.
Эти лекарства обладают высоким антидепрессивным эффектом, их применяют и при других синдромах: паники, навязчивых состояниях, социальной фобии, генерализованной тревоге.
Аи НА реализуют функции симпатико-адреналовой системы. Они обеспечивают адаптацию к стрессам, освобождают другие гормоны стресса, особенно ГКС.
Симпатическая нервная система играет особо важную роль в реакциях на охлаждение, физическую нагрузку и ортостатическую гипотензию, гнев, ярость, агрессивность. Секрецию адреналина вызывают тревожные состояния, страх, психические нагрузки, уныние, депрессия, гипогликемия.
Аи НА действуют на все виды обмена во всех клетках. Они вызывают сдвиг к катаболизму. Под их влиянием происходит распад гликогена до глюкозы в печени и до лактата в мышцах, жир распадается до глицерина и
61
жирных кислот, белки – до аминокислот. КА увеличивают глюконеогенез, синтез кетоновых тел, холестерина, угнетают синтез жира и гликогена. Все это приводит к гипергликемии, гиперлактатемии, накоплению жирных кислот, увеличению кетоновых тел и холестерина ЛПНП в плазме крови. КА увеличивают потребление кислорода, функционирование дыхательной цепи, синтез АТФ, усиливают теплопродукцию в буром жире.
Все эти метаболические эффекты поставляют энергию для реализации функциональных эффектов. Под влиянием А и НА стимулируется активность головного мозга, сердца, легких, улучшается работа мышц; происходит вазоконстрикция с увеличением артериального давления, расширяется зрачок. Тяжелый стресс приводит к централизации кровообращения: кровоток поддерживается в головном мозге и сердце за счет вазоконстрикции в коже, брюшной полости, лимфоидной ткани.
А и НА действуют через 4 типа адренорецепторов ( 1, 2, 1, 2). Реакции отдельных клеток зависят от типа и соотношения рецепторов, экспрессируемых на плазматической мембране. Набор рецепторов может изменяться в зависимости от фазы жизненного цикла клеток. Количество АР меняется при разных функциональных состояниях и болезнях. Так, количество 1-АР в сердце увеличивается ЙТ и снижается при сердечной недостаточности. Перед родами в матке увеличивается количество 1- и снижается количество 2-АР, что способствует родовой деятельности.
Существуют лекарственные препараты, избирательно стимулирующие или блокирующие разные адренорецепторы, что позволяет широко применять их в клинике. Так, для лечения гипертонии, аритмий и хронической сердечной недостаточности используют 1-блокаторы, они увеличивают продолжительность жизни. Конкретный механизм антигипертензивного эффекта -блокаторов не установлен. В патогенезе гипертонической болезни большое значение играет ремоделирование сосудов и сердца. α1-блокаторы применяют при гипертонии и ее сочетании с доброкачественной гипертрофией простаты (через этот тип АР осуществляется спазм гладкой мускулатуры сосудов, уретры). 2–агонисты (сальметерол, сальбутамол) применяют для расширения бронхов при снятии приступов бронхиальной астмы, в акушерстве – при преждевременных родах. Для снятия сердечных жалоб при гипертиреозе (симптоматическое лечение) используют 1-блокаторы.
8.ЛИПИДНЫЕ ГОРМОНЫ
8.1.ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ
Вкоре надпочечников и половых железах синтезируются стероидные
62
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
гормоны. В клубочковой зоне – минералокортикостероиды (альдостерон), в пучковой – глюкокортикостероиды (кортизол), в сетчатой – андрогены. Общим предшественником всех стероидных гормонов является холестерин (рис 5). Путем гидроксилирования и укорочения боковой цепи он превращается в прогестерон, из которого синтезируются С21–стероиды (кортизол и альдостерон) и С19-стероиды – андрогены (андростендион и другие, из которых в яичках образуется тестостерон, а в яичниках через промежуточное образование из андростендиона образуется эстрон, а из тестостерона – эстрадиол). Каким именно стероидом окажется конечный продукт, зависит от набора ферментов в клетке, реакций гидроксилирования и укорочения боковой цепи.
