Метаболические и некоторые другие эффекты адреналина, опосредованные α1-, α2-, β1-, β2-рецепторами в тканях- и органах-мишенях

Ткани- и органы-мишени	Тип адренорецепторов	Метаболические и другие эффекты адреналина
Печень Скелетные мышцы Печень Жировая ткань Скелетные мышцы Почки β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы Кровеносные сосуды Легкие Кожа	α1; β2 β2 α1; β2 α1; β2 α1 β1 α2 β2 α1 β2 β2 α	Стимуляция распада гликогена за счет активирования каскадным путем через аденилатциклазную систему гликогенфосфорилазы. Подавление биосинтеза гликогена, так как по аденилатциклазному пути инактивируется гликогенсинтаза. Усиление катаболизма глюкозы в процессе гликолиза в связи с активированием фосфофруктокиназы. Повышение активности глюконеогенеза в печени за счет активирования 4 ферментов: пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируваткарбоксикиназы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы, глюкозо-6-фосфатазы. В результате адреналин повышает уровень глюкозы в крови. Усиление распада триацилглицеролов при активировании каскадным механизмом тканевой липазы. Активирование реакций β-окисления жирных кислот, в условиях замедления их биосинтеза сигналы от адреналина с участием 3'5'цАМФ-зависимой протеинкиназы «А» способствуют фосфорилированию и инактивированию ацетил-КоА-карбоксилазы. Аналогично подавляется активность ацетил-КоА-карбоксилазы и снижается биосинтез жирных кислот с помощью Са2+-калмодулинзависимой протеинкиназы «С». Увеличение секреции ренина Уменьшение выработки инсулина Увеличение секреции инсулина Вазоконстрикция Вазодилатация Расширение бронхиол Увеличение потоотделения

Кора надпочечников является местом синтеза трех групп гормонов. В гломерулярном (клубочковом) слое, расположенном субкапсулярно, образуются минералокортикоиды (11-дезоксикортикостерон, альдостерон). Необходимая для синтеза альдостерона 18-монооксигеназа имеется только здесь.

В следующих, фасцикулярной (пучковой) и ретикулярной (сетчатой), зонах вырабатываются глюкокортикоиды (кортизол, кортикостерон, кортизон) и гормоны типа андрогенов (дегидроэпиандростерон, андростендион).

Стероидные гормоны представляют из себя модифицированные молекулы холестерола. При их многостадийном биосинтезе без изменений остается лишь наличие циклического компонента, включающего четыре (A, B, C, D) кольца (рис. 6.9).

Рис. 6.9. Основные этапы биосинтеза минералокортикоидов, глюкокортикоидов и гормонов типа андрогенов в коре надпочечников. 1 - 3β-гидроксистероиддегидрогеназаΔ^5,4-изомераза. 450_С17, 450_С21, 450_С18, 450_С11, 450_SCC – ферменты монооксигеназы, обеспечивающие гидроксилирование в 17-м, 18-м, 11-м, 21-м и других положениях.

Функциональная активность коры надпочечников контролируется гипоталамо-гипофизарной системой. На ее активность влияет ряд факторов. В особых условиях эта система работает в суточном ритме. Пик ее активности отмечается к 7 – 8 часам утра. Самые низкие уровни кортикотропина и глюкокортикоидов регистрируются, начиная с полуночи и до 4 часов утра.

Этот цикл может быть нарушен стрессом. Сигналы из головного мозга при сирессе усиливают выработку гормонов.

По принципу обратной отрицательной связи активность гипоталамо-гипофизарной системы подавляется кортизолом.

Воспалительные цитокины, фактор некроза опухолей, интерлейкины усиливают секрецию кортиколиберина с последующим возрастанием выработки кортикотропина и глюкокортикоидов (рис. 6.10).

Рис. 6.10. Регуляция функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, контролирующей выработку глюкокортикоидов. Кроме подавления активности гипоталамуса, аденогипофиза кортизолом (- отрицательная обратная связь) на их секреторные возможности влияют + - другие факторы (суточные ритмы, стресс, воспалительные цитокины).

Существовало предположение, что адреногломерулотропин эпифиза регулирует секрецию минералокортикоидов. Показано стимулирующее влияние на выработку альдостерона ангиотензина II, передающего свои сигналы в клетки клубочковой зоны по фосфоинозитидному пути (табл. 4.2).

