38. Противопротозойные лекарственнЫе средства Михаил Бушма
«Non nocere!» («Не навреди!»)
Протозоа – одноклеточные животные. Протозойные инфекции распространены среди населения слаборазвитых стран. Способствуют плохие санитарные условия + нет средств на выявление переносчиков. Однако с активизацией международных путешествий протозойные заболевания распространяются и в развитых странах.
Патогенные простейшие (рис. 38.1)
Рисунок 38.1. Патогенные простейшие
Классификация противопротозойных лекарственных средств. Соответственно классификации патогенных простейших, противопротозойные лекарственные средства классифицируются: противомалярийные, противоамебные и т.д.
Противомалярийные лекарственные средства
Обзор
Возбудитель. Плазмодий малярийный (Plasmodium vivax, р.malariae, р. falciparum, р. ovale).
Plasmodium vivax. Вызывает среднюю форму заболевания.
Plasmodium malariae. Наиболее частая причина болезни в тропических регионах.
Plasmodium falciparum. Наиболее частый возбудитель и наиболее тяжелая форма. Протекает быстро. Потенциально смертельная.
Plasmodium ovale. Встречается редко.
Распространение. Тропики и субтропики.
Заражение. При укусе зараженным комаром.
Локализация. Эритроциты, печень.
Жизненный цикл плазмодия малярийного (рис.38.2)
Рисунок 38.2. Жизненный цикл плазмодия малярийного
Клиника. Периодические приступы озноба и повышения температуры до 40 °С, анемия, смерть.
Группы противомалярийных лекарственных средств (рис. 38.3)
Рисунок 38.3. Группы противомалярийных лекарственных средств
Тканевой шизонтоцид (рис.38.4)
Рисунок 38.4. Тканевой шизонтоцид
Примахин
Спектр. Плазмодий малярийный, пневмоциста.
Механизм действия. Оксидант.
Действие. Уничтожает внеэритроцитарные и половые формы плазмодия малярийного. Уничтожение в крови последних препятствует их созреванию в моските.
Применение. Для уничтожения: 1) внеэритроцитарных, 2) половых форм малярии, 3) пневмоцист.
1. Для уничтожения внеэритроцитарных форм малярии. Только примахин приводит к радикальному излечению малярии, вызванной Plasmodium vivax и ovale. [Примечание. Шизонты этих форм остаются в печени после окончания эритроцитарной формы болезни].
2. Для уничтожения половых форм малярии. Примахин блокирует передачу возбудителя малярии к другому человеку. [Примечание. Поскольку примахин не активен против эритроцитарных шизонтов, его комбинируют с эритроцитарными шизонтоцидами].
3. Для уничтожения пневмоцист при пневмоцистной пневмонии. В комбинации с клиндамицином.
Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Окисляется в печени. Метаболииты выводятся с мочой. [Примечание. Некоторые из них обладают шизонтоцидным действием].
Побочное действие. Гемолитическая анемия и метгемо-глобинемия (проявляется цианозом) у больных с энзимопатией глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или другими наследственными дефектами пентозофосфатного пути в эритроцитах.
Противопоказания. Заболевания соединительной ткани, гранулоцитопения, беременность. Противопоказано парентеральное введение из-за выраженной гипотонии.
Эритроцитарные шизонтоциды (рис. 38.5)
Рисунок 38.5. Эритроцитарные шизонтоциды
Антагонисты фолата
Пириметамин
Спектр. Plasmodium falciparum, р. malariae, Toxoplasma gondii.
Механизм действия. Ингибирует дигидрофолатредуктазу плазмодия. Это лишает простейших тетрагидрофолата – кофактора, необходимого для биосинтеза de novo пуринов, пиримидинов и взаимопревращений аминокислот. [Примечание. Фермент млекопитающих ингибируется в меньшей степени. Поэтому в лечебных дозах на человека не влияет].
Действие. Эритроцитарный шизонтоцид и споронтицид в кишечнике москита, когда он проглатывает пириметамин с кровью человека.
