3 курс / Фармакология / Практическое_руководство_по_антиинфекционной_химиотерапии (1)

метаболизируется, выводится преимущественно почками (около 70%) в неизмененном виде. Период полувыведения у взрослых - 2–11 ч, у детей - около 2 ч, при почечной недостаточности возрастает.

Нежелательные реакции

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

Печень: повышение активности АЛТ, гепатомегалия со стеатозом (возможно, связана с нарушением функции митохондрий - так называемая митохондриальная цитотоксичность).

Нервная система: утомляемость, головная боль, головокружение, слабость, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии (чаще у детей).

Кровь: нейтропения, анемия. Легкие: кашель, инфекции ДП.

Аллергические реакции: сыпь и др.

Другие: панкреатит, алопеция.

Показания

Хронический гепатит В.

Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ламивудину. Беременность.

Кормление грудью.

Предостережения

Беременность. Ламивудин проходит через плаценту. Адекватных исследований безопасности не проводилось. Применение у беременных не рекомендуется.

Кормление грудью. Данных о проникновении ламивудина в грудное молоко нет. Информация о безопасности для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, отсут-ствует. Рекомендуется прекратить кормление грудью во время приема ламивудина.

Педиатрия. В одном из исследований показана высокая частота развития панкреатита (13%) и парестезий (14%) у ВИЧ-инфицированных детей, получавших монотерапию ламивудином. В другом исследовании выявлено повышение уровня АЛТ у 3% детей, получавших терапию ламивудином. Комбинация ламивудин + зидовудин должна применяться с осторожностью у детей с ВИЧ-инфекцией или панкреатитом в анамнезе. При ХГВ ламивудин разрешен для применения у детей старше 2 лет.

Гериатрия. В связи с возможным возрастным понижением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования ламивудина.

Нарушение функции почек. В связи с тем, что ламивудин выводится почками преимущественно в неизмененном виде, у пациентов с почечной недосточностью возможна кумуляция препарата и повышенный риск развития токсических эффектов. Требуется коррекция режима дозирования.

Панкреатит. Учитывая, что ламивудин может вызывать панкреатит, пациентам, имеющим данные о панкреатите в анамнезе, его следует назначать с большой осторожностью. Требуется тщательный клинический и лабораторный контроль.

Периферические нейропатии. Использование ламивудина у пациентов с периферическими нейропатиями требует осуществления строгого клинического контроля.

Лекарственные взаимодействия

Ламивудин увеличивает длительность действия зидовудина и повышает его концентрацию в крови. Ко-тримоксазол повышает концентрацию ламивудина в плазме крови на 44% за счет ингибирования его почечной экскреции.

Применение ламивудина в сочетании с зидовудином замедляет появление зидовудиноустойчивых штаммов ВИЧ у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

При одновременном применении ламивудина с диданозином, зальцитабином, пентамидином, сульфаниламидами, этанолом повышается риск развития панкреатита.

Дапсон, диданозин, изониазид, ставудин и зальцитабин повышают риск развития периферической нейропатии при сочетании с ламивудином.

Информация для пациентов

Ламивудин применяется независимо от приема пищи (до, во время или после еды).

Строго соблюдать предписанный режим и схему лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозы.

Терапия ламивудином не предотвращает передачу другим людям ВИЧ и вируса гепатита В при половом контакте и через инфицированную кровь, поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Регулярно посещать врача для клинического и лабораторного контроля.

Не принимать никаких других лекарственных препаратов без консультации с врачом. Не употреблять алкогольные напитки во время лечения.

Эндокринная система: аутоиммунный тиреоидит. Кожа: сыпь различного характера.

ЖКТ: потеря аппетита, тошнота, рвота, изменение вкуса, сухость во рту, похудение, диарея, боль в животе. Редко - запор, метеоризм, усиление перистальтики, изжога, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение.

Печень: повышение активности АЛТ, щелочной фосфатазы, ЛДГ, гипербилирубемия. Необходим систематический лабораторный контроль.

Другие: гиперлипидемия, алопеция.

Показания

Лимфобластоидный и рекомбинантный альфа-ИФН

Хронический гепатит В. Острый гепатит С.

Хронический гепатит С (иногда в сочетании с рибавирином). Хронический гепатит D.

Пег-ИФН

Хронический гепатит С.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к препаратам ИФН. Психоз (на момент лечения или в анамнезе). Тяжелая депрессия.

Нейтропения или тромбоцитопения.

Декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы. Декомпенсированный цирроз печени.

Неконтролируемые судороги. Трансплантация органов (кроме печени). Беременность.

Цирроз печени (кроме пег-ИФН).

Относительные

Аутоиммунные заболевания. Неконтролируемый диабет.