Холестерол, используемый для стероидогенеза, в основном поступает в кору надпочечников из крови в виде эфиров в составе ЛПН и лишь незначительная его часть синтезируется здесь по пути de novo.

В цитозоле стероидогенных клеток при участии холестеролэстеразы происходит отщепление жирной кислоты и свободный холестерол поступает в матрикс митохондрий (рис. 6.10). Там под действием ряда ферментов, включая цитохром-Р450_SCC-содержащую монооксигеназу, из него образуется прегненолон. Эта стадия стероидогенеза считается лимитирующей. Прегненолон переходит в цитозоль и продолжает многостадийные превращения. В клетках пучковой и сетчатой зон коры надпочечников процесс завершается образованием во внутренней мембране митохондрий кортизола (рис. 6.9, 6.11).

Рис. 6.11. Регуляция и компартментализация в клетках пучковой зоны коры надпочечников процесса биосинтеза глюкокортикоидов. 1 – рецептор ЛПН, 2 – белки аденилатциклазной системы, 3 – протеинкиназа А.

В клетках клубочкового слоя отсутствует цитохром-Р450_С17-зависимая монооксигеназа, но есть митохондриальная С₁₈ монооксигеназа. При ее участии из кортикостерона синтезируется альдостерон (рис. 2.6, 6.9).

Основным глюкокортикоидом является кортизол (рис. 2.6, 6.9). На его долю приходится до 80% всей глюкокортикоидной активности.

Роль кортизона и кортикостерона (рис. 2.6, 6.9) может считаться незначительной (по 10% у каждого).

Секретированный кортизол в крови транспортируется белком транскортином, входящим в α₁-глобулиновую фракцию. Время полусуществования кортизола в плазме крови составляет 70 – 90 минут, но длительность биологических эффектов может быть порой больше.

Инактивация глюкокортикоидов происходит в печени и рассмотрена в разделе 2 (рис. 2.8).

Свои сигналы кортизол и его аналоги передают по внутриклеточно-ядерному механизму. Он рассмотрен в главе 4 (рис. 4.15).

Цитозольные рецепторы к глюкокортикоидам обнаружены практически во всех тканях и органах – печени, почках, лимфоидной ткани (лимфоузлы, селезенка, лимфоидные бляшки кишечника, лимфоциты, тимус и др.), соединительной ткани (костная, жировая и др.), скелетных мышцах и т. д. В разных из них эффекты этих гормонов могут быть прямо противоположными.

В печени, почках кортизол усиливает синтез РНК, белков, в остальных тканях и органах подавляет. В лимфоидной ткани происходит распад клеток (лимфоцитолиз). Активный протеолиз в большинстве тканей увеличивает пул свободных аминокислот, поступающих в кровь (рис. 6.12), а затем в печень и почки. Там они являются субстратами для новообразования белков и глюкозы, то есть глюкокортикоиды способствуют передвижению «энергетического материала» из периферических тканей в печень для глюконеогенеза. Последнему благоприятствует стимуляция кортизолом биосинтеза ферментов глюконеогенеза (пируваткарбоксилаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, фруктозо-1,6-бисфосфатаза, глюкозо-6-фосфатаза), а также тех, которые обеспечивают этот процесс субстратами за счет ускорения деградации аминокислот (сериндегидратаза, треониндегидратаза, аланинаминотрансфераза, тирозинаминотрансфераза, триптофанмонооксигеназа). Содержание глюкозы в крови повышается.

Кроме того, кортизол активирует фермент протеинфосфатазу, фосфорилирующий гликогенсинтазу и гликогенфосфорилазу. В результате биосинтез гликогена в печени, почках ускоряется, а распад его замедляется.

Повышая образования субстратов для глюконеогенеза из аминокислот в печени, кортизол стимулирует реакции орнитинового цикла синтеза мочевины. В нее включается азот катаболизирующих аминокислот. Уровень мочевины в плазме крови при этом повышается. Она экскретируется с мочой (рис. 6.12).

Рис. 6.12. Влияние глюкокортикоидов на метаболизм белков, углеводов.

