6 курс / Эндокринология / Гормоны_механизмы_действия_Частная_гормонология_Л

причиной гипофизарной карликовости или нанизма (от греч. nanos – карлик). Этиологическими факторами заболевания могут быть врожденная недостаточная активность эозинофильных клеток, изменение их функции вследствие воспалительных процессов, в некоторых случаях гипосекреция гормона роста может быть результатом аутоиммунного поражения клеток гипофиза, черепно-мозговой травмы или радиации. Сниженный темп биосинтеза белка является причиной задержки и остановки роста, потери эластичности кожи, ее дряблости, склонности к гипогликемии. У больных отмечается недостаточность полового развития, вследствие чего гипофизарные карлики приобретают детские черты, но в связи с дряблостью кожи – наружность старообразного юнца.

Нанизм Ларона возникает вследствие дефекта рецепторов гормона роста гепатоцитов и снижение синтеза ИФР-1. Концентрация СТГ в крови при этом повышена.

Карликовость африканских пигмеев – результат нарушения пострецепторной передачи гормонального сигнала СТГ. При этой форме карликовости концентрация гормона роста в плазме нормальная, а концентрация ИФР-1 значительно снижена.

Избыточная секреция СТГ в растущем организме проявляется, прежде всего, в активации роста, что влечет за собой развитие гигантизма (от греч. gigantos – великан) и увеличение внутренних органов. Если секреция СТГ возрастает после завершения роста, когда эпифизарные хрящи закрыты, то наблюдается, прежде всего, непропорциональное утолщение костей черепа (акромегалия от греч. akros – крайний, megas – большой), при которой рост тела ускоряется, но не в длину, а в ширину с диспропорциональным увеличением размеров лица, кистей рук, стоп, увеличением размеров внутренних органов. Это может наблюдаться при аденоме эозинофильных клеток гипофиза, вырабатывающих СТГ, при нарушении функции гипоталамических центров, при мутации G –белка плазматической мембраны соматотрофных клеток.

Селективный блокатор рецепторов СТГ пегвисомант (Сомаверт), пегилированный (конъюгированный с полиэтиленгликолем) генетически модифицированный СТГ человека, эффективен при акромегалии, а СоматоКин (рекомбинантный ИФР-1, соединенный со связывающим его белком) – при синдроме нечувствительности к СТГ.

Кортикотропин (АКТГ)

Пептидный гормон, состоит из 39 аминокислотных остатков, синтезируется в клетках передней доли гипофиза под влиянием кортиколиберина. Кортикотропин секретируется в импульсном режиме. При стрессе (травма, ожог, хирургическое вмешательство, интоксикация химическими веществами, кровотечение, боль, психическая травма)

31

которые регулируют кроветворение. Обычно кроветворение регулируется не одним фактором, как думали недавно. Есть несколько факторов, которые работают либо по очереди, либо все сразу. Есть специфические ФР, которые обеспечивают ветвление сосудов (ангиогенез), они важны и в норме, и в патологии. Когда растет опухоль, то она должна кровоснабжаться, иначе она отомрет. И так по центру каждой опухоли часть клеток отмирает из-за плохого кровоснабжения. Но опухоль о себе «заботится», она выделяет ФР , сосуды ветвятся и опухоль растет. Фактор роста нервов (ФРН), нейротрофины обеспечивают рост нервов (до 1,5м), развитие нейронов, сохранение витальности (на 70 лет). Нейроны без нейротрофинов нежизнеспособны и в процессе эмбриогенеза и у взрослого. В настоящее время начинают использовать нейротрофины при лечении паркинсонизма, нейропатиях, при СД, хорее.

Некоторые ФР используются в медицине: аналог тромбоцитарного ФР бекаплермин успешно применяют для заживления нейропатической раны, а для заживления роговицы – генноинженерный эпидермальный ФР. При нейродегенеративных заболеваниях испытывают нейротрофические факторы и нейротрофины, при плохой васкуляризации начали применять ФРЭС. Наоборот, ингибиторы фактора стволовых клеток, и моноклональные антитела против ФРЭС бевасизумаб (Авастин) используют в онкологии.

