6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Физиотерапия, лазерная терапия / Лазерная_терапия_в_онкологии_Москвин_С_В_,_Стражев

Лазерная терапия в онкологии

К первым относятся:

–противоинфекционный иммунитет – приобретённая специфическая невосприимчивость организма к конкретным инфекционным агентам – возбудителям заболеваний (микробам, вирусам);

–толерантность – отсутствие ответа ИС на собственные биологически активные вещества.

Реакции иммунитета патологического, «стрессового уровня» приводят к развитию патологии:

–гиперчувствительность – повышенная иммунная реакция на антигеныаллергены, которая служит причиной двух видов заболеваний: аллергических – на экзогенные аллергены (аллергия), аутоаллергических (аутоиммунных) – на эндогенные, собственные биомолекулы (аутоаллергия); при аутоаллергических (аутоиммунных) болезнях «свои» молекулы узнаются системой иммунитета как «чужие» и на них развиваются реакции; система иммунитета в норме не отвечает на «своё» и отторгает «чужое»;

–анергия – отсутствие реакции на инфекционные агенты (вариант толе-

рантности), что может быть причиной инфекций и обусловлено недостаточностью противоинфекционного иммунитета.

Основой реализации всех реакций иммунитета является иммунологиче­ ская память, суть которой состоит в том, что клетки ИС «помнят» о тех чужеродных веществах, с которыми они встречались и на которые реагировали. Иммунологическаяпамятьлежит в основефеноменов противоинфекционного иммунитета, толерантности и гиперчувствительности.

Реакции иммунитета всегда направлены на поддержание фенотипического гомеостаза организма и элиминацию чужеродных молекул, но сопровождаются повреждением собственных тканей организма – воспалением. Однако они не являются единственным проявлением функций ИС, для которой характерен постоянный «фоновый» уровень активности. На физиологическом уровне система иммунитета работает непрерывно, формируя новые клетки, иммуноглобулины и цитокины; её «фоновое» физиологическое функционирование поддерживается стимуляцией постоянно персистирующими на коже и слизистых оболочках микроорганизмами (вирусами, бактериями, грибами). Активное взаимодействие с ними, постоянная их элиминация, предупреждение их генерализации, «надзор» за ними – залог здорового организма и показатель нормальной элиминирующей функции иммунной системы.

Существуют механизмы естественной неспецифической резистентности организма, защита организма от внешних агентов: наружными покровами (кожа,слизистые оболочки), механическими (слущиваниеэпителия, движение ресничек и секретов слизистых оболочек, чихание, кашель), физическими механизмами (барьеры), химическими веществами (бактерицидное действие соляной, молочной, жирных кислот, ряда ферментов, особенно лизоцима – мурамидазы).

110

Особенности лечения и реабилитации онкологических больных

Видоваяневосприимчивость(конституциональный,наследственныйимму- нитет)–этовариантнеспецифическойрезистентностиорганизма,генетически обусловленный особенностями обмена веществ данного вида. Он в основном связан с отсутствием условий, необходимых для размножения возбудителя. Например, животные не болеют некоторыми болезнями человека, а люди невосприимчивы к возбудителям, которые опасны для животных. Данный вариант резистентности не является истинным иммунитетом, так как он не осуществляется системой иммунитета.

От неспецифической резистентности следует отличатьестественный врождённый иммунитет (innate natural immunity), неспецифические факторы иммунитета, которые включают клетки и гуморальные факторы.

Среди гуморальных факторов важными являются естественные, предсуществующие антитела. Такие антитела против многих бактерий и вирусов исходно имеются в организме в небольшом количестве. Неспецифическими гуморальными факторами иммунитета служат система комплемента, С-реак- тивный белок, фермент лизоцим, интерфероны, цитокины и др. Клеточные факторы – фагоциты.

Иммунный ответ осуществляют прежде всего лейкоциты, которые представлены несколькими разновидностями. Одну из важных групп лейкоцитов составляют фагоцитирующие клетки: моноциты, макрофаги и полиморфноядерные нейтрофилы. Они способны связывать микроорганизмы на своей поверхности, а затем поглощать и уничтожать их. Эта функция основана на простых, неспецифических механизмах распознавания, позволяющих связывать самые разнообразные микробные продукты, и относится к проявлениям врождённого иммунитета. Фагоциты образуют первую линию защиты против инфекции.

