Часть VI. Противовоспалительные, иммунотропные и противорадиационные лекарственные средства

30. Противовоспалительные лекарственные средства Михаил Бушма

«В мире нет ничего сильнее благородства»

(Ган Суин)

Воспаление запускается высвобождающимися из поврежденных тканей и клеток крови медиаторами. Они специфичны для определенного типа воспаления. Это: 1) амины (гистамин, серотонин), 2) липиды (простагландины), 3) малые белки (брадикинин), 4) большие белки (интерлейкины). Лекарственное средство может вмешиваться в действие специфического медиатора, играющего важную роль в одном типе воспаления, и не влиять на воспаление, вызываемое другим медиатором.

Противовоспалительные лекарственные средства

Классификация: 1) нестероидные (НПВС), 2) стероидные, 3) средства «базисной терапии коллагенозов».

НПВС

Определение. Это синтетические вещества кислотного характера, тормозящие образование и действие медиаторов воспаления. Обладают быстро развивающимся действием: 1) противовоспалительным, 2) анальгезирующим, 3) жаропонижающим.

Классификация (рис. 30.1)

Рисунок 30.1. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

Механизм действия. Ингибируют циклооксигеназу (ЦОГ), которая катализирует биосинтез простагландинов (см. «Фармакология аутакоидов»).

Ингибиторы ЦОГ₁ и ЦОГ₂

Кислота ацетилсалициловая

Действие: 1) противовоспалительное, 2) жаропонижающее, 3) обезболивающее, 4) антиагрегантное.

1.Противовоспалительное действие.

Механизм. Необратимо ингибирует циклооксигеназу. [Примечание. Другие НПВС – обратимые ингибиторы]. ↓ Синтез простагландинов. ↓ Воспаление, в котором простагландины являются медиаторами (рис. 30.2).

Рисунок 30.2. Механизм противовоспалительного действия кислоты ацетилсалициловой

Кислота ацетилсалициловая подавляет воспаление, но не останавливает развитие болезни. [Примечание. Парацетамол – обезболивающее и жаропонижающее лекарственное средство. Поэтому не используется при воспалении (например, ревматоидном артрите)].

2. Жаропонижающее действие. При аллергии и воспалении активируются лейкоциты. Выделяют простагландин Е₁. Он возбуждает центр терморегуляции. Температура тела ↑. Кислота ацетилсалициловая тормозит биосинтез простагландина Е ₁ при лихорадке. Не влияет на: 1) нормальную температуру и 2) повышенную при «солнечном ударе». [Примечание. В последнем случае применяют нейролептики].

3. Обезболивающее действие. Простагландин Е₂ раздражает нервные окончания. Вызывает боль. Кислота ацетилсалициловая блокирует его синтез. Боль уменьшается. [Примечание. В организме отщепляется ацетил. Превращается в салицилат. Последний также обладает обезболивающим действием]. ↓ Боль, исходящую из тканей эктодермального происхождения (мышечная, сосудистая, зубная, суставная, головная). Не эффективна при висцеральной боли (почечная колика, перикардит, инфаркт миокарда).

4. Антиагрегантное действие. Из простагландина Н₂ в тромбоцитах синтезируется тромбоксан А₂. Выделяется в кровь. ↑ Склеивание тромбоцитов. Кислота ацетилсалициловая необратимо ингибирует образование проста-гландина Н₂ и, соответственно, тромбоксана А₂. Агрегация тромбоцитов ↓. Удлиняется время кровотечения. Ацетилирование циклооксигеназы сохраняется в течение жизни тромбоцита (3–7 дней). Новый фермент не синтезируется, потому, что тромбоцит не содержит ядро. [Примечание. Эндотелий синтезирует циклооксигеназу. Поэтому синтез простациклина эндотелием тормозится кислотой ацетилсалициловой в меньшей степени, чем синтез тромбоксана тромбоцитом].

Применение. Жаропонижающее и обезболивающее средство при ревматической лихорадке и ревматоидном артрите. При головной, суставной и мышечной болях. Для ↓ агрегации тромбоцитов. Для профилактики первичного инфаркта миокарда у мужчин > 50 лет.