Основные группы цитокинов

1.Цитокины воспаления и естественного иммунитета: ТНФ, ИЛ-1,6 ИНФ.

2.Регуляторы деления, дифференцировки и активности лимфоцитов: ИЛ-2,4, ТФР.

3.Регуляторы иммунного воспаления: ИНФ, ИЛ-2,4-6, 10, 12.

4.Хемокины (регуляторы созревания, активации и хемотаксиса лейкоцитов); ИЛ-8, белок, активирующий нейтрофилы, белок хемотаксиса моноцитов, воспалительный белок макрофагов, эотаксин (белок хемотаксиса эозинофилов), и др.

ВИЧ использует рецепторы хемокинов (вместе с Т-клеточными рецепторами) для входа в клетки; отсутствие рецепторов создает ВИЧрезистентность (хемокины защищают клетки от ВИЧ-инфицирования), а антагонисты рецепторов хемокинов испытывают как лекарства при ВИЧ и других инфекциях и воспалениях. Недавно установлено, что большие ДНКвирусы (герпес и поксивирусы) могут имитировать хемокины и их клеточные и растворимые рецепторы, что нарушает нормальное функционирование хемокинов.

5.Гематопоэтические ФРК/ЦИТОКИНЫ: колониестимулирующие факторы гранулоцитов и макрофагов, эритропоэтин, ИЛ-3, 9, 11, С-

33

эндоплазматического ретикулума. Затем в цистернах этой органеллы происходит ферментативное отщепление лидерной последовательности, состоящей из 23 аминокислот, образование дисульфидных мостиков и складывание молекулы. После этого молекула проинсулина переносится в аппарат Гольджи, где начинается протеолиз и упаковка в гранулы. Молекула проинсулина имеет следующее строение, считая от N-конца: В-цепь -------С- пептид-----------А-цепь. От молекулы отщепляется С-пептид и проинсулин превращается в зрелый инсулин (рис. 4).

Рис. 4. Строение инсулина

Поджелудочная железа человека секретирует до 40–50 ед. инсулина в сутки, синтез инсулина – энергозависимый процесс, происходящий с участием микротрубочек и микрофиламентов островковых бета-клеток. Повышение концентрации глюкозы в крови – главный физиологический стимул секреции инсулина. При пероральном введении глюкозы происходит гораздо более сильная секреция инсулина, чем при ее внутривенном введении. Это связано с тем, что на секрецию инсулина, помимо глюкозы влияют также и различные гормоны желудочно-кишечного тракта, такие, как секретин, холецистокинин, гастрин и другие. Предполагается два разных механизма регуляции глюкозой секреции инсулина. Согласно одной гипотезе, глюкоза взаимодействует с рецептором, локализованном на поверхностной мембране бета-клетки, что приводит к активации механизма секреции. Вторая гипотеза исходит из того, что в стимуляции секреции инсулина участвуют внутриклеточные метаболиты или скорость таких метаболических путей, как пентозофосфатный цикл, цикл Кребса или гликолиз. На освобождение инсулина влияют гормоны. Альфа2- адренергические агонисты, особенно адреналин, подавляют секрецию инсулина, бета2-адренергические агонисты стимулируют. При хроническом воздействии избыточных количеств гормона роста, кортизола, плацентарного лактогена, эстрогенов секреция инсулина также повышается. Секрецию

35

В последние годы большой интерес вызывает изучение роли гормонов желудочно-кишечного тракта в регуляции секреции инсулина, а следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека.

Имеются данные о важной роли таких гормонов, как глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозо-зависимый- инсулинотропный полипептид или желудочный-ингибирующий пептид (ГИП). Эти гормоны получили название инкретинов, а их действие, приводящее к усилению глюкозозависимой секреции инсулина бетаклетками поджелудочной железы, было названо «инкретиновым эффектом»

ГПП-1 продуцируется энтеро-эндокринными клетками тонкого кишечника в ответ на прием смешанной пищи и таких отдельных нутриентов, как глюкоза, жирные кислоты и пищевые волокна.