Другая важнейшая группа лейкоцитов – лимфоциты. Им принадлежит ведущая роль во всех реакциях приобретённого иммунитета, поскольку они специфически распознают конкретный возбудитель, где бы он ни находился, внутри или вне клеток, в тканевой жидкости или в крови. Существуют различные типы лимфоцитов, но основных популяций две: Т-лимфоциты (или Т-клетки) и В-лимфоциты (или В-клетки). Последние противодействуют внеклеточнымвозбудителямивлияниюихпродуктов,образуяантитела,молекулы которых способны специфически распознавать и связывать определённые молекулы-мишени – антигены, которыми могут служить молекулы на поверхности клеток микроорганизмов либо образуемые ими токсины. Т-лимфоциты, точнееразныеихпопуляциивместе,обладаютширокимнаборомактивностей. Одни Т-клетки участвуют в регуляции дифференцировки В-лимфоцитов и образования антител. Другие взаимодействуют с фагоцитами, помогая им в разрушении поглощённых микробных клеток. Третья группа Т-лимфоцитов распознаёт и разрушает клетки, инфицированные вирусами.

Масштабы взаимодействий между лимфоцитами и фагоцитами весьма значительны. Например, определённые типы фагоцитирующих клеток способны

111

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Лазерная терапия в онкологии

после захвата антигенов представлять их Т-лимфоцитам в форме, подходящей для распознавания. Этот процесс назван представлением (презентацией) антигена. Распознав антиген, Т-лимфоциты, в свою очередь, выделяют растворимые факторы (цитокины), которые активируют фагоциты и вызывают разрушение ими поглощенных микробов. При взаимодействии другого характера фагоцитыиспользуютобразуемыеВ-лимфоцитамиантителадля собственного более эффективного распознавания возбудителей. В результате иммунный ответ на инфекцию чаще всего складывается из различных взаимосвязанных эффектов как врождённого, так и приобретённого иммунитета. На ранних стадияхинфекциидоминируютмеханизмыврождённогоиммунитета,нопозд­ нее лимфоциты начинают осуществлять специфический ответ, свойственный приобретённому иммунитету. При этом они «запоминают» возбудителя, если впоследствии организм вновь подвергается заражению этим микробом, они «вспоминают» его и осуществляют более эффективный и быстрый иммунный ответ.

Врождённый иммунитет:

–существует с рождения, генетически предопределён;

–антигеннеспецифичен, но может быть избирательным – только к определённым патогенам;

–не усиливается при повторном контакте с патогеном;

–служит триггером для индукции приобретённого иммунитета. Приобретённый иммунитет (acquired immunity) – совокупность реакций

ИС, направленных на удаление инфекционного агента – возбудителя заболевания, зависит от специфических факторов иммунитета, которыми служат антитела–продуктыВ-лимфоцитовиТ-лимфоциты,имеющиеспецифический рецептор к антигену (ТКР – TCR).

В иммунном ответе участвует целый ряд клеток и выделяемых ими растворимых продуктов. Центральная роль всегда принадлежит лейкоцитам, однако другие клетки (например, тканевые) также вносят свой вклад, посылая сигналы лимфоцитам и отвечая на цитокины, выделяемые Т-клетками и макрофагами. На рис. 12 представлены основные клетки и молекулы, принимающие участие в иммунологических реакциях организма. Компоненты комплемента синтезируются преимущественно клетками печени и в некотором количестве мононуклеарными фагоцитами. Каждый тип клеток образует и выделяет строго определённый набор цитокинов или медиаторов воспаления. Кроме того,существуетдватипадендритных(разветвленных)клеток,которыеимеют важное значение в презентации антигенов лимфоцитам.