Низкие дозы (0,5 таблетки через день) ↓ частоту: 1) стенокардии, 2) повторного инфаркта миокарда, 3) смертельных исходов у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Фармакокинетика. Кислота ацетилсалициловая всасывается через неповрежденную кожу, в желудке, тонком кишечнике. Из прямой кишки – медленно и ненадежно. Но это полезно при рвоте. Проходит через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Гидролизуется эстеразами тканей и крови до уксусной кислоты и салицилата. Последний превращается в печени до водорастворимых коньюгатов. Они выводятся почками. Период полувыведения – 3,5 часа.

Побочное действие.

ЖКТ. Неприятные ощущения в области эпигастрия, тошнота и рвота, кровотечение. Механизм. В норме простагландин I ₂ (простациклин) ингибирует секрецию HCl. Простагландины Е₂ и F _2а стимулируют синтез защитной слизи в ЖКТ. Кислота ацетилсалициловая блокирует их синтез. ↑ Секреция HCl. ↓ Образование слизи. Это может привести к язве и ЖКТ-кровотечению. [Примечание. Мизопростол (простагландин Е₁) применяют для лечения язв, вызванных кислотой ацетилсалициловой].

Кровь. Ингибируется агрегация тромбоцитов (механизм см. выше). Удлиняется время кровотечения. Поэтому кислоту ацетилсалициловую отменяют за 1 неделю до операции.

Дыхание. В лечебных дозах ↑ функцию альвеол. В больших – возбуждает дыхательный центр. Развивается гипервентиляция и дыхательный алкалоз. В токсических дозах – угнетает дыхание. Развивается дыхательный и метаболический ацидоз.

Почки. Кислота ацетилсалициловая ↓ синтез проста-гландинов Е₂ и I ₂, которые ответственны за сохранение кровотока в почках, особенно при ↑ в плазме эндогенных сосудосуживающих веществ (рис. 30.3).

Рисунок 30.3. Механизм нарушения кислотой ацетилсалициловой кровотока в почках

Снижение биосинтеза простагландинов в почках может вызвать их ишемию, задержку Na⁺, воды и отеки.

Процессы метаболизма. ↑ Дозы кислоты ацетилсалициловой разобщают окисление и фосфорилирование. Энергия окисленных субстратов не используется для образования АТФ. Рассеивается в виде тепла. Развивается гипертермия.

Гиперчувствительность. Мелкоточечная сыпь, бронхо-спазм, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Синдром Рейе. Назначаемая детям при вирусных инфекциях для ↓ температуры, кислота ацетилсалициловая приводит к увеличению случаев синдрома Рейе. Это потенциально смертельное скоротечное поражение печени и отек мозга. Поэтому детям до 16 лет вместо кислоты ацетилсалициловой назначают парацетамол.

Взаимодействие. 1. С гепарином или оральными антикоагулянтами. Результат – кровотечения [Примечание. Дозу антикоагулянта ↓]. 2. С алюминийсодержащими антацидами. Результат – ↓ всасывания кислоты ацетилсалициловой. 3. С пробенецидом и сульфинпиразоном (лекарственные средства, применяемые при подагре). Результат – ↓ выведения уратов и обострение подагры. 4. С билирубином, фенитоином, напроксеном, сульфинпиразоном, тиопенталом, тироксином и трийодтиронином. Результат – вытеснение кислоты ацетилсалициловой из центров связывания на альбумине с развитием токсичности.

Токсичность (салицилизм)

Клиника

1. Средняя форма. Тошнота, рвота, гипервентиляция, головная боль, спутанность сознания, головокружение, звон или шум в ушах.

2. Тяжелая форма. См. выше + бред, галлюцинации, судороги, кома, дыхательный и метаболический ацидоз, смерть от остановки дыхания. [Примечание. 10 г кислоты ацетилсалициловой вызывает смерть ребенка].

Лечение интоксикации. [Примечание. Необходимо измерять рН и концентрацию кислоты ацетилсалициловой в плазме].

Средняя форма. Симптоматическое, увеличение рН мочи питьевой содой (ускоряется выведение кислоты ацетилсалициловой).

Тяжелая форма. Внутривенно жидкости, гемо- или перитонеальный диализ. Коррекция кислотно-щелочного и электролитного баланса.

Индометацин

Действие. По противовоспалительному превосходит кислоту ацетилсалициловую, но хуже переносится.

Применение. Токсичен. Используют только для лечения точно установленных заболеваний. 1. Воспаление глаз и боль после операции на глазу. 2. Для снижения повышенной температуры при болезни Ходжкина (рак лимфоузлов). 3. Острый приступ подагры, анкилозирующий спондиллит, остеоартрит бедра.

Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Метаболизируется в печени. Неизмененное вещество + метаболиты выделяются с мочой и калом.

Побочное действие. У каждого второго. См. кислота ацетилсалициловая + острый панкреатит, гепатит.

Диклофенак

Действие. По противовоспалительному и анальгетическому превосходит кислоту ацетилсалициловую и ибупрофен. По эффективности при ревматизме и болезни Бехтерева не уступает преднизолону и индометацину.

Фармакокинетика. Применяют наружно (мазь), внутрь, внутримышечно. Всасывается в ЖКТ. Проникает в суставные щели.

Взаимодействие. С кислотой ацетилсалициловой. Результат – ↓ в плазме диклофенака.

Сулиндак

Действие. Длительное болеутоляющее и противовоспалительное. Слабее индометацина.

Фармакокинетика. Пролекарство. Активируется в печени.

Побочное действие. Аналогичное, но менее выраженное, чем у других НПВС.

Ибупрофен

Действие. По противовоспалительному напоминает кислоту ацетилсалициловую.

Побочное действие. См. кислота ацетилсалициловая. Лучше переносится.

Напроксен

Действие. В сравнении с диклофенаком менее сильное противовоспалительное, но более выраженное анальгезирующее.

Фармакокинетика. Назначают 2 раза в сутки.

Противопоказания. Беременность, лактация, дети до 16 лет, (синдром Рейе), язвы ЖКТ, сердечная недостаточность, заболевания печени, аллергики.

Пироксикам

Фармакокинетика. Принимают 1 раз в сутки. Всасывается в ЖКТ. Пик в плазме через 3 – 5 часов. Т_½= 36–45 часов.

Взаимодействие. 1. С антикоагулянтами. Результат – усиление их действия. 2. С кислотой ацетилсалициловой. Результат – ↓ в плазме пироксикама.

Противопоказания. Беременность, лактация; лицам, работа которых требует повышенного внимания; прием алкоголя.

Преимущественные ингибиторы ЦОГ₂

Механизм действия. Ингибируют преимущественно ЦОГ₂ (воспалительная). Слабо влияют на ЦОГ₁ (трофическая). Слабо подавляют синтез простагландинов в ЖКТ и почках. Меньше побочных эффектов.

Нимесулид

Действие. Быстро-, сильно-, долгодействующее НПВС.

Фармакокинетика. Назначают через 12 часов.

Мелоксикам

Действие. Сильно- и долгодействующее НПВС.

Фармакокинетика. Назначают 1 раз в сутки.

Стероидные противовоспалительные лекарственные средства (глюкокортикоиды)

Определение. Это лекарственные средства, обладающие очень сильным противовоспалительным и иммунодепрессивным действием. Активны во всех фазах воспаления, но дают множество осложнений (рис.30.4).

Рисунок 30.4. Стероидные противовоспалительные лекарственные средства

Особенности. См. «Препараты гормонов стероидной структуры, их синтетические заменители и антагонисты».

Механизмы противовоспалительного действия. Лимфоцитопения, ингибирование фосфолипазы А₂, стабилизация мембран лизосом. ↓ Проницаемости капилляров. ↓ Миграции в очаг воспаления макрофагов и нейтрофилов. Торможение деструкции кости и хряща при артритах. ↓ Активности фагоцитов, пролиферации фибробластов и синтеза коллагена. [Примечание. Коллаген вызывает деформацию суставов при ревматоидном артрите].

Применение. Тяжелые коллагенозы (при неэффективности НПВС). Бронхиальная астма, дерматиты.

Средства «базисной» терапии коллагенозов

Определение. Это лекарственные средства, специфически влияющие на фазы ревматического процесса, его аутоиммунные механизмы с медленным и стойким развитием эффекта. Не влияют на циклооксигеназу. Не обладают обезболивающим или первичным противовоспалительным действием. Ослабляют течение заболевания. Препятствуют прогрессирующему повреждению суставов и близлежащих тканей.

Классификация (рис. 30.5)

Рисунок 30.5. Средства «базисной» терапии коллагенозов

Соли золота

Механизм действия. Фагоцируются макрофагами. ↓ Их функции: фагоцитоз, активность лизосомальных ферментов. ↓ Фагоцитоз лейкоцитами и выделение гистамина тучными клетками.