Предупреждения

Беременность. При беременности альфа-ИФН следует применять только в том случае, когда польза от лечения превышает возможный риск для плода. Хотя исследования на животных не дают указаний на тератогенность препарата, нельзя исключить возможность того, что его применение во время беременности может нанести вред плоду. Выявлена способность ИФН вызывать аборты у животных (обезьяны). При лечении препаратами альфа-ИФН рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Кормление грудью. Адекватные исследования о безопасности отсутствуют. Нет данных о проникновении альфа-ИФН в грудное молоко. Вопрос о прекращении кормления грудью или об отмене препарата должен решаться в зависимости от важности лечения для матери.

Педиатрия. Эффективность и безопасность интерферонов у детей окончательно не установлены. АльфаИФН не рекомендуется назначать детям до 1 года. Пег-ИФН у детей не применяются. При назначении альфа-ИФН непосредственно перед родами или кесаревым сечением следует помнить о возможном токсическом действии на недоношенных детей.

Нарушение функции почек. У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин необходимо уменьшение дозы альфа-ИФН в 2 раза.

Лекарственные взаимодействия

Альфа-ИФН ингибирует микросомальные ферменты печени (цитохром Р-450), поэтому может нарушать метаболизм многих препаратов (теофиллина и др.), повышая их концентрацию в крови. В связи с риском возникновения НР со стороны ЦНС следует с особой осторожностью применять одновременно с альфаИФН алкоголь, наркотические, снотворные и седативные препараты. Альфа-ИФН может усилить нейротоксическое, гематотоксическое или кардиотоксическое действие препаратов, применявшихся предварительно или одновременно с ним.

Информация для пациентов

В зависимости от режима дозирования и индивидуальной чувствительности пациента альфа-ИФН может оказывать действие на скорость реакции, влияя на выполнение определенных операций, например, вождение транспортных средств, работу с машинами и механизмами и т.д.

Не рекомендуется употреблять алкогольные напитки во время лечения.

Мужчины и женщины, получающие альфа-ИФН, должны пользоваться надежными методами контрацепции. Во время лечения необходимо информировать врача об изменениях самочувствия, появлении новых симптомов.

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ

Антиретровирусные препараты применяют для терапии и профилактики ВИЧ-инфекции. Существует 3 класса АРВП:

1.Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

2.Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

3.Ингибиторы протеазы ВИЧ.

Общие показания к применению АРВП

Лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, зальцитабин, ламивудин, абакавир).

Профилактика перинатальной ВИЧ-инфекции (зидовудин, фосфазид). Химиопрофилактика ВИЧ-инфекции у новорожденного (зидовудин).

Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, ламивудин, абакавир).

Общая информация для пациентов, принимающих АРВП

Назначенный препарат не излечивает от СПИДа и не предупреждает заражение ВИЧ, однако способствует уменьшению размножения вируса и защищает иммунную систему от повреждения. Это приводит к более медленному развитию проявлений, характерных для СПИДа и ВИЧ-инфекции. Необходимо соблюдать режим лечения, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени, своевременно обращаться к врачу для проведения анализов крови. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Сообщайте врачу о всех новых симптомах. Обязательно консультируйтесь с врачом при необходимости применения новых ЛС.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

К данному классу АРВП относят:

аналоги тимидина -

зидовудин, фосфазид, ставудин;

аналог аденина -

диданозин;

аналоги цитидина -

зальцитабин, ламивудин;

аналог гуанина -

абакавир.

Механизм действия

В основе структуры всех НИОТ лежит один из аналогов природного нуклеозида (тимидин, аденин, цитидин или гуанин), что обусловливает общее свойство метаболитов каждого из препаратов блокировать обратную транскриптазу ВИЧ и избирательно ингибировать репликацию вирусной ДНК. Под действием соответствующих ферментов препараты метаболизируются с образованием трифосфатов, которые и проявляют фармакологическую активность. Способность препаратов этой группы ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в сотни раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека. НИОТ активны в инфицированных ВИЧ Т-клетках и макрофагах, ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса.

Зидовудин (ZDV)

Является аналогом тимидина. Первый антиретровирусный препарат, зарегистрирован в 1987 г.

Фармакокинетика

Выраженная тошнота/рвота. Уровень гемоглобина ниже 50 г/л.

Повышение активности трансаминаз или уровня креатинина более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы.

Нейтропения (менее или равна 0,5·10 9/л). Тромбоцитопения (менее 25·10 9/л).

Предупреждения

Беременность. Фосфазид хорошо проходит через плаценту, вследствие чего концентрация его в крови пуповины сопоставима с таковой в крови матери. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется принимать препарат до 14-й недели беременности.

Кормление грудью. Матерям с ВИЧ–инфекцией кормление грудью не рекомендуется. Педиатрия. Эффективность и безопасность фосфазида у детей не изучалась.

Нарушения функции почек и печени. Исследований по эффективности и безопасности препарата у данной категории пациентов не проводили. Следует применять с осторожностью.

Лекарственные взаимодействия

Данные о лекарственных взаимодействиях фосфазида отсутствуют.

Ставудин (D4T)

Как и зидовудин, является аналогом тимидина.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от пищи. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 0,5–1,5 ч, в СМЖ - 1 ч. Связывание с белками плазмы крови низкое (30–38%). Проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится почками. Период полувыведения - 1,2 ч, клеточный - 3,5 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, боль в животе.