Было установлено, что действие ГПП-1 не ограничивается только усилением экзоцитоза секреторных гранул, содержащих инсулин из бетаклеток, но и влиянием также на альфа-клетки поджелудочной железы, подавляя секрецию глюкагона.

Кроме того, имеются доказательства, что ГПП-1 действует как вещество, повышающее чувствительность бета-клеток к глюкозе. Недавно было показано, что ГПП-1 способен ингибировать апоптоз бета-клеток и может стимулировать образование новых бета-клеток (неогенез) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Метаболизм инсулина происходит в основном в печени, почках и плаценте и осуществляется двумя системами. Первая представляет собой инсулин-специфическую протеиназу, вторая система – система глутатиона. Фермент за счет GSH восстанавливает дисульфидные мостики, после чего отделенные друг от друга А и В-цепи быстро расщепляются. Период полураспада ИН в плазме составляет 5 минут. Проинсулин, который секретируется с ИН, имеет более длительный период полураспада (20 минут). Из проинсулина в плазме ИН не образуется. Распад инсулина может происходить как вне клеток, так и в клетках, после чего он связывается с рецептором и интернализуется.

Инсулин относится к гормонам широкого спектра действия, рецепторы к нему обнаружены на поверхности большинства клеток. Метаболические эффекты инсулина хорошо известны. Однако инсулин участвует и в таких процессах, как рост и репликация клеток, органогенез и дифференцировка плода, а также в процессах заживления и регенерации тканей

Рецептором инсулина является рецепторная ТК. Действие инсулина начинается с его связывания со специфическим гликопротеиновым рецептором на поверхности клетки-мишени, цитоплазматическая часть которого обладает тирозинкиназной активностью. В результате образования гормон-рецепторного комплекса: во-первых, активируется мембранный Ras-

37

Следствия: увеличенное использование углеводов, гипогликемия

Липидный обмен:

1.Активация синтеза жирных кислот

2.Стимуляция синтеза жира

3.Торможение липолиза и окисления ЖК

4.Ингибирование кетогенеза

Следствия: снижение концентрации НЭЖК, кетоновых тел, ЛПНП.

Белковый обмен:

1.Увеличение транспорта аминокислот в клетку

2.Стимуляция синтеза белка

3.Уменьшение распада белка

4.Активация секреции желудочного сока

Следствия: преобладание анаболизма, снижение остаточного азота

Другие эффекты:

1.Стимуляция транспорта нуклеозидов в клетку

2.Активация экспрессии генов

3.Увеличение эффектов ФРК

4.Накопление К+ в клетке

5.Стимуляция пролиферации

ИН-чувствительны: мышца, жировая, соединительная ткань, печень. ИН-нечувствительны: нейроны, глаз, почки, эритроциты.

6.САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Отом, сколь велика роль инсулина в углеводном, белковом и липидном обмене, яснее всего свидетельствуют развивающийся сахарный диабет. Сахарный диабет – тяжелое хроническое заболевание, характеризующееся нарушением всех видов обмена веществ. СД распространен во всех странах и по данным ВОЗ в настоящее время во всех странах мира насчитывается более 175 млн. больных. В промышленно развитых странах Америки и Европы распространенность СД составляет 5– 6% и имеет тенденцию к дальнейшему повышению, особенно в возрастных группах старше 40 лет. В Российской Федерации на официальном учете состоит около 2 миллионов больных диабетом. Широкое распространение, рост заболеваемости, частое развитие осложнений и, в первую очередь сердечно-сосудистых, а также нефропатии, ретинопатии, катаракты, нейропатии и различные виды ангиопатий, делают диабет одной из наиболее актуальных проблем современной медицины.

39