Применение. Ревматоидный артрит, устойчивый к НПВС. [Примечание. Более эффективны при быстро прогрессирующем течении, особенно в ранней стадии].

Побочное действие. Воспаление кожи и слизистых (особенно полости рта). Протеинурия, агранулоцитоз, апластическая анемия.

Ауротиомалат и ауротиоглюкоза

Фармакокинетика. Водорастворимые. Вводят в мышцу.

Ауранофин

Механизм действия. ↓ Выделение простагландина Е₂ синовиальными клетками, а также лейкотриенов В₄ и С₄ лейкоцитами.

Фармакокинетика. Принимают через рот.

Хинолины (хлорохин, гидроксихлорохин). Это противомалярийные лекарственные средства.

Механизм противовоспалительного действия. Неизвестен.

Действие. ↓ Эрозивное повреждение костей.

Применение. Лекарственные средства резерва при ревматоидных артритах, устойчивых к НПВС.

Побочное действие. Головная боль, зуд, анорексия, ослабление зрения, крапивница. Гемолиз эритроцитов (при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). Ухудшение слуха, дезориентация, психозы, судороги, гипотония, удлинение QRS на ЭКГ, блокады.

Взаимодействие. С НПВС. Результат – потенцированный синергизм. [Примечание. Дозу обоих ↓].

Иммунодепрессанты

Метотрексат (см. «Противобластомные лекарственные средства»).

Применение. Ревматоидный артрит, устойчивый к НПВС. Лечебное действие развивается через 3–6 недель.

Побочное действие. Дозы значительно ниже, чем при химиотерапии опухолей. Поэтому побочное действие минимальное.

Циклоспорин (см. «Иммунотропные лекарственные средства»).

Применение. Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, полимиозит, дерматоми-озит, псориаз, гломерулонефрит, нефротичексий синдром). Трансплантология.

Азатиоприн (см. «Иммунотропные лекарственные средства»).

Применение. Трансплантология. Аутоиммунные заболевания.

Циклофосфамид (см. «Иммунотропные лекарственные средства»).

Механизм действия. ↓ Пролиферацию лимфоцитарных клонов (преимущественно В-лимфоцитов), участвующих в иммунном ответе.

Применение. Аутоиммунные заболевания.

Анти ФНО-антитела

Стратегия применения. Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО) играет важную роль в развитии ревматоидного артрита. Анти ФНО-антитела ↓ содержание ФНО, его взаимодействие с рецепторами на поверхности макрофагов и Т-лимфоцитов. Последние не активируются. Суставы не повреждаются.

Адалимумаб

Применение. Ревматоидный артрит (в комбинации с метотрексатом). Псориаз, анкилозирующий спондилит, ювенильный хронический артрит.

Побочное действие. Лейкопения, васкулит.

Инфликсимаб

Применение. Ревматоидный артрит, болезнь Крона, псориаз, ювенильный хронический артрит, гранулематоз Вегенера, саркоидоз.

Побочное действие. Тошнота, кашель, головная боль, сыпь, инфекции верхних дыхательных путей.

Взаимодействие. С метотрексатом, циклоспорином, хинолинами. Результат – ↑ действия инфликсимаба.

Другие лекарственные средства «базисной» терапии коллагенозов

Пеницилламин

Строение. Аналог цистеина.

Механизм действия. Неизвестен.

Применение. Ревматоидный артрит (после солей золота, но до глюкокортикоидов).

Побочное действие. Тошнота, рвота, нефротический и волчаночноподобный синдромы, крапивница, миастения, артропатия, нейропатия зрительного нерва, нарушения кроветворения. [Примечание. Необходимо часто делать анализы крови и мочи]. Из-за тяжелых проявлений, многие больные не переносят пеницилламин.

Сульфасалазин (см. «Противомикробные химиотерапевтические лекарственные средства синтетического происхождения»).

Механизм действия. ↓ Синтеза антител, простагландинов, лейкотриенов.

Применение. Ревматоидный полиартрит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, ювенильный хронический артрит, анкилозирующий спондилит, увеит.

Микофенолат

Механизм действия. ↓ Активность Т- и В-лимфоцитов, адгезию лейкоцитов к эндотелию.

Применение. Системная красная волчанка, васкулиты, гранулемы Вегенера. Трансплантология.

Побочное действие. См. азатиоприн.

Анакинра

Механизм действия. Блокирует рецепторы интерлейки- на-1.