Наиболее важная группа способных к фагоцитозу и долго живущих клеток – популяции мононуклеарных фагоцитов, происходящие из стволовых клеток костного мозга и выполняющие функцию захвата частиц, в том числе инфекционных агентов, с их поглощением и разрушением. Фагоциты стратегически располагаются в тех тканях организма, где возможно попадание таких частиц. Мононуклеарные фагоциты, циркулирующие с кровью, называются

112

Особенности лечения и реабилитации онкологических больных

113

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Лазерная терапия в онкологии

моноцитами. Из крови они мигрируют в ткани, где превращаются в тканевые макрофаги, способные весьма эффективно презентировать антигены Т-лим- фоцитам. Однако наиболее важны для презентации антигена покоящимся Т-клеткам интердигитатные дендритные клетки.

Вторая значительная группа фагоцитирующих клеток – полиморфно-ядер- ные нейтрофильные гранулоциты, часто называемые просто нейтрофилами или PMN (polymorphonuclear neutrophils). Составляют большинство среди лейкоцитов крови и происходят от тех же ранних клеток-предшественников, что моноциты и макрофаги. Подобно моноцитам нейтрофилы мигрируют в ткани, отвечая на определённые стимулы, но в отличие от моноцитов относятся к короткоживущим клеткам, которые, поглотив чужеродный материал, разрушают его и затем погибают.

Лимфоциты представлены двумя большими популяциями – В- и Т-клет- ками, которые ответственны за специфическое распознавание антигенов, поэтому именно они инициируют реакции приобретённого иммунитета. Все лимфоциты происходят из стволовых клеток костного мозга, но Т-лимфоциты затем развиваются в тимусе, тогда как В-лимфоциты продолжают своё развитие в красном костном мозге (у взрослых особей млекопитающих).

Каждая В-клетка генетически запрограммирована на синтез поверхностного рецептора, специфичного к одному определённому антигену. Встретив

ираспознав этот антиген, В-клетки размножаются и дифференцируются в плазматические клетки, которые образуют и выделяют в растворимой форме большие количества таких рецепторных молекул, называемых антителами. Антитела представляют собой крупные гликопротеины и содержатся в крови

итканевой жидкости. Благодаря своей идентичности исходным рецепторным молекулам они взаимодействуют с тем антигеном, который первоначально активировал В-клетки.

Среди Т-клеток имеются несколько субпопуляций с различными функциями, одни взаимодействуют с В-клетками, помогая им размножаться, созревать

иобразовывать антитела. Другие взаимодействуют с мононуклеарными фагоцитами, способствуя разрушению локализованных в них микроорганизмов. Обе эти субпопуляции Т-клеток названы хелперными Т-клетками (Тх). Третья субпопуляция Т-клеток осуществляет разрушение клеток организма, заражённых вирусами или иными внутриклеточно размножающимися патогенными микробами. Этот тип активности Т-клеток назван цитотоксичностью, а сами клетки, соответственно, цитотоксическими Т-лимфоцитами или Т-супрессо- рами (Тс).

Т-хелперы,которыеподразделяютсянатриподтипа–Тх0,Тх1,Тх2,–среди общего числа Т-лимфоцитов составляют 50–60%, находятся в перифериче­ ской крови, тимусе, лимфатических узлах, лимфоидных скоплениях, меньше

вселезенке. Различие спектра гуморальных продуктов, прежде всего ключевых цитокинов Tх1- и Tх2-клеток (соответственно IFNγ и IL-4) определяет основную направленность иммунного ответа – клеточной или гуморальной

114

Особенности лечения и реабилитации онкологических больных

защиты. Клеточный иммунный ответ обусловливает эффективную защиту от внутриклеточных, а гуморальный ответ – от внеклеточных патогенов, что делает защиту полноценной. Повышение активности 0-лимфоцитов – перспективное направление онкологии.

Как правило, распознавание антигена Т-клетками происходит только при том условии, что он презентирован на поверхности других клеток в ассоциации(комплексе)смолекуламиМНС.Враспознаванииучаствуетспецифичный кантигенуТ-клеточныйрецептор(ТкР),функциональноиструктурносходный стойповерхностноймолекулойIg,котораяуВ-клетокслужитантигенсвязыва- ющимрецептором.СвоифункциивоздействиянадругиеклеткиТ-лимфоциты осуществляют выделением растворимых белков – цитокинов, которые передают сигналы другим клеткам, или путём прямых межклеточных контактов.