Рис. 5. Синтез стероидных гормонов.
Стероидные гормоны транспортируются кровью в комплексе со специфическими транспортными белками. Катаболизм стероидных гормонов происходит прежде всего в печени и сводится к реакциям гидроксилирования и восстановления, конъюгации. Продукты катаболизма глюкокортикостероидов (ГКС) выводятся в форме 17-оксикортикостероидов (по ним оценивают работу пучковой зоны), а андрогенов – в форме 17кетостероидов (по ним оценивают работу сетчатой зоны у мужчин и женщин).
Секреция гормонов пучковой и сетчатой зон регулируется гипоталамогипофизарной системой по механизму отрицательной обратной связи. Секреция альдостерона регулируется системой ренин-ангиотензин.
Для гормонов пучковой и сетчатой зон основным стимулятором секреции является АКТГ гипофиза, выделение которого в свою очередь стимулируется кортиколиберином. Кортизол тормозит секрецию АКТГ гипофизом и кортиколиберина гипоталамусом.
63
Поскольку кортизол обеспечивает адаптацию к стрессовым факторам внешней среды, становится понятным, почему секрецию кортиколиберина могут вызывать такие факторы как травма, инфекция, боль, воздействие холода, эмоции, физическая нагрузка, кровотечение, гипогликемия и др. Период полужизни для кортизола плазмы равен 1,5–2 часа.
Основной механизм действия всех липидных гормонов связан с рецепторами, находящимися внутри клетки (для стероидных гормонов рецепторы находятся в гиалоплазме и представляют собой гормонзависимые транскрипционные факторы, для активных форм витаминов А и Д рецепторы находятся непосредственно в ядре). Комплекс стероидного гормона и рецептора идет в ядро и взаимодействует там с регуляторными участками ДНК, изменяя экспрессию отдельных генов. Таким образом, ГКС и другие стероидные гормоны прямо регулируют геномные процессы.
Эффекты ГКС.
Метаболические.
1.Индукция ключевых ферментов глюконеогенеза
2.Снижение утилизации углеводов
Следствие: гипергликемия
3.Снижение биосинтеза и увеличение катаболизма белков в лимфоидной, соединительной и мышечной тканях
4.Увеличение транспорта аминокислот и индукция ферментов их катаболизма в печени
Следствие: поставка субстратов для глюконеогенеза, накопление остаточного азота
5.Индукция белков острой фазы в печени
6.Индукция синтеза сурфактанта в легком плода и, вероятно, сигнал для начала родов
7.Увеличение липолиза в конечностях, липогенеза – в туловище, на шее и лице
8.Минералортикоидные эффекты (кортизол)
9.Увеличение эффектов катехоламинов и глюкагона (пермиссивное действие)
10.Снижение освобождение гистамина и кининов
11.Репрессия синтеза эйкозаноидов, цитокинов, NO* и молекул клеточной адгезии, матриксных металлопротеиназ, провоспалительных транскрипционных факторов
12.Репрессия синтеза проопиомеланокортина
Функциональные
13.Увеличение прочности и снижение проницаемости сосудов, поддерживание артериального давления
14.Увеличение работоспособности мышц
64
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
15.Увеличение секреции желудочного и кишечного соков, повреждение слизистой желудка
16.Увеличение устойчивости к стрессу (см. №№ 1, 3, 4, 9,10, 13, 14), противошоковое и антитоксическое действие
17.Противовоспалительное действие (см. №№ 3, 10, 11 13, 18; снижение миграции и активности клеток крови, макрофагов, натуральных киллеров, тучных клеток; уменьшение репарации)
18.Снижение иммунитета, особенно клеточного, и аллергии (см. №№ 3, 10, 11), апоптоз лимфоцитов и макрофагов ( но снижение апоптоза других клеток)
19.Ингибирование деления клеток
Избыточная продукция кортизола (синдром Кушинга) может быть обусловлена:
а. повышенной продукцией АКТГ гипофизом при нарушении отрицательной обратной связи (вторичный гиперкортицизм)
б. опухолями надпочечника, которые продуцируют кортизол (первичный гиперкортицизм)
в. длительным приемом ГКС как лекарственных средств (экзогенный гиперкортицизм)
Наиболее частой формой гиперкортицизма является экзогенный, тогда как наиболее частым вариантом эндогенного является вторичный гиперкортицизм.
