26. Фармакология аутакоидов Михаил Бушма

«Ветер не покровительствует тому,

кто не знает направления»

(Мишель де Монтель)

Определение. Аутакоиды – вещества различного химического происхождения, обладающие разнообразной фармакологической активностью. Образуются в различных тканях и действуют в месте образования на соседние клетки (местные гормоны) (рис.26.1).

Рисунок 26.1. Аутакоиды

Гистамин. Медиатор (в ЦНС) и аутакоид (в периферических тканях).

Гистамин как аутакоид

Локализация. Во всех тканях. В основном в местах, где «вход» в тело встречается с «выходом» (легкие, кожа, ЖКТ). В больших количествах содержится в тучных клетках и базофилах. Гистамин – компонент ядов и секретов из жала насекомых.

Биосинтез. Из гистидина (декарбоксилирование). В тучных клетках запасается в гранулах в виде неактивного комплекса: гистамин-полисульфатированный гепарин. [Примечание. Свободный гистамин инактивируется МАО].

Высвобождение. При: 1) гибели клеток (холод, бактериальные токсины, пчелиный яд, травма); 2) растворении цитоплазматических гранул (радиация, сурфактанты); 3) действии либераторов гистамина (чужеродные белки, тубокурарин, морфин, декстран, рентгеноконтрастные среды).

Физиологическая роль аутакоида гистамина. 1. ↑ Секрецию НСl. 2. Расширяет капилляры.

Патофизиологическая роль. Вызывает аллергию и воспаление. Если гистамин выделяется постепенно – инактивируется до всасывания в кровь. Развивается локальная аллергическая реакция и воспаление. Если выделяется быстро – инактивируется частично. Попадает в кровь. Развивается анафилактический шок. В эксперименте его моделируют введением гистамина в вену. Развивается сокращение гладких мышц внутренних органов, ↑ секреция, расширяются капилляры, стимулируются окончания чувствительных нервов (зуд, боль).

Рецепторы аутакоида гистамина: Н₁, Н₂, Н₄. [Примечание. Н₃-рецепторы – пресинаптические (↓ цАМФ). Возбуждаются медиатором гистамином].

Эффекты возбуждения

Н₁ (рис. 26.2)

Рисунок 26.2. Эффекты возбуждения Н₁-рецепторов аутакоида гистамина. [Примечание. ↑ Инозитолтрифосфат, диацилглицерол]

Н₂ (рис. 26.3)

Рисунок 26.3. Эффекты возбуждения H₂-рецепторов аутакоида гистамина. [Примечание. ↑ цАМФ]

Н₄ (рис. 26.4)

Аллергия

Аутоиммунные заболевания

Рисунок 26.4. Эффекты возбуждения H₄-рецепторов аутакоида гистамина. [Примечание. ↓ цАМФ]

Применение. В форме аэрозоля гистамин иногда применяют как провокационный тест на гиперреактивность бронхов (диагностика бронхиальной астмы).

Агонисты аутакоида гистамина (рис. 26.5)

Рисунок 26.5. Агонисты аутакоида гистамина

В качестве агонистов гистамина не применяются.

Антагонисты аутакоида гистамина (рис. 26.6)

Рисунок 26.6. Антагонисты аутакоида гистамина

Физиологические (эпинефрин)

Применение. Наилучший при анафилактическом шоке и других состояниях, обусловленных массивным высвобождением гистамина.

Ингибиторы высвобождения аутакоида гистамина

Стабилизаторы мембран тучных клеток (кромогликат, недокромил)

Применение. Профилактика аллергических ринитов и приступов бронхиальной астмы.

Особенности. См. «Иммунотропные лекарственные средства».

Агонисты β₂-адренорецепторов (салметерол, фенотерол, тербуталин)

Применение. Профилактика приступа бронхиальной астмы.

Особенности. См. «Лекарственные средства, влияющие на функции органов дыхания».

Блокаторы Н₁-рецепторов (антигистаминные лекарственные средства)

Сродство к рецепторам (рис.26.7)

Рисунок 26.7. Блокада антигистаминными лекарственными средствами рецепторов

Применение.

1. Аллергические состояния. Наилучшие при аллергических ринитах и крапивнице. [Примечание. Гистамин – основной медиатор аллергии]. Не эффективны при бронхиальной астме, поскольку в бронхах мало гистаминовых рецепторов.

2. Кинетозы. I Поколение. Препятствуют развитию или облегчают тошноту и рвоту, вызванную возбуждением вестибулярного аппарата.

3. Малосонница. Дифенгидрамин.

Особенности

I Поколение

Дифенгидрамин, дименгидринат, меклизин, прометазин. См. «Иммунотропные лекарственные средства».

Ципрогептадин. См. «Лекарственные средства, влияющие на функции органов пищеварительной системы».

II Поколение (лоратадин, терфенадин). См. «Иммунотропные лекарственные средства».