Гематологические реакции: анемия.

Нервная система: нарушение сна, астенический синдром, головная боль, периферические нейропатии, парестезии.

Легкие: кашель.

Симптомы гиперчувствительности: сыпь, лихорадка и др.

Другие: артралгия, миалгия, панкреатит.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к ставудину. Периферическая нейропатия. Кормление грудью.

Возраст до 3 мес. Печеночная недостаточность.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 15 мл/мин).

Относительные

Алкоголизм (активный или в анамнезе). Беременность.

Почечная недостаточность (клиренс креатинина 15–50 мл/мин).

Предупреждения

Беременность. Данные о прохождении ставудина через плаценту и возможности уменьшения риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют. При беременности может применяться только в крайних случаях.

Кормление грудью. Данные о проникновении ставудина в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧинфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Ставудин противопоказан детям до 3 мес.

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек повышается риск токсичности препарата, поэтому требуется коррекция дозы. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) ставудин противопоказан.

Нарушения функции печени. Ставудин может провоцировать обострение имеющихся хронических заболеваний печени.

Лекарственные взаимодействия

При сочетании с хлорамфениколом, цисплатином, диданозином, этамбутолом, этионамидом, гидралазином, изониазидом, препаратами лития, метронидазолом, нитрофурантоином, фенитоином, винкристином, зальцитабином повышается риск развития периферической полинейропатии.

Не рекомендуется сочетать c зидовудином, поскольку они оба являются аналогами тимидина и могут конкурировать за фермент тимидинкиназу.

Усиление антиретровирусного эффекта при сочетании с диданозином и зальцитабином.

Диданозин (DDI)

Является аналогом аденина.

Гематологические реакции: анемия, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Сердце: тахикардия, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сердцебиение, нарушения ритма.

Легкие: кашель, цианоз, одышка.

Нервная система: астенический синдром, общая слабость, тремор, судороги, головная боль, головокружение, нарушение координации движений, паралич Белла, дисфония, мигрень, ступор, шум в ушах, нарушения слуха, нарушения обоняния, периферическая нейропатия, парестезии, похолодание конечностей, невралгия, неврит.

Кожа: сыпь различного характера (угревая, папулезная, буллезная и др.), дерматит, выпадение волос, крапивница, приливы, зуд, потливость.

Глаза: ксерофтальмия, нарушения зрения, боль в глазах.

Почки: отеки, учащение мочеиспускания, полиурия, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия.

Печень: повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, печеночная недостаточность, гепатомегалия, желтуха, гепатит.

Поджелудочная железа: повышение активности амилазы, панкреатит. Метаболические нарушения: гиперурикемия, подагра, лактацидоз. Другие: уменьшение массы тела, лихорадка, боль в грудной клетке.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к зальцитабину. Беременность.

Кормление грудью. Возраст до 12 лет.

Относительные

Панкреатит. Кардиомиопатия. Сердечная недостаточность. Язва пищевода.

Печеночная и/или почечная недостаточность. Периферическая нейропатия.

Алкоголизм.

Исходное число CD4-клеток менее 50/мкл.

Предупреждения

Беременность. Данные о прохождении зальцитабина через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Данные о проникновении зальцитабина в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧинфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность зальцитабина у детей до 12 лет не изучена.

Нарушения функции почек. При тяжелой почечной недостаточности требуется коррекция дозы или кратности введения в зависимости от клиренса креатинина.

Лекарственные взаимодействия

Не рекомендуется одновременный прием зальцитабина и ламивудина поскольку оба эти препарата являются аналогами цитидина и могут конкурировать за фермент цитидинкиназу.

Синергизм при сочетании с зидовудином и альфа-ИФН.

При сочетании с саквинавиром уменьшается частота развития устойчивости вирусов.

Совместное применение хлорамфеникола, цисплатина, диданозина, этамбутола, этионамида, гидралазина, изониазида, препаратов лития, метронидазола, нитрофурантоина, фенитоина, винкристина, зидовудина повышает риск развития периферической полинейропатии.

Одновременный прием алкоголя, азатиоприна, эстрогенов, фуросемида, метилдопы, нирофурантоина, сульфаниламидов, сулиндака, тетрациклина, тиазидных диуретиков, вальпроевой кислоты повышает риск развития панкреатита.

Антациды, содержащие алюминий и магний, а также метоклопрамид уменьшают всасывание зальцитабина в ЖКТ на 25%.

При сочетании с аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарнетом или циметидином увеличивается риск развития НР.

Абакавир (АВС)

Является аналогом гуанина.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от приема пищи. Время достижения пиковой концентрации в крови - 0,5–1,0 ч. Связывание с белками плазмы 50%. Хорошо распределяется. Проходит через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 27–33% концентрации плазмы крови. Более 80% абакавира метаболизируется в печени, экскретируется почками. Период полувыведения - 1,54 ч, клеточный - 3,3 ч.