Клинические проявления: снижение толерантности к глюкозе, гипергликемия, гипертензия, истончение кожи с появлением полос растяжения – стрий багрово-красного или фиолетового цвета, расположенных на коже живота, внутренней поверхности бедер. Характерно своеобразное перераспределение отложений жира (появляется “лунообразное лицо”, выступающий живот, холка или «бычий затылок»). Усиливается катаболизм белков, развивается отрицательный азотистый баланс, появляется мышечная слабость, теряется мышечная масса, развивается остеопороз.
Гипофункция коры надпочечников (гипокортицизм) может развиться в результате:
а. туберкулезного или аутоиммунного повреждения надпочечников (болезнь Аддиссона или бронзовая болезнь) – первичный гипокортицизм, являющийся результатом деструкции самой коры надпочечника
б. недостаточной секреции АКТГ аденогипофизом – вторичный гипокортицизм
65
в. резкой отмены ГКС или неназначения увеличенных доз стероидов во время стресса, обусловленного операцией, инфекцией, травмой (синдром отмены) – экзогенный гипокортицизм.
В клинической практике наиболее часто встречается первичный гипокортицизм.
Нормальная функция коры надпочечников при отмене ГКС восстанавливается очень медленно, поэтому в случаях прекращения стероидной терапии дозы препарата следует снижать постепенно.
Надпочечниковая недостаточность чаще развивается постепенно, но может возникнуть остро, что представляет большую угрозу для жизни, т.к. сопровождается декомпенсацией всех видов обмена и процессов адаптации. Как результат дефицита альдостерона и кортизола развивается сосудистый коллапс, резкая адинамия, гипогликемия, потеря сознания. Такое состояние возникает вследствие потери ионов Na+ и Cl- с мочой, что приводит к обезвоживанию. При этом наблюдается гиперкалиемия, что может привести к нарушению сократительной способности миокарда. Острая недостаточность коры надпочечников может быть результатом кровоизлияния в надпочечник или неназначения ГКС при терапии ими на фоне стресса, обусловленного инфекцией, травмой или операцией.
Для болезни Аддисона характерно усиление пигментации кожи и слизистых из-за усиленной продукции АКТГ и других производных проопиомеланокортина, особенно МСГ. Кроме того, появляется гипотензия, утомляемость и общая слабость, снижение массы тела, непереносимость стресса.
ГКС широко применяются в медицине:
- как самые мощные противовоспалительные средства. Но их используют только при серьезном воспалении и тогда, когда неэффективны нестероидные противовоспалительные средства. Необходимо помнить, что ГКС снижают иммунитет, а это может привести к генерализации процесса (например, туберкулеза). Противовоспалительный эффект стероидов выражен и при их местном применении, что позволяет применять их для лечения заболеваний кожи, глаз, воспаления одиночных суставов
-для лечения тяжелых аллергических состояний
-для лечения тяжелой бронхиальной астмы, так как они снижают аллергические реакции и обладают противовоспалительным
действием, в то время как агонисты β2-АР расширяют гладкую мускулатуру бронхов. В последнее время появились сообщения о слабом противовоспалительном действии КА
-при аутоиммунных заболеваниях
66
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
-в сочетании с иммунносупрессорами – для предупреждения отторжения трансплантантов
-при шоке (ГКС сенсибилизируют артериолы к действию НА, участвуя, таким образом, в поддержании АД)
-для предупреждения респираторного дистресс-синдрома (особенно у недоношенных детей) иногда применяют кортизол с целью индукции синтеза сурфактанта, который покрывает альвеолярную поверхность легких; снижает поверхностное натяжение и обеспечивает их расправление и аэрацию.
