3 курс / Фармакология / Практическое_руководство_по_антиинфекционной_химиотерапии (1)

фосфорилаз аналоги нуклеозидов превращаются в трифосфаты, являющиеся конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы, кроме этого, включаясь в цепь вирусной ДНК, препараты блокируют ее дальнейший синтез.

Резистентность ВИЧ к аналогам нуклеозидов формируется достаточно быстро, в этой связи их используют в комбинации с препаратами других классов. К настоящему времени описано большое количество мутаций в генах обратной транскриптазы, приводящих к формированию устойчивости. Некоторые из этих мутаций опосредуют избирательную резистентность к зидовудину или другим аналогам нуклеозидов, другие вызывают перекрестную устойчивость ко всем известным препаратам.

Подавлять активность обратной транскриптазы могут также соединения, отличающиеся по химической структуре от нуклеозидов (невирапин). Они связываются с ферментом в участке, отличном от каталитического центра. Несмотря на то, что связывание ингибитора и фермента происходит вне активного центра, этот процесс приводит к подавлению каталитической активности. Описано около 10 различных мутаций в генах обратной транскриптазы, приводящих к формированию резистентности.

Устойчивость к ингибиторам протеазы (ампренавир, индинавир, ритонавир, саквинавир) также формируется достаточно быстро в результате мутаций в генах фермента, поэтому для монотерапии их не применяют. Известны мутации, опосредующие устойчивость к отдельным ингибиторам, а также вызывающие перекрестную устойчивость к нескольким препаратам.

В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что специфическая терапия ВИЧ-инфекции во всех случаях должна быть комбинированной и соответствовать разработанным строгим схемам, что позволяет предотвратить селекцию резистентности.

Механизмы резистентности к антипротозойным препаратам

Простейшие (Protozoa) представляют собой обширную и разнообразную по свойствам группу эукариотических микроорганизмов. Некоторые метаболические пути простейших сходны с таковыми у бактерий, этим объясняется наличие антипротозойной активности у таких антибактериальных препаратов, как нитроимидазолы и тетрациклины. В данной главе рассматриваются механизмы устойчивости простейших к наиболее известным ЛС.

Противомалярийные препараты

Появление резистентности к противомалярийным препаратам во многом связано с их массовым применением в рамках кампаний по глобальной ликвидации малярии, проводимых под эгидой ВОЗ. Наибольшее значение имеет распространение устойчивости среди P.falciparum и, в меньшей степени, среди P.vivax к дешевым препаратам массового применения: хлорохину и пириметамину/сульфадоксину.

Частота устойчивости к хлорохину варьирует в различных географических регионах даже в пределах одной страны. Так, в Кении резистентность колеблется от 18% до 70%.

Резистентность к хлорохину связана с двумя процессами: снижением транспорта препарата внутрь плазмодия и его активным выведением. Наиболее вероятным геном, ответственным за активное выведение хлорохина является pfmdr (P.falciparum multidrug resistance) - гомолог гена множественной лекарственной устойчивости млекопитающих. У устойчивых штаммов выявляется либо увеличение копийности указанного гена, либо точечные мутации. Увеличение числа копий гена pfmdr вероятно также опосредует устойчивость и к мефлохину. Генетические исследования свидетельствуют, что в формировании резистентности участвуют и другие неустановленные механизмы.

Резистентность к ингибиторам фолиевой кислоты формируется в результате мутаций в генах ферментов биосинтеза фолиевой кислоты: дигидроптероатсинтетазы и дигидрофолатредуктазы. С точечными мутациями в этих генах, а также в генах тимидилат синтетазы связана устойчивость к препарату группы бигуанидов - прогуанилу.

Активное выведение, опосредуемое продуктом гена pfmdr, вероятно, является причиной феномена множественной устойчивости P.falciparum к противомалярийным препаратам.