Ряддругихклетокиммуннойсистемыучаствуетввоспалительнойреакции, основная цель которой – привлечение лейкоцитов и растворимых медиаторов иммунитета к очагу инфекции.

Базофильные сегментоядерные гранулоциты и тучные клетки заполнены гранулами, в которых содержатся различные медиаторы, вызывающие при высвобождениивоспалениевокружающейткани.Выделениемедиаторовпроисходит при активации базофилов и тучных клеток. Эти клетки могут также синтезировать и выделять ряд медиаторов, регулирующих иммунный ответ. Тучные клетки располагаются во всех тканях вблизи кровеносных сосудов и воздействуют посредством некоторых своих медиаторов на клетки сосудистой стенки. Базофилы сходны по функциям с тучными клетками, но в отличие от них циркулируют с кровью.

Кровяные пластинки (тромбоциты), активированные в процессе свёртывания крови или под действием комплексов «антиген–антитело», также выделяют медиаторы воспаления.

Вразвитии иммунного ответа участвует целый ряд молекул-посредников,

втом числе выделяемые лимфоцитами антитела и цитокины, а также различные белки сыворотки, обычно содержащиеся в ней в низкой концентрации. Эти белки названы острофазными, так как их концентрация быстро нарастает при инфекционном процессе. Один из примеров – это С-реактивный белок (CRP), названный так за способность связываться с С-белком пневмококков. Благодаря такому связыванию фагоциты начинают более активно поглощать пневмококки – процесс, называемый опсонизацией. В качестве опсонинов, т. е. опсонизирующих молекул, действуют главным образом антитела и компоненты комплемента.

Белки системы комплемента служат медиаторами фагоцитоза, регулируют воспалительную реакцию и, взаимодействуя с антителами, участвуют в иммунной защите организма. В саму же систему комплемента входят около двух десятков сывороточных белков, общая функция которых состоит в регуляции воспаления. Компоненты комплемента взаимодействуют между собой и с другими элементами иммунной системы. Например, ряд микроорганизмов спон-

115

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Лазерная терапия в онкологии

танно активирует систему комплемента по так называемому альтернативному пути, представляющему собой механизм врождённого, неспецифического иммунитета. В результате с поверхностью микробов связываются компоненты комплемента, что приводит к поглощению этих возбудителей фагоцитами. Когда система комплемента принимает участие в реакциях специфического приобретённого иммунитета, её обычно активируют по классическому пути антитела, связавшиеся с поверхностью клеток микроорганизма.

Активация комплемента – это каскад реакций, в котором каждый предшествующий компонент действует на последующий, подобно тому, как это происходит при свёртывании крови. Как классический, так и альтернативный путь активации комплемента приводит к образованию белков или пептидных фрагментов, вызывающих следующие эффекты:

–опсонизация микроорганизмов с последующим поглощением и внутриклеточным разрушением их фагоцитами;

–привлечение фагоцитов к месту воспаления (хемотаксис);

–усиление тока крови в месте активации и повышение проницаемости капилляров для компонентов плазмы;

–повреждение собственных клеток организмов, грамотрицательных бактерий и вирусов или других микробов, вызвавших активацию комплемента; лизис возбудителя вследствие такого повреждения обеспечивает прекращение инфекции;

–дополнительное выделение медиаторов воспаления из тучных клеток. Цитокины – белки, пептиды или гликопротеины, осуществляющие пе-

редачу сигналов между лимфоцитами, фагоцитами и другими клетками организма, так обобщённо называют большую группу соединений, участвующих в межклеточной передаче сигналов в ходе иммунного ответа. Цитокины стимулируют пролиферацию клеток, их дифференцировку, функциональную активацию и апоптоз. Регуляторные функции цитокинов обусловлены тем, что после взаимодействия их с рецепторами клеток возникает сигнал, который через внутриклеточную систему ферментов и медиаторов передаётся в ядро, где активируются соответствующие гены, осуществляющие через различные механизмы регуляцию иммунной системы.