Блокаторы Н₂ –рецепторов

Применение. Язва желудка и 12-перстной кишки, гастро-эзофагальный рефлюкс, синдром Золлингера-Эллисона, множественные эндокринные аденомы, системный мастоцитоз. [Примечание. Системный мастоцитоз (пятнистый мастоцитоз, крапивница пигментная) – скопления тучных клеток в виде пигментных пятен кожи и внутренних органов]. Способствуют ↓ количества операций при осложненных язвах 12 перстной кишки.

Особенности ранитидина, фамотидина, низатидина. См. «Лекарственные средства, влияющие на функции органов пищеварительной системы».

Блокаторы Н₄-рецепторов (тиоперамид)

В стадии изучения.

Серотонин

Медиатор (в ЦНС, солнечном сплетении) и аутакоид (в периферических тканях).

Серотонин как аутакоид

Биосинтез. Из триптофана.

Локализация. 90 % аутакоида серотонина образуется в энтерохромофинных клетках ЖКТ, часть в тромбоцитах. Хранится в гранулах в комплексе с АТФ. Выделяется в ответ на механические стимулы.

Физиологическая роль аутакоида серотонина

1. Гемостаз. Агрегирующие тромбоциты выделяют серотонин. Он: вызывает спазм поврежденного сосуда, ↑ агрегацию тромбоцитов. Это останавливает кровотечение.

2. ЖКТ. ↑ Перистальтику.

Патофизиологическая роль аутакоида серотонина

1. Мигрень. Тромбоциты людей с мигреневой головной болью высвобождают серотонин быстрее. Суживает артерии. ↓ Ток крови в ЦНС. Затем сосуды расширяются и пульсируют. ↑ Чувствительность болевых рецепторов и проницаемость сосудов. Кинины, вызывающие боль, легче проникают в ткани, окружающие сосуды мозга. Начинается приступ.

2. Карциноидный синдром. Это опухоль энтерохромо-ффинных клеток кишечника, секретирующая серотонин. Развивается понос.

Типы рецепторов аутакоида серотонина. 5НТ₁, 5НТ₂, 5НТ₃, 5НТ₄ .

Эффекты возбуждения рецепторов аутакоида серотонина (рис. 26.8)

Рисунок 26.8. Эффекты возбуждения рецепторов аутакоида серотонина

Серотонин

Применение. Геморрагический синдром, анемии, тромбостении.

Побочное действие. Боль по ходу вены (при введении в вену), и в месте инъекции (при введении в мышцу). Боль в эпигастрии и области сердца, ↑ АД, затруднение дыхания, тошнота, понос.

Противопоказания. Заболевания почек. [Примечание. Суживает сосуды почек, ↓ диурез]. Артериальная гипертензия, тромбоэмболии, отек Квинке, бронхиальная астма.

Агонисты аутакоида серотонина (рис. 26.9)

Рисунок 26.9. Агонисты аутакоида серотонина

Стимуляторы синтеза (триптофан)

Применение. Большая эндогенная и реактивная депрессия, импульсивное поведение, раздражительность, головная боль (в том числе мигрень). Алкогольная, опиоидная и барбитуратная абстиненция.

Агонисты рецепторов серотонина

Применение

Суматриптан. Приступ мигрени.

Цизаприд. Гастроэзофагальный рефлюкс.

Антагонисты аутакоида серотонина (рис. 26.10)

Рисунок 26.10. Антагонисты аутакоида серотонина

Блокаторы рецепторов

Применение

Ципрогептадин. Карциноидный и демпинг-синдромы, холодовая крапивница.

Кетансерин. Артериальная гипертензия. Нарушения периферического кровообращения.

Ондансетрон, гранисетрон, трописетрон. Рвота при химиотерапии рака.

ЛСД. Не применяется. Галлюциноген (объект злоупотребления).

Частичные агонисты

Эрготамин

Действие. Суживает сосуды мозга. Ослабляется их пульсация.

Применение. 1. Мигрень. 2. Послеродовые кровотечения.

Метисергид

Применение. Профилактика мигрени.

Эйкозаноиды

Определение. Это производные эйкозаноевых кислот: 1) эйкозатриеновой (дигомо-γ-линоленовая), 2) эйкозатетраеновой (арахидоновая). Синтезируются различными клетками. Действуют на соседние клетки. Быстро метаболизируются до неактивных метаболитов.

Пути биосинтеза (рис. 26.11).

Метаболиты циклооксигеназы (простагландины)

Происхождение названия. Впервые обнаружены в секрете простаты.

Строение. Содержат 20 углеродных атомов и циклическую структуру (рис. 26.12).