Нитроимидазолы

Ряд простейших, прежде всего T.vaginalis, G.lamblia и E.histolytica, характеризуются анаэробным метаболизмом, во многом сходным с метаболизмом анаэробных бактерий. Чувствительность этих простейших к нитроимидазолам (прежде всего к метронидазолу) объясняется способностью микроорганизмов к восстановлению нитрогруппы препаратов и, таким образом, трансформации их в активную форму, повреждающую ДНК. Донором электронов, участвующим в активации нитроимидазолов, является ферредоксин. Устойчивость анаэробных простейших к нитроимидазолам связана со снижением

Streptococcus pneumoniae. В последнее десятилетие отмечается появление и распространение в ряде стран пенициллинорезистентных пневмококков, а также штаммов, устойчивых к макролидным антибиотикам, хлорамфениколу, тетрациклинам и ко-тримоксазолу. При этом в некоторых регионах резистентность к макролидам превалирует над устойчивостью к пенициллину.

У здоровых детей дошкольного возраста из организованных коллективов (Москва, Смоленск и Ярцево) в среднем 7,5% пневмококков, выделенных из носоглотки, были умеренно резистентны к пенициллину (МПК 0,12-1 мг/л). Не было обнаружено штаммов с высоким уровнем резистентности (МПК і 2 мг/л). Все штаммы с умеренной устойчивостью к пенициллину были чувствительны к амоксициллину/клавуланату. Уровень резистентности к макролидным антибиотикам составил 4,6%. Наиболее высокий уровень резистентности был отмечен к ко-тримоксазолу - 56,8% пневмококков.

По данным многоцентрового исследования "ПеГАС-1" умеренно резистентные к пенициллину штаммы S.pneumoniae составили 7%, при этом 2% штаммов имели МПК пенициллина і 2 мг/л. Все штаммы с промежуточной устойчивостью к пенициллину сохраняли чувствительность к цефалоспоринам. Частота резистентности к эритромицину составила 6,2%. Наиболее существенной проблемой является устойчивость S.pneumoniae к тетрациклину (27,1%) и к ко-тримоксазолу (32,4%).

Результаты многоцентрового исследования резистентности пневмококков, выделенных у детей 1-14 лет с инфекциями ДП (исследование CARTI, 2001), представлены на рис. 1.

Рисунок 1. Резистентность (%) S.pneumoniae (CARTI, 2001 г.)

Сокращения:

ЭРИ - эритромицин; КЛА - кларитромицин; АЗМ - азитромицин; МДК - мидекамицин; СПМ - спирамицин; КЛД - клиндамицин; Х/Д - хинупристин/дальфопристин.

Многоцентровое исследование распространенности антимикробной резистентности клинических штаммов S.pneumoniae, проведенное в 2000-2001 гг. Научно-методическим центром Минздрава РФ по мониторингу антибиотикорезистентности и НИИ антимикробной химиотерапии (г. Смоленск) в различных регионах России, выявило значительные региональные вариации лекарственной устойчивости (табл. 1). Штаммы пневмококка со сниженной чувствительностью к пенициллину встречались редко, за исключением центров из Сибири, где были обнаружены не только умереннорезистентные к пенициллину изоляты, но и штаммы с МПК 4-8 мг/л.

Таблица 1. Резистентность (%) клинических штаммов S. pneumoniae в различных регионах России

(2000-2001 гг.)

ЛВФ - левофлоксацин; Х/Д - хинупристин/дальфопристин.

Haemophilus influenzae. Основным механизмом устойчивости H.influenzae к аминопенициллинам (ампициллину и амоксициллину) является продукция плазмидных β-лактамаз. Согласно данным, полученным при исследовании в Москве, Смоленске и Ярцево в 1998 г., продукция β-лактамаз пока не является существенной проблемой: резистентность к ампициллину составила 2,3%.

Наибольшее значение имеет резистентность H.influenzae к ко-тримоксазолу, которая составила 20,9%

(рис.3).

Рисунок 3. Резистентность (%) клинических штаммов H.influenzae (ПеГАС-1, 2000 г.)

ЦИП - ципрофлоксацин; ХФ - хлорамфеникол; ТСМ - ко-тримоксазол.

Neisseria gonorrhoeae. Определение чувствительности гонококков представляет трудную задачу и требует использования специальных питательных сред, поэтому в России практически отсутствуют достоверные данные о резистентности N.gonorrhoeae к АМП.