В костной ткани глюкокортикоиды тормозят синтетическую активность остеобластов. Они снижают биосинтез коллагеновых белков, остеонектина и других белков. В результате нарушается процесс ремоделирования костей, может развиться остеопороз. Избыток кортизола уменьшает всасывание кальция в кишечнике за счет подавления биосинтеза Са²⁺-связывающих белков.

Снижение ими протеиногенеза лежит в основе возникающей мышечной слабости и атрофии мышц, плохого заживления ран, истончения кожи, остеопороза, задержки формирования тканей в растущем организме. Иммунодепрессивный эффект глюкокортикоидов является суммарным результатом подавления разных этапов иммуногенеза. Замедление миграции стволовых клеток в лимфоидной ткани приводит к ее инволюции. Они также снижают миграцию В-клеток и взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, что уменьшает их количество в периферической крови.

Глюкокортикоидам присущ и противовоспалительный эффект. Известно, что любому воспалению в организме можно дать двойственную оценку. Оно одновременно является и защитно-приспособительной реакцией, и может оказаться разрушительным и опасным для жизни процессом.

В зоне воспаления происходит гибель клеток. Всасывание продуктов их распада вызывает общую интоксикацию, нарушения различных реакций метаболизма.

Глюкокортикоиды, не являясь антибактериальными средствами, уменьшают воспалительные реакции и вызывают положительные сдвиги. Противовоспалительное действие их связывают с усилением биосинтеза белков липокортинов, которые ингибируют фосфорилазу А₂ (рис. 1.2). Это приводит к снижению биосинтеза простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов (рис. 1.3), в том числе в эозинофилах тех, что считаются медиаторами воспаления (Pg E₂, Tx, Lt).

Показано также, что кортизол подавляет выработку лимфоцитами, макрофагами противовоспалительных цитокинов (например, ИЛ-1, ИЛ-6, ФРТ, βТФР, ФНО, γИФ и др.) тормозит хемотаксис и фагоцитирующую активность нейтрофилов, моноцитов.

Тенденция к перемещению «энергетическиз материалов» глюкокортикоидами прослеживается и на примере липидного обмена. При их избытке усиливается распад триацилглицеролов в нижних конечностях и усиливается биосинтез в области лица, шеи, верхней части туловища (синдром «бизоньего горба»). Однако механизм подобных изменений в метаболизме липидов еще требует своего объяснения. Существует предположение, что липогенетический эффект может быть связан с выбросом инсулина в кровь в ответ на избыток глюкокортикоидов. А липолиз, возможно, ускоряется под действием адреналина (см. табл. 6.4) и соматотропина (см. табл. 5.1), выработка которых стимулируется глюкокортикоидами (рис. 2.2).

Во всяком случае показано, что кортизол повышает концентрацию глицерола и свободных жирных кислот в плазме крови, активирует β-окисление жирных кислот и вовлечение образующихся ацетилов-КоА в кетогенез. Уровень кетоновых тел в плазме крови возрастает (норма 0,1 – 0,6 ммоль/л). Возрастание в крови при избытке глюкокортикоидов содержания глюкозы, аминокислот, жирных кислот, глицерола, кетоновых тел, а также сопутствующая ему глюкозурия, аминацидурия, кетонурия соответствуют изменениям, характерным для сахарного диабета. Однако в этом случае он называется стероидным. Опасность его возникновения, а также остеопороз, подавление иммунитета, замедление процессов регенерации, повышение свертываемости крови, начало ожирения и др. должны учитываться как побочные явления стероидотерапии. А спектр их применения с этой целью широкий.

В основе их лечебного действия лежит подавление активности лимфоидной ткани и снижение выработки антител. Уменьшение состояния сенсибилизации к чужеродным веществам и антиаллергическое действие могут считаться широко востребованными.

Угнетение кортикостероидными препаратами коллагеногенеза в клетках соединительной ткани препятствует образованию в местах заживления воспаления грубых рубцов, спаек, контрактур. В основе этого лежат подавление активности лимфоидной ткани, снижение выработки антител, уменьшение состояния сенсибилизации к аутоаллергенам и чужеродным веществам.