Действие. ↓ Воспаление и чрезмерный иммунный ответ.

Побочное действие. Инфекционные заболевания как следствие развития иммунодефицита. Раздражение тканей в месте введения.

Ритуксимаб

Механизм действия. Это антитела против В-лимфоцитов.

Применение. Ревматоидный артрит (в комбинации с метотрексатом). В-клеточная неходжскинская лимфома, В-клеточный лейкоз).

Подагра

Это нарушение метаболизма, характеризующееся гипер-урикемией. [Примечание. Мочевая кислота – метаболит пуриновых оснований]. Кристаллы мочекислого натрия выпадают в почках и суставах. Они фагоцируются нейтрофилами. Нейтрофилы запускают воспаление в суставах по двум механизмам: 1) выделяют лейкотриены, 2) погибают с выделением из лизосом в ткань сустава протеолитических ферментов. Оба механизма приводят к приступу подагры (рис. 30.6).

Рисунок 30.6. Патогенез подагры и механизмы действия аллопуринола, колхицина

Противоподагрические лекарственные средства

Определение. Это лекарственные средства, ↓ в крови мочевую кислоту, тормозящие отложение ее микрокристаллов в суставах, других тканях и ослабляющие симптомы вызываемого микрокристаллами асептического воспаления.

Классификация (рис. 30.7)

Рисунок 30.7. Лекарственные средства, применяемые при подагре

Лечение острого приступа

Колхицин

Механизм действия. 1. Деполимеризация микротрубочек нейтрофилов. Замедляется их миграция в поврежденную область (противовоспалительное действие). 2. Ингибирование синтеза лейкотриенов в нейтрофилах (противовоспалительное действие). 3. Связывание с митотическим веретеном и блокада деления клеток (противоопухолевое действие).

Индометацин

Механизм действия. Ингибирует циклооксигеназу.  Синтез простагландинов.

Действие. Ослабляет боль и воспаление. [Примечание. Кислота ацетилсалициловая противопоказана. Вызывает гиперурикемию].

Преднизолон

Механизм действия. См. выше.

Хроническая подагра. Может быть следствием: 1) ↑ биосинтеза пуринов (генетический дефект), 2) ускорения распада нуклеиновых кислот до мочевой кислоты при химиотерапии опухолей.

Лекарственные средства, применяемые при хронической подагре

Аллопуринол

Строение. Аналог пуринов.

Механизм действия. Конкурентно ингибирует ксантиноксидазу, катализирующую последние две стадии биосинтеза мочевой кислоты. ↓ Ее образование. [Примечание. Предшественники мочевой кислоты более водорастворимы. Не образуют кристаллы].

Действие. Противовоспалительное, анальгезирующее.

Применение. Гиперурикемия: 1) первичная (при подагре), 2) вторичная (при гибели раковых клеток, заболеваниях почек).

Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Метаболизируется в печени до аллоксантина. Последний также ингибирует ксантиноксидазу. Поэтому эффект аллопуринола – результат действия аллопуринола + аллоксантина.

Побочное действие. Реакции сверхчувствительности. [Примечание. Развиваются даже через месяцы или годы после окончания длительного приема]. Острый приступ подагры. [Примечание. Может развиться в первые недели лечения. Механизм: мобилизация мочевой кислоты из подагрических узелков и тканей. Аллопуринол отменяют. Назначают колхицин + индометацин].

Пробенецид, сульфинпиразон.

Механизм действия. Блокируют поступление мочевой кислоты из мочи в кровь. ↓ Ее содержание в крови. Меньше образуется кристаллов мочекислого натрия в суставах.

Взаимодействие. С пенициллинами. Результат – блокада секреции пенициллинов из крови в мочу. [Примечание. Иногда используют для ↑ уровня антибиотика в крови].

Побочное действие. Не обладают.

РЕЗЮМЕ (табл. 30.1)

Таблица 30.1. Особенности других НПВС в сравнении с кислотой ацетилсалициловой

НПВС	Особенности
Индометацин	Сильнее по противовоспалительному действию Токсичнее
Диклофенак	Сильнее по противовоспалительному и анальгетическому действию
Сулиндак, ибупрофен	Лучше переносятся
Напроксен	Действует дольше
Пироксикам	Действует дольше. При комбинации с кислотой ацетилсалициловой, в плазме снижается содержание пироксикама
Нимесулид, мелоксикам	Лучше переносятся