Результаты исследования чувствительности гонококков в Москве и Смоленске в 2000 г. представлены на рис. 4. Примечателен высокий уровень резистентности гонококков к пенициллину, тетрациклину. Обращает внимание устойчивость гонококков в Москве к спектиномицину (23%) и ципрофлоксацину (7%), причем в последнем случае за счет резистентных, а не умеренно резистентных, штаммов.

Рисунок 4. Резистентность (%) N.gonorrhoeae (2000 г.)

Сокращения:

ПЕН - пенициллин; АМК - амоксициллин/клавуанат; СКМ - спектиномицин; ТЕТ - тетрациклин; ЦИП - ципрофлоксацин; ЦФС - цефтриаксон.

Escherichia coli является наиболее частым возбудителем внебольничных инфекций МВП. На рис. 5 представлены результаты многоцентровых исследований резистентности к антибиотикам грамотрицательных возбудителей инфекций МВП у женщин с острым и рецидивирующим циститом, находившихся на амбулаторном лечении (исследование UTIAP). В 1998 г. исследование проводилось в Москве, Смоленске и Новосибирске; в 2001 г. участвовали центры из Москвы, Санкт-Петербурга, Смоленска, Ростова-на-Дону, Екатеринбурга, Новосибирска.

Рисунок 5. Резистентность (%) уропатогенных E.coli (UTIAP, 1998-2001 гг.)

Сокращения:

AMП - ампициллин; ГЕН - гентамицин; TСМ - ко-тримоксазол; НФ - нитрофурантоин; НАЛ - налидиксовая кислота; ЦИП - ципрофлоксацин; НОР - норфлоксацин.

Как следует из представленных данных, наиболее высокий уровень резистентности наблюдался к ампициллину (33,3%) и ко-тримоксазолу (18,4%). Наименьшая устойчивость отмечалась к фторхинолонам. При сравнительном анализе результатов исследований в 1998 г. и в 2000 г. отмечается повсеместный небольшой рост резистентности ко всем исследовавшимся АМП, в том числе к фторхинолонам (ципрофлоксацин, норфлоксацин).

В 2000 г. было проведено первое многоцентровое исследование резистентности к АМП возбудителей внебольничных инфекций МВП у детей - исследование АРМИД-2000. Наиболее частым возбудителем во всех центрах-участниках была E.coli (табл. 4). Обращает на себя внимание высокий уровень устойчивости E.coli к амоксициллину (31-67,6%) и ко-тримоксазолу (17,2-45,9%). Наименьшая резистентность отмечалась

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

к амоксициллину/клавуланату, фосфомицину, ципрофлоксацину, налидиксовой кислоте, гентамицину и нитрофурантоину.

Таблица 4. Резистентность (%) E.coli, выделенных у детей с внебольничными инфекциями МВП

(АРМИД-2000).

Вторым по частоте возбудителем инфекций МВП у детей в амбулаторных условиях была K.pneumoniae (рис. 6), наибольшей активностью в отношении которой обладали ципрофлоксацин, налидиксовая кислота и фосфомицин.

Рисунок 6. Резистентность (%) K.pneumoniae, выделенных у детей с амбулаторными ИМП (АРМИД2000).

ФСМ - фосфомицин; ТСМ - ко-тримоксазол; НФT - нитрофурантоин.

Shigella flexneri и Shigella sonnei. Результаты многоцентрового исследования чувствительности шигелл, проведенного в 1998-2000 гг., представлены в табл. 5 Наибольшей резистентностью отличались штаммы S.flexneri, которые практически полностью были устойчивы к аминопенициллинам, ко-тримоксазолу, тетрациклину и хлорамфениколу, с незначительными вариациями в различных центрах. Все штаммы Shigella spp. были чувствительны к ципрофлоксацину, норфлоксацину, налидиксовой кислоте (исключение - Москва, где 2,3% штаммов были устойчивы) и цефотаксиму.

Таблица 5. Резистентность (%) Shigella spp. в различных регионах России, 1998-2000 гг.