Основные свойства цитокинов:

––появляются при запуске естественного, врождённого или специфиче­ ского иммунитета чужеродными молекулами – антигенами;

––активны при очень низких концентрациях (10–100 пкг/л);

––служат медиаторами и гормонами ИС, обладают аутокринной (на саму клетку-продуцент), паракринной (на соседние клетки) и эндокринной (дистантное действие) активностью;

––являются факторами роста и дифференцировки клеток;

––образуют регуляторную цитокиновую сеть, представители которой участвуют­ синергично или антагонистично в иммунном ответе;

––обладают полифункциональной активностью;

116

Особенности лечения и реабилитации онкологических больных

––вызывают цепную реакцию при активации продукции отдельных цитокинов и нарастание вызываемых эффектов;

––характеризуются короткодистантностью действия и способностью вы-

зывать местные и системные иммунопатологические процессы при избыточной продукции.

Подразделяют на несколько групп.

Интерфероны (ИФН) – цитокины особенно важны в сдерживании некоторых вирусных инфекций. Одну группу интерферонов (ИФα и ИФβ) синтезируют клетки, инфицированные вирусами. Другой тип интерферона (ИФγ) выделяют некоторые активированные Т-клетки. Интерфероны сообщают противовирусную устойчивость незаряженным тканевым клеткам. Они образуются на ранней стадии инфекции и создают первую линию защиты против большинства вирусов.

Интерлейкины (ИЛ) – большая группа цитокинов (ИЛ-1–ИЛ-31), часто обозначаются сокращениями от английских названий1 (IL-1–IL-31). Синтезируются в основном Т-клетками, но в некоторых случаях также мононуклеарнымифагоцитамиилидругимитканевымиклетками.Интерлейкиныобладают разнообразными функциями, но большинство их стимулирует другие клетки дляделенияилидифференцировки(см.ниже).Каждыйинтерлейкиндействует на отдельную, ограниченную группу клеток, экспрессирующих специфичные для данного ИЛ рецепторы.

Различают по преобладающим свойствам:

–регуляторы воспаления – ИЛ-1α и ИЛ-1rα (реактивный аналог ИЛ-1); ИЛ-6; ФНОα; ИЛ-8; ТФ-4 (тромбоцитарный фактор 4); МСР-1 (макрофагальный хемотаксический белок 1); PDGF (тромбоцитарный фактор роста); КСФ (колониестимулирующие факторы): G-CSF (гранулоцитарный КСФ), M-CSF (макрофагальный КСФ), GM-CSF (гранулоцитарно- макрофагальныйКСФ);TGF-β(трансформирующийфакторростабета); хемокины: MIP-1α (макрофагальный белок воспаления 1α) и др.;

–регуляторы Т-клеточного иммунного ответа: ИЛ-2, ИФН-γ, ИЛ-12, TGF-β, ИЛ-10, ИЛ-15, ИЛ-18;

–регуляторы В-клеточного антигенспецифического иммунного ответа:

ИЛ-4–ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-14, ИЛ-16, TGF-β;

–регуляторы гемопоэза: ИЛ-3, GM-CSF, ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-11. Колониестимулирующие факторы (КСФ) – цитокины, участвующие в

регуляции деления и дифференцировки стволовых клеток костного мозга и клеток – предшественников лейкоцитов крови. Балансом различных КСФ в определённой мере обусловлено соотношение между различными типами образующихся в костном мозге лейкоцитов. Некоторые КСФ стимулируют дальнейшую дифференцировку клеток и вне костного мозга.

1 В книге даются многочисленные цитаты из работ как российских, так и зарубежных авторов, поэтому многие сокращённые названия присутствуют в двух вариантах.

117

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Лазерная терапия в онкологии

Из всех цитокинов наиболее значительную роль играют факторы некроза опухолей (ФНОα и ФНОβ) и трансформирующий фактор роста β (TGF-β), которыевыполняют разнообразные функции, но особенно важны как медиаторы воспаления и цитотоксических реакций.