Глюкокортикоиды и их синтетические аналоги (дексаметазон, преднизолон, преднизон и др.) применяют при аллергических, аутоиммунных заболеваниях (коллагенозах, ревматоидных артритах, бронхиальной астме, нейродерматитах, экземе, ревматизме, остром лимфобластном и миелобластном лейкозе, инфекционном мононуклеозе, гломерулонефрите, остром панкреатите, вирусном гепатите и т. д.).

Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов позволяет использовать их при трансплантации органов и тканей для подавления реакции отторжения.

Глюкокортикоиды участвуют в поддержании уровня глюкозы в крови при хроническом стрессе, когда запасы гликогена в печени, почках истощены и глюконеогенез становится главным источником глюкозы.

Нарушения функциональной активности коры надпочечников могут развиваться по типу избыточной или недостаточной секреции гормонов.

Различают четыре варианта гиперкортицизма. Первичный – возникает при гиперплазии и гиперфункции собственно клеток коры надпочечников. Вторичный гиперкортицизм является следствием избыточного образования кортиколиберина в гипоталамусе или кортикотропина в аденогипофизе. Эктопический гиперкортицизм возникает при возникновении патологических очагов стимуляции системы гипоталамус-/гипофиз-кора надпочечников. Длительное применение глюкокортикоидов в качестве лекарственных препаратов может осложняться экзогенным гиперкортицизмом.

Болезнь Иценко-Кушинга возникает при опухоли передней доли гипофиза или может быть результатом мутации гена G_S-белка в клетках аденогипофиза.

G_S-белок неопределенно долго остается в активированном состоянии и инициирует передачу псевдосигналов кортиколиберина.

Гиперкортицизм, возникающий как следствие первичного поражения коркового вещества надпочечников (гормонально активная опухоль, гиперплазия ткани железы под действием адренокортикостимулирующих аутоантител и др.) называют кортикотропин-независимой болезнью Иценко-Кушинга или синдромом Иценко-Кушинга.

Проявления гиперкортицизма во всех случаях соответствуют биологическим эффектам избытков глюкокортикоидов: остеопороз (пустота в костях из-за задержки ремоделирования в связи с замедлением биосинтеза коллагена, протеогликанов), ожирение в верхней части туловища, признаки стероидного диабета, атрофия подкожной и других участков соединительной ткани, мышечная слабость из-за потери белков мышечной тканью, отрицательный азотистый баланс, гипертония, возникающая вследствие вторичного усиления выработки адреналина. Повышение артериального давления отчасти может быть связано с продукцией альдостерона и также с тем, что все кортикостероиды обладают смешанными эффектами. Например кортизол, будучи глюкокортикоидом, оказывает слабое минералокортикоидное действие, следовательно, он вызывает задержку хлористого натрия и этим в определенной мере способствует развитию гипертонии.

Гипокортицизм, часто возникающий в результате аутоаллергической деструкции коры надпочечников, называют бронзовой болезнью (болезнь Аддисона). В связи с дефицитом глюкокортикоидов заболевание проявляется снижением устойчивости к различным формам стресса из-за наступающей глюкоземии и действию повреждающих факторов (инфекционных, механических и др.).

Гиперпигментация кожи (бронзовый оттенок) связана с ослаблением регуляции по принципу обратной связи системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников из-за дефицита глюкокортикоидов. Напряженный биосинтез в этом случае в гипофизе кортикотропина из белка-предшественника проопиомеланокортина непроизвольно сопровождается избыточным образованием меланотропинов (рис. 2.1), действующих на меланоциты в коже. Эти проявления заболевания усугубляются нарушениями водно-минерального обмена из-за недостатка минералокортикоидов, который практически всегда сопутствует гипопродукции глюкокортикоидов, т. к. не бывает повреждения только какого-то одного слоя надпочечников (клубочковый, пучковый, сетчатый).

Задание 6.1.

1. Составьте схему превращения предшественников инсулина в активный гормон.

2. Обсудите этапы реализации глюкозо-сенсорной функции β-клетками поджелудочной железы.

3. Назовите источники пополнения запасов глюкозы в крови и пути ее утилизации.

4. Перечислите ферменты углеводного обмена, активность которых повышается и понижается под действием сигналов, передаваемых инсулином по Ras-пути.

5. Перечислите ферменты углеводного обмена, индукция и репрессия синтеза которых происходит в результате реализации сигналов инсулина по Ras-пути.