Представленные в табл. 6 данные о резистентности шигелл, выделенных в Екатеринбурге, также показывают, что S.sonnei были менее резистентны к пенициллинам и тетрациклину, по сравнению с S.flexneri. Исключение составляет ко-тримоксазол, к которому резистентность у S.sonnei была значительно выше. Особый интерес представляют данные о появлении резистентности шигелл к ципрофлоксацину.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Таблица 6. Резистентность (%) Shigella spp. (Екатеринбург, 1999 г.)

ТСМ - ко-тримоксазол.

Salmonella spp. Как видно из табл. 7, антибиотикорезистентность у сальмонелл пока не представляет реальной угрозы. Не было выявлено штаммов, устойчивых к цефотаксиму, ципрофлоксацину и котримоксазолу. Наибольшая резистентность наблюдалась к тетрациклину (10,5%) и хлорамфениколу (9,5%).

Таблица 7. Резистентность (%) Salmonella spp. (Смоленск, 1999 г.)

ХФ - хлорамфеникол, ТЕТ - тетрациклин, ТСМ - ко-тримоксазол.

Однако представленные данные не отражают всей картины антибиотикорезистентности в России. Так в Санкт-Петербурге в 1996 г. были выделены клинические штаммы S.typhimurium и изоляты из окружающей среды, резистентные к цефотаксиму. Молекулярный анализ этих штаммов, а также цефотаксиморезистентных изолятов из стационаров Белоруссии, показал, что они представляют собой один клон, а резистентность к β-лактамам обусловлена одновременной продукцией БЛРС типа CTX-M и пенициллиназы типа SHV.

ВЕкатеринбурге в 1999 г. 16,7% сальмонелл были резистентны к ампициллину и ампициллину/сульбактаму, 13,8% к тетрациклину и 6,1% к ко-тримоксазолу. Все исследованные штаммы были чувствительны к фторхинолонам. Кроме того, был выделен клинический штамм, резистентный к цефалоспоринам III поколения, но чувствительный к фторхинолонам и ко-тримоксазолу.

Mycobacterium tuberculosis. Одной из основных ведущих причин неэффективности терапии туберкулеза является увеличение частоты множественнорезистентных M.tuberculosis, то есть устойчивых минимум к изониазиду и рифампицину.

В1991-1994 гг. в девяти областях северо-западного региона России (Республика Коми, Псков, Новгород, Санкт-Петербург и Ленинградская область, Карелия, Вологда, Архангельск, Мурманск) частота выделения M.tuberculosis, первично резистентных к одному и более противотуберкулезным препаратам, увеличилась с 17% до 24%. Уровень вторичной резистентности существенно не изменился и составил около 50%.

ВЛенинградской области в 1992-1994 гг. первичная резистентность составила 29,2%, частота выделения первичных множественнорезистентных штаммов достигала 5,1% без значительных колебаний в течение всего периода исследования. Вторичная устойчивость внелегочных изолятов в 1989-1994 гг. составила 45,6% по сравнению с 69,5% у штаммов, выделенных из респираторных образцов. Распространенность вторичных множественнорезистентных штаммов, полученных из респираторных образцов, значительно увеличилась и составила 33% по сравнению с 8,8% для внелегочных штаммов микобактерий.

ВИвановской области при тестировании 222 штаммов первичная множественная резистентность составила в 1998 г. 9%, а частота множественноустойчивых штаммов среди 54 изолятов, выделенных у пациентов, получавших ранее противотуберкулезные препараты, составила 25,9%.

ВТомске (1995-1996 гг.) первичная резистентность микобактерий достигала 27,7%, множественная резистентность - 3,4%. Исследования, проведенные в 1999 г., выявили уже 6,5% (27/417) множественноустойчивых штаммов у пациентов, не получавших ранее терапию, и 26,7% (62/232) у больных, ранее лечившихся противотуберкулезными средствами.

Приведенные данные показывают, что в последние годы наблюдается выраженная тенденция роста множественной устойчивости в целом и, особенно, к двум основным препаратам для лечения туберкулеза: изониазиду и рифампицину.

ВОЗБУДИТЕЛИ НОЗОКОМИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