Фосфолипиды мембран

фосфолипаза

А₂

Арахидоновая кислота

циклоокси- 5-липоокси- эпоксиге- свободно-

геназа геназа наза радикальное

↓ ↓ ↓ окисление

↓

Э Й К О З А Н О И Д Ы

↓ ↓ ↓ ↓

Простаглан- Лейкотриены. Эпоксиэйко- Изопростаны

дины Гидроксиэйко- затетраено-

затетраеновая вая кислота

кислота

Рисунок 26.11. Биосинтез эйкозаноидов

Рисунок 26.12. Строение простагландинов

Классификация (рис. 26.13)

Рисунок 26.13. Простагландины

Механизм действия. Связываются с рецептором в плазматической мембране клетки. В результате: 1) ↑Са⁺⁺ (простагландин F_2α) или 2) изменяется уровень цАМФ (другие простагландины).

Простагландин Д₂

Механизм действия. Возбуждает DР-рецепторы.

Физиологическая роль. ↓ Агрегацию тромбоцитов. Расширяет сосуды (брыжейки, сердца, почек). Суживает сосуды легких.

Патофизиологическая роль. Бронхоконстриктор, медиатор воспаления.

Не применяется.

Агонисты. Не известны.

Антагонисты (рис. 26.13)

Рисунок 26.13. Антагонисты простагландинов

Действие. Антиагреганты (кислота ацетилсалициловая) противовоспалительные, жаропонижающие, обезболивающие.

Применение. Ревматизм, артриты, миозиты. Кислоту ацетилсалициловую применяют как антиагрегант для профилактики повторного инфаркта миокарда.

Особенности. См. «Лекарственные средства, подавляющие воспаление. Противоподагрические лекарственные средства».

Простагландин Е₁

Физиологическая роль. ↓ Агрегацию тромбоцитов, расширяет сосуды. ↑ Сократимость матки и кишечника. Гастропротектор.

Патофизиологическая роль. Вызывает лихорадку.

Агонисты (рис. 26.14).

Рисунок 26.14. Агонисты простагландинов Е₁, Е₂, F_2α

Применение.

Динопрост, динопростон. Родовая слабость, для вызывания аборта.

Карбопрост. Послеродовые маточные кровотечения.

Латанопрост. Открытоугольная глаукома.

Алпростадил. Нарушения периферического кровообращения. Импотенция (инъекции в половой член). Для поддержания незаращения Баталлова протока.

Мизопростол. Язвы желудка, вызванные НПВС. Абортивное средство (в комбинации с мифепристоном).

Антагонисты. См. рис. 26.13.

Простагландин Е₂

Механизм действия. Возбуждает EР₁ – ЕР₄ -рецепторы.

Физиологическая и патофизиологическая роль (рис. 26.15)

Рисунок 26.15. Физиологическая и патофизиологическая роль простагландина Е₂

Агонисты (см. рис. 26.14)

Антагонисты (см. рис. 26.13)

Простагландин F_2α

Механизм действия. Возбуждает FР-рецепторы.

Физиологическая роль. Сокращает сосуды, матку.

Патофизиологическая роль. Аборт, спазм бронхов и ЖКТ.

Агонисты (см. рис. 26.14)

Антагонисты (см. рис. 26.13)

Простагландин Н₂

Источник. Тромбоциты.

Физиологическая роль. Предшественник тромбоксана А₂.

Патофизиологическая роль тромбоксана А₂. Вазоконстриктор, ↑ агрегацию тромбоцитов (далее см. «Лекарственные средства, влияющие на систему крови»).

Простагландин I₂ (простациклин)

Источник. Эндотелий.

Механизм действия. Возбуждает IР-рецепторы.

Физиологическая роль. ↓ Агрегацию тромбоцитов, расширяет сосуды, препятствует развитию атеросклероза, гастропротектор. ↑ Почечный кровоток, ↓ реабсорбцию Nа⁺, воды.

Патофизиологическая роль. При недостатке – склонность к тромбозам, прогрессирует атеросклероз. Вызывает воспаление, боль, лихорадку.

Агонист (рис. 26.16)

Эпопростенол

Рисунок 26.16. Агонист простагландина I₂

Эпопростенол

Применение. 1. Легочная гипертензия. 2. При проведении гемодиализа (для профилактики тромбирования катетеров и шунтов).

Метаболиты 5-липооксигеназы (рис. 26.17)

А₄

В₄

С₄

Д₄

Е₄

Гидроксиэйкозатетраеновая кислота

Рисунок 26.17. Метаболиты 5-липооксигеназы

Лейкотриены

Происхождение названия. «Лейко» означает их открытие в лейкоцитах. «Триен» - триеновая структура (три двойные связи, чередующиеся с одинарной).

Строение. В отличие от простагландинов, не имеют циклического ядра (рис. 26.18, сравните с 26.12).

Рисунок 26.18. Строение лейкотриена В₄

Лейкотриен А₄

Физиологическая и патофизиологическая роль. Предшественник в синтезе других лейкотриенов.

Не применяется.

Агонисты. Не известны.

Антагонисты (рис. 26.19)