Применение: 1) с лечебной, 2) с профилактической целью.
1. С лечебной целью. Малярия, вызванная Plasmodium falciparum. Токсоплазменный энцефалит.
2. С профилактической целью. В комбинации с сульфонамидом для профилактики малярии, вызываемой Plasmodium malariae.
Побочное действие. Фолиеводефицитная анемия у больных токосплазменным энцефалитом, получавших высокие дозы пириметамина.
Комбинированные противомалярийные лекарственные средства, содержащие пириметамин: «Метакельфин», «Фансимеф».
«Фансимеф»
Состав. Пириметамин + мефлохин + сульфадоксин.
«Метакельфин»
Состав. Пириметамин + сульфален.
Хлорогуанид
Механизм действия. Антагонист фолата.
Устойчивость. Развивается быстро.
Применение. Для профилактики малярии. [Примечание. Применяют редко из-за развития устойчивости].
Малярон
Состав. Атоваквон + прогуанил.
Механизм действия. Атоваквон блокирует дыхание митохондрий шизонтов. Прогуанил ингибирует их дигидрофолатредуктазу.
Применение. Профилактика и лечение малярии, вызванной резистентными формами P. falciparum.
Побочное действие. Тошнота, рвота, понос, гепатотоксичность, головная боль, аллергия.
Эритроцитарные шизонтоциды, ↓ синтез нуклеиновых кислот
Хлорохин
Механизм действия. Проникает в эритроциты, затем в шизонты. 1. Блокирует синтез ДНК и РНК шизонтов. 2. Связывается с феррипротопорфирином IX, который образуется при расщеплении гемоглобина в инфицированных эритроцитах. Комплекс повреждает мембрану. Паразит и эритроцит лизируются.
Действие. Гибель шизонтов в течение 4 дней от начала лечения.
Устойчивость. Обусловлена выбросом хлорохина из устойчивых шизонтов по механизму множественной лекарственной устойчивости раковых клеток (см. «Противобластомные лекарственные средства»).
Применение. Эритроцитарная стадия малярии, вызванная р. vivax и р. falciparum. Амебные абсцессы печени. Ревматоидный артрит, системная красная волчанка. [Примечание. Обладает противовоспалительным действием].
Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Накапливается в селезенке и почках, легких и меланин-содержащих тканях, лейкоцитах и эритроцитах. [Примечание. Концентрация хлорохина в нормальных эритроцитах в 10–20 раз ↑, чем в плазме. В зараженных – в 25 раз ↑, чем в нормальных]. Проникает через ГЭБ и плаценту. Окисляется в печени. Некоторые метаболиты обладают антималярийной активностью. Экскретируется с мочой (↑ при подкислении мочи).
Побочное действие. Головная боль, ЖКТ- и зрительные расстройства (необходима консультация окулиста). Зуд (особенно у темнокожих). Гемолиз эритроцитов (особенно при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). Обесцвечивание ногтевого ложа и слизистых.
Противопоказания. Нарушения функции печени и ЖКТ, заболевания нервной системы, крови и сердца. [Примечание. Может вызвать изменения ЭКГ (хинидиноподобное действие)].
Гидроксихлорохин
Побочное действие. По сравнению с хлорохином лучше переносится.
Эритроцитарные шизонтоциды, ↓ синтез белков
Доксициклин
Применение. Профилактика малярии, вызываемой резистентными формами p. falciparum.
Эритроцитарные шизонтоциды, ↓ активность ферментов
Хинин
Механизм действия. 1. ↓ Активность многих ферментов шизонтов. 2. Образует комплекс с ДНК шизонтов. Блокируется ее раскручивание и транскрипция, синтез белков.
Применение. Хинин зарезервирован для штаммов малярии, устойчивых к другим лекарственным средствам. [Например. При инфицировании плазмодием, устойчивым к хлорохину, применяют: хинин + пириметамин + сульфонамид].