Синтетические агонисты ГКС-рецепторов (преднизолон, дексаметазон, флютиказон) не влияют (или почти не влияют) на водно-солевой обмен, действуют сильнее и длительнее.
8.2. АНДРОГЕНЫ
Андрогены (андростендион и др.) вырабатываются сетчатой зоной у мужчин и женщин (у мужчин более сильный тестостерон и в большем количестве синтезируется в семенниках). Андрогены сетчатой зоны увеличивают биосинтез нуклеиновых кислот и белка в тканях. На основе анаболического действия андрогенов разработаны анаболические стероиды (ретаболил, феноболил). В отличие от истинных андрогенов, они обладают минимальной андрогенной и максимальной анаболической активностью (у тестостерона соотношение анаболической и андрогенной активности 1:1, а у некоторых анаболических стероидов 20:1). Назначение анаболических стероидов показано для улучшения процессов репарации при тяжелых травмах, при медленном образовании костной мозоли, больших переломах, истощении, инфаркте миокарда. Но длительный прием больших доз анаболических стероидов может привести к нарушению потенции, поражению печени, заболеваниям сердечно-сосудистой системы, изъязвлению слизистой оболочки желудка.
8.3. ЭЙКОЗАНОИДЫ
Источником для синтеза эйкозаноидов являются полиненасыщенные жирные кислоты (арахидоновая и эйкозапентаеновая), входящие в состав мембранных фосфолипидов. При участии фосфолипазы А2 (ФЛ А2) происходит освобождение полиненасыщенных жирных кислот (этот процесс ингибируют ГКС). Полиненасыщенные жирные кислоты затем при участии липоксигеназ превращаются в лейкотриены и липоксины (образующиеся в лейкоцитах), а при участии циклооксигеназ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) в простаноиды
67
G2, превращающиеся в простагландины (ПГ) Н2, из которых образуются простаноиды: ПГ Е2 и ПГ F2 – во всех тканях, простациклин I2 – в интиме сосудов и в легких, тромбоксан (ТХ) – в тромбоцитах. ПГ Е2 и ПГ I 2 действуют через свои рецепторы Gs-белок цАМФ, а ТХ и ПГ F2 через
свои рецепторы Gq-белокСа2.+.и ИФ3. ПГ Е2 и F2α действуют ауто- и паракринно, а ПГ I2 и ТХ и как циркулирующие гормоны.
Все клетки продуцируют ЦОГ-1, она отвечает за реализацию физиологических эффектов (например, дезагрегацию тромбоцитов) и цитопротекцию. Фермент слабо ( в 2 раза) индуцируется при воспалении. Ингибиторами обеих ЦОГ являются такие нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) как индометацин, пироксикам, ибупрофен и др. При приеме этих препаратов, особенно длительном, как осложнение развивается повреждение слизистой желудка и нефропатия. ЦОГ-2 синтезируется клетками, участвующими в воспалении, отвечает за воспалительную реакцию, боль, лихорадку. Для этого фермента характерно сильно выраженная индукция при воспалении (в 10–1000 раз). Ингибиторы ЦОГ-2 (селективные: коксибы; неселективные: этодолак) снижают воспаление и замедляют прогрессирование рака. В желудке НПВС подавляют биосинтез ПГ Е2, который обладает цитопротекторным эффектом, стимулирует выработку слизи, защищающей слизистую желудка от действия пепсина и соляной кислоты, снижает секрецию НСl. Поэтому длительный прием НПВС может вызвать малые изъязвления слизистой оболочки желудка (но это не пептическая язва). НПВС, блокируя синтез ПГ, способствуют вступлению арахидоновой и эйкозапентаеновой кислот на единственно сохранившийся путь метаболизма – липоксигеназный, что приводит к усиленному образованию лейкотриенов, вызывающих бронхоспазм (“аспириновая астма”).