Антитела (Ат), или иммуноглобулины (Ig), – семейство сывороточных белков, образуемых В-лимфоцитами. Как отмечено выше, они представляют собой растворимую форму антигенсвязываюших В-клеточных рецепторов. Все поликлональные антитела данного изотипа однотипны по строению молекулы, но различаются областью антигенсвязывающего центра. Как правило, каждое антитело может специфически связываться только с одним антигеном.

В то время как одна часть молекулы антитела (Fab-фрагмент) предназначена для связывания с антигеном, другая его часть (Fc-фрагмент) взаимодействует с различными элементами иммунной системы, например, с фагоцитами илисоднимизкомпонентовкомплемента.Фактическиантителадействуюткак молекулы-посредники, вовлекающие различные элементы иммунной системы в распознавание патогенных микробов и продуктов их метаболизма. Та часть молекулы антитела, которая взаимодействует с клетками иммунной системы, названа Fc-фрагментом. Нейтрофилы, макрофаги и другие мононуклеарные фагоциты несут на своей поверхности рецепторы для Fc-фрагмента. Следовательно, если антитела связались с патогенным микроорганизмом, они могут своим Fc-фрагментом взаимодействовать и с фагоцитами. Благодаря этому клетки возбудителя будут поглощены (фагоцитированы) и разрушены фагоцитами. Антитела в данном случае действуют как опсонины. Кроме того, фагоциты распознают чужеродный материал, используя в качестве опсонина активированный компонент комплемента (C3b), но наиболее всего фагоцитоз эффективен в присутствии одновременно антител и комплемента.

Антигены. Первоначально термин применяли для обозначения любой молекулы, индуцирующей образование В-клетками специфических антител. Однако теперь он имеет более широкий смысл, означая любую молекулу, которую могут специфически распознавать элементы системы приобретённого иммунитета, т. е. В-клетки или Т-клетки, либо и те, и другие.

Молекулы антител связываются не со всей поверхностью инфекционного агента. В соответствии со своей специфичностью каждая из них взаимодействует с однимиз многих видов антигенных молекулна поверхностимикробов. Против одного возбудителя может синтезироваться несколько различных по специфичностиантител,связывающихсясразнымиантигенаминаегоповерх­ ности. Антитела взаимодействуют с определённой областью молекулы антигена, названной эпитопом. Один антиген может иметь несколько различных или повторяющихся эпитопов. Антитела специфичны именно к эпитопам, а не ко всей молекуле антигена. Механизмов, формирующих разнообразие антител, достаточно для связывания всех тех различных антигенов, с которыми организм может столкнуться в течение жизни.

118

Особенности лечения и реабилитации онкологических больных

Распознавание антигена – основа приобретённого иммунитета. В распознавании антигенов участвуют помимо антител и В-клеток также Т-клетки, но последние распознают антигены в виде небольших полипептидных фрагментов, локализованных вначале внутриклеточно, а затем представленных на поверхности других клеток организма. Например, клетки, инфицированные вирусами, начинают экспрессировать на своей поверхности мелкие фрагменты вирусных белков, делая их легко распознаваемыми для цитотоксических Т-клеток. Презентацию фрагментов антигена на клеточной поверхности осуществляет специализированная группа так называемых МНС-молекул, кодируемых набором генов главного комплекса гистосовместимости.

Иммунный ответ включает две фазы – индуктивную и продуктивную (эффекторную):

1-я фаза – распознавание антигена; 2-я фаза – реакции, направленные на его устранение.

Основные типы первой линии защиты адаптивного иммунного ответа представлены на рис. 13, а стадии развития процесса (основные этапы) – на рис. 14. Индуктивная фаза состоит в формировании исполнительных механизмов адаптивного иммунитета и реализуется в первые 7 суток после появления патогенаворганизме.Вэтотпериодосновнуюрольвиммуннойзащитеиграет врождённый иммунитет. По мере развития эффекторных механизмов адаптивного иммунитета они берут на себя основную нагрузку в защите организма. Одновременно с активацией факторов врождённого иммунитета происходит событие,иллюстрирующееегосвязьсадаптивнымиммунитетом.Дендритные клетки, как и макрофаги, присутствующие в барьерных тканях, поглощают

Рис. 13. Клетки и механизмы, участвующие в иммунном ответе

119

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/