Побочное действие. Раздражение желудка. Хинидино- (на сердце), окситоцино- (на матку беременной) и курареподобное действие. Последнее используют для снятия контрактур при врожденной миопатии и ночных судорогах мышц ног. ↑ Секрецию инсулина с развитием гипогликемии. При быстром введении в вену ↓ АД. Тератоген.
Токсическое действие. Цинхонизм (тошнота, рвота, звон в ушах, головокружение). [Примечание. Симптомы обратимы, поэтому лечение не прекращают].
Хинидин
Строение. Правовращающий изомер хинина.
Действие. Менее продолжительное, чем у хинина.
Противопоказания. Недостаточность глюкозо-6-фатдегидрогеназы.
Эритроцитарные шизонтоциды, ↓ энергетический обмен.
Артемисинин, артесунат
Происхождение. Средства фитотерапии, использующиеся в Китае как антипиретики в течение 2000 лет.
Механизм действия. ↓ Активности АТФ-аз шизонтов.
Действие. Эффективные эритроцитарные шизонтоциды, включая хлорохинрезистентный p. falciparum.
Применение. Лечение устойчивых форм малярии, особенно церебральных.
Побочное действие. Угнетение костного мозга.
Противопоказания. Беременность.
Эритроцитарные шизонтоциды, повреждающие мембрану
Мефлохин
Механизм действия. Повреждает мембрану паразита.
Устойчивость. Выявлены устойчивые штаммы.
Применение. Профилактика малярии, вызванной: 1) p. vivax (наилучший), 2) резистентными формами p. falciparum.
Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Т1/2 – 17 дней. Кумулирует. Подвергается энтерогепатической циркуляции. Выводится с калом.
Побочное действие. Тошнота, рвота, головокружение, дезориентация, галлюцинации, депрессия. [Примечание. Могут развиться даже в течение 2–3 недель после отмены мефлохина].
Противопоказания. Беременность (тератоген). Эпилепсия и психические расстройства в анамнезе, дети до 15 кг или до 2-х лет. Противопоказан людям, чья работа требует координации и пространственной ориентации (пилоты авиалиний и др.), а также принимающим противосудорожные лекарственные средства.
Взаимодействие. С хинином и хинидином, β-блокаторами и блокаторами Ca++-каналов, другими лекарственными средствами, замедляющими проведение потенциала действия в сердце. Результат – усиление кардиотоксичности (блокады сердца).
Другие эритроцитарные шизонтоциды
Галофантрин, лумефантрин
Механизм действия. Неизвестен.
Применение. Лечение малярии.
Побочное действие. Тошнота, рвота, понос, гепатотоксичность, аллергия.
Гаметоциды (рис. 38.6)
Рисунок 38.6. Гаметоциды
Действие. Предупреждают заражение комаров за счет уничтожения гамонтов в крови больного.
Примахин
Спектр. Уничтожает гамонты P. falciparum.
Механизм действия. Повреждает митохондрии паразита.
Хлорохин
Спектр. Уничтожает гамонты Plasmodium vivax, р. malariae, p. ovale.
Механизм действия. Нарушает питание паразита: ↓ поглощение гемоглобина пищевой вакуолью плазмодия, ↓ синтез нуклеиновых кислот.
Споронтициды (рис. 38.7)
Рисунок 38.7. Споронтициды
Действие. Делают гамонты незаразными для комара.
Пириметамин и хлорогуанид. См. выше.
Химиопрофилактика малярии: 1) индивидуальная, 2) общественная.
Индивидуальная. Предупреждение развития малярии у здорового человека при его пребывании в очаге малярии. Применяют эритроцитарные шизонтоциды. Предупреждают лихорадку.
Общественная. Предупреждение распространения инфекции от больного к здоровому. 1. Уничтожение комаров. 2. Уничтожение в крови больных половых форм плазмодия (см. гаметациды, рис.38.3). В теле комаров не образуются спорозоиты.