Многочисленные эффекты ПГ (рис. 6,7,8) позволяют применять их аналоги в медицине. Так, динопрост (ПГ F2 ) стимулирует гладкую мускулатуру матки, что используется для стимуляции сократительной деятельности матки в любые сроки беременности и для аборта (лучше в комплексе с антагонистами прогестерона). Вазопростан (алпростадил) – из группы ПГ Е повышает кровоток в периферических сосудах, улучшает микроциркуляцию, тормозит агрегацию тромбоцитов, применяется при хронических облитерирующих заболеваниях артерий нижних конечностей, сопровождающихся болями в покое, трофическими нарушениями, в т.ч. при диабетической ангиопатии, перемежающейся хромоте. Мизопростол (Сайтотек) – синтетический аналог простагландина Е – применяется для предупреждения ульцерогенного действия НПВС, обладает цитопротекторным действием, увеличивает образование слизи и НСО3- в желудке.
68
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Известно, что малые дозы аспирина (50-70 мг) снижают образование тромбоксана, вызывающего агрегацию тромбоцитов, но не влияют на синтез ПГ I2, осуществляющего дезагрегацию. Это приводит к снижению риска тромбоза, а значит инсультов и инфарктов. Противовоспалительный же эффект аспирина очень слабый.
|
|
С4 – Д4 |
|
|
|
|
В4 |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лукасты |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(монте-, зафир-) |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1. Эмиграция, хемотаксис, |
|
|
1. Сокращение гладких мышц |
|
|
1. Увеличение |
|
||||||
|
|
|
|
|
активация лейкоцитов |
||||||
|
(бронхов, сосудов и др.) и их |
|
|
проницаемости |
|
|
2. Гиперчувствитель- |
||||
|
пролиферация |
|
|
2. Провоспалительное |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
ность замедленного |
||||||
|
2.Гиперчувствительность |
|
|
действие |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
типа |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
немедленного типа |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
(бронхоспазм, отек). |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
3. Участие в патогенезе |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
шока, ИБС, повреждения |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
слизистой желудка |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рис. 6. Эффекты лейкотриенов
|
|
|
Воспаление |
|
|
|
ПГ Е2 |
|
|
ПГ F2 |
|
|
|
|
|||
|
|
боль, t |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Расслабление |
|
|
Сокращение |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рассасывание |
||||
гладких мышц |
|
|
гладких мышц |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
желтого тела |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
приступов |
|
Бронхоспазм, |
|
|
АБОРТ |
|
|||
бронхиальной астмы, |
|
сокращение |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
||||
спазмов кишечника |
|
кишечника, матки |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Цитопротекция
Рис. 7. Внесосудистые эффекты простагландинов
69
Гиперплазия сосудистой стенки
ПГ J2> E2 |
|
пролиферации |
|
ТХА >ПГ F |
|
|
|
гладких мышц |
|
2 |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Дезагрегация |
|
Расширение |
тромбоцитов |
|
сосудов |
|
|
|
Агрегация |
|
Сужение |
тромбоцитов |
|
сосудов |
|
|
|
|
|
|
Увеличение |
|
Гипотензия, |
|
Тромбоз |
|
Ухудшение |
|
Гипертензия |
кровоточивости |
|
улучшение |
|
|
|
кровотока |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
кровоснабжения |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Предупреждение атеросклероза, гипертонии, инфаркта миокарда
Факторы риска атеросклероза, гипертонии, инфаркта миокарда и др.
Рис. 8. Сосудистые эффекты простагландинов
Лейкотриены образующиеся при участии липоксигеназы (ЛОГ) -
5,ЛОГ-15, участвуют в образовании антивоспалительных липоксинов,
которые вызывают разрешение воспаления и снижают иммунные реакции.
70
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/