6. Дайте определение термину «сахарный диабет» по заключению экспертов Всемирной организации здравоохранения.

7. Укажите на характер и причины возникновения поздних осложнений сахаоного диабета.

8. Обсудите роль бифункционального фермента (БИФ) в реализации гиперглюкоземического эффекта глюкагоном.

9. Назовите основные метаболические эффекты адреналина.

10. Составьте схему регуляции выработки глюкокортикоидов в коре надпочечников по принципу отрицательной обратной связи.

11. Обсудите применение в медицинской практике глюкокортикоидов и их синтетических аналогов.

12. Ответьте на вопросы:

• Какие гормоны вырабатываются в инкреторной ткани поджелудочной железы?

• В каких формах инсулин аккумулируется в β-гранулах β-клеток островков Лангерганса?

• Что такое почечный порог глюкозы в крови?

• Зачем поддерживается определенное соотношение процессов поступления и удаления глюкозы из крови?

• Почему инсулин стимулирует поступление глюкозы только в клетки жировой ткани, сердечной и скелетных мышц?

• Изменение активности каких ферментов под действием инсулина способствует повышению скорости биосинтеза жирных кислот в адипоцитах?

• Какие причины лежат в основе развития сахарного диабета?

• Какие ранние симптомы характерны для сахарного диабета?

• Почему эффекты глюкагона на липидный обмен оценивают как катаболические?

• Какое влияние на пищеварительный тракт оказывает соматостатин, синтезирующийся в D(δ)-клетках поджелудочной железы?

• Какими эффектами обладает панкреатический полипептид – продукт F(ƒ)-клеток островков Лангерганса?

• Как усиливается синтез и секреция адреналина в мозговом слое надпочечников?

• Какие химические соединения относятся к глюкокортикоидам?

• Как регулируется выработка глюкокортикоидов?

• В чем заключается влияние глюкокортикоидов на обмен углеводов, белков, липидов?

• Как проявляется действие глюкокортикоидов на костную ткань?

• Почему при гипокортицизме может возникать гиперпигментация кожи?

Задание 6.2.

Решите тесты:

• Инсулин:

А. Состоит из трех полипептидных цепей

Б. Образуется из предшественника ограниченным протеолизом

В. Реализует свои сигналы по тирозинкиназному механизму

Г. Имеет короткий период полураспада

Д. Используется в качестве энергетического материала

• Последовательность событий при биосинтезе инсулина:

А. Включение в секреторные гранулы

Б. Отщепление сигнального полипептида (20 аминоацилов) и замыкание трех дисульфидных мостиков

В. Отщепление G-полипептида (33 аминокислотных остатка)

Г. Образование препроинсулина (104 аминокислотных остатка)

Д. Слияние β-гранул с плазматическими мембранами

• Указанным гормонам характерны эффекты:

1. Кортизон 2. Адреналин 3. Инсулин 4. Глюкагон 5. Панкреатический соматостатин

А. Стимулирует мобилизацию гликогена в мышцах Б. Протововоспалительное действие, связанное со стимуляцией биосинтеза белков липопротеинов В. Ускоряет липолиз в адипоцитах Г. Ускоряет утилизацию глюкозы клетками Д. Нет правильного ответа

• Поздними осложнениями сахарного диабета являются:

А. Полиартрит

Б. Нефропатия, ретинопатия

В. Неферментативное гликозилирование белков

Г. Бронзовая болезнь

Д. Метаболический алкалоз

• Оцените достоверность утверждений в каждом из предложений и связь между ними:

• Инсулин не влияет на активность фосфофруктокиназы, поэтому при сахарном диабете образование фруктозо-1,6-бисфосфата не меняется.

• Глюкокортикоиды вызывают гиперглюкоземию, потому что они усиливают метаболизм гликогена в печени, почках.

Задание 6.3.

Решите задачу:

Пациент жалуется на жажду, ухудшение зрения, общую слабость, быструю утомляемость, повышенный аппетит. При осмотре обращают внимание воспалительные явления на коже (фурункулы), в слизистой оболочке полости рта (пародонтит). В крови выявлено повышение глюкозы до 10 ммоль/л. Назовите патологию, для которой характерны указанные признаки.