6. Гормоны поджелудочной железы, надпочечников

В поджелудочной железе выделяют ацинарную (экзокринную) и инкреторную ткани. Вторая представлена совокупностью островков Лангерганса (около 1 миллиона). Они составляют только 2 – 3% массы железы. При этом объем крови, доставляемый к ним, в 5 – 10 раз превышает кровоснабжение экзокринной ткани. Гормоны, вырабатываемые в эндокринном отделе (см. табл. 6.1), через панкреатическую вену и v.portae попадают в печень, где проявляются многие их эффекты. Поступая затем в печеночную вену, они оказываются в большом круге кровообращения и добавляются в другие ткани-мишени.

Островки Лангерганса содержат четыре типа клеток, каждый из которых вырабатывает свои гормоны. Клетки А-типа (α-клетки) секретируют глюкагон, В-типа (β-клетки) выделяют инсулин, D-типа (δ-клетки) синтезируют панкреатический соматостатин, F (ƒ)-клетки нарабатывают панкреатический полипептид.

Инсулин синтезируется на рибосомах ШЭР β-клеток в виде препроинсулина (104 АМК остатка, Mr 11,5 кДа), который содержит сигнальный пептид (20 аминоацилов). Этот пептид направляет полипептидную цепь внутрь эндоплазматического ретикулума, где после его отщепления и замыкания трех дисульфидных матинов образуется проинсулин с 84 аминокислотными остатками в своем составе (рис. 6.1).

Рис. 6.1. Схема строения молекулы препроинсулина, проинсулина, инсулина. Показано последовательное превращение предшественников в инсулин (имеет две межпочечные –S-S-связи и одну внутри А-цепи). Цифрами в кружочках показаны количества АМК остатков в фрагментах полипептидной цепи.

Последний поступает в комплекс Гольджи и депонируется в клеточных везикулах – β-гранулах. В этих гранулах от проинсулина отщепляется С-полипептид (33 АМК остатка) и образуется зрелый инсулин. Молекула инсулина состоит из 51 аминоацила, образующих две полипептидные цепи (А-цепь из 21 аминокислотного остатка и В-цепь с 30-ю остатками), соединенных двумя полипептидными связями. Кроме того, в А-цепи есть еще один внутрицепочечный дисульфидный мостик (рис. 6.1).

В гранулах инсулин сохраняется в форме мономеров, димеров, гексамеров. Гексамерная структура его стабилизируется двумя ионами цинка (рис. 6.2.), которые связываются с остатками гистидина (№ 10) β-цепей. Здесь же аккумулируется и С-полипептид.

Рис. 6.2. Условная схема гексамера зрелого инсулина с двумя ионами цинка.

Таблица 6.1.

Гормоны, вырабатываемые клетками островков Лангерганса поджелудочной железы

Тип клеток	Количество Клеток в островках Лангерганса в %	Название гормона	Основные эффекты
А (α) В (β) D (δ) F (ƒ)	≈15 ≈70 ≈10 ≈5	Глюкагон Инсулин Панкреатический Соматостатин Панкреатический полипептид	В печени (гепатоциты) стимулирует гликогенолиз, глюконеогенез, кетогенез. В жировой ткани (адипоциты) ускоряет липолиз. Регулирует обмен углеводов, липидов, белков (см. табл. 6.2). Подавляет выработку других гормонов поджелудочной железы, контролирует некоторые процессы в работе пищеварительного тракта. Стимулирует желудочно-кишечную и панкреатическую секрецию ферментов. Тормозит перистальтику кишечника и расслабляет желчный пузырь. Влияет на содержание гликогена в печени.

Выделение инсулина и С-полипептидов из гранул осуществляется методом экзоцитоза. Скорость секреции зависит от глюкозо-сенсорной функции β-клеток островков Лангерганса. Поступая из крови в эти клетки с участием Глют-2, глюкоза фосфорилируется глюкокиназой в глюкозо-6-фосфат. Повышение ее концентрации и катаболизм приводит к стимуляции биосинтеза АТФ. В результате АТФ-зависимых К⁺-каналы закрываются, потенциалзависимые Са ²⁺-каналы открываются. К⁺ и Са²⁺ инициируют слияние β-гранул с плазматическими мембранами и выделение инсулина во внеклеточный матрикс (рис. 6.3).

Рис. 6.3. Схема стимуляции глюкозой секреции инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. И – инсулин, ВКМ – внеклеточный матрикс.

Выработку инсулина стимулирует адреналин через β₂-рецепторы. В высоких концентрациях такими же эффектами обладают глюкокортикоиды, эстрогены, соматотропин. Через α₂-рецепторы адреналин подавляет секрецию инсулина (см. рис. 6.4).

В крови олигомеры инсулина распадаются. Период его полусуществования в ней (Т¹/₂) составляет 6 – 10 минут, однако продолжительность действия в тканях-мишенях может быть значительно больше. Т¹/₂ С-полипептида равняется 30 – 40 минутам. Катаболизм инсулина происходит в печени и частично в почках после восстановления в нем остатков цистеина. Это происходит под действием фермента инсулинпротеиназы (инсулиназы). В кровеносном русле инсулин циркулирует в свободном или связанном с белками состоянии. Во втором случае он выявляется в β-глобулиновой фракции плазмы.

Свободный инсулин влияет на метаболизм всех инсулинчувствительных тканей, а связанный только на жировую. К инсулинзависимым тканям относят печень, скелетные мышцы, соединительную ткань, включая жировую. Не зависят от инсулина метаболические процессы в нервной ткани, эритроцитах.

Рецепторы инсулина в клетках-мишенях обладают аутотирозинкиназной активностью (рис. 4.1, 4.12). После взаимодействия с гормоном он инициирует передачу сигналов по Ras-пути, подробно рассмотренному в главе 4 (стр. ).

Вместе с тем, существует предположение о множественности механизмов действия инсулина с учетом того, что он регулирует разные, порой не связанные друг с другом, процессы.

Общая оценка эффектов инсулина может быть краткой: он усиливает анаболизм и угнетает катаболизм (см. табл. 6.2). Инсулин – главный регулятор гомеостаза глюкозы. Он также играет важную роль в регуляции обмена липидов и белков.

Таблица 6.2.