3 курс / Фармакология / Лечение_железодефицитные_анемии_половыми_гармонами

Внастоящее время нет единого мнения относительно механизма влияния.прогестерона на гемопоэз. Meduri и соавт. (226) считают, что прогестерон тормозит захват железа крови клетками ретикулоэндотелиалъной системы. Это способствует повышению содержания железа в сыворотке крови и облегчает его участие в гемоглобинообразовании в костном мозге.

Интересно отметить, что данные, близкие к вышеприведенным, были получены и в исследованиях с использованием хо-рионического гонадотопина (ХГ) (3, 4, 5), стимулирующего выработку в организме прогестерона. Вводя крысам подкожно каждые 3 дня по 15-20 ЕД хориогонина, С.А. Абусуев, Э.М. Эсе-дов отметили повышение содержания Hb и эритроцитов в 1 шел крови. Такие же данные получили Stamler и соавт. (245).

Влияние андрогенов на кроветворение изучал СИ. Рябов (137). Вводя собакам тестостерон, он отметил увеличение количества эритроцитов, Hb и

ретикулоцитов. Naets и Wittek (234), Gurneo, Fried (209) полагают, что такое влияние обусловлено усилением продукции эритропоэтинов. Известно также, что прогестерон в организме путем разрыва боковой цепи превращается в андрогены (андростендиол и тестостерон), которые и оказывают стимулирующее воздействие на эритропоээ (232).

Изучение влияния гормонального фона на кроветворение в клинике Работ по оценке влияния гормонального фона на кроветворение очень мало

(57, 137, 181). Отмечено (137), что имеется 2 пика повышения эстрогенов за период менструального цикла (МЦ) - во время овуляции и в середине лютеиновой фазы. В конце цикла суммарное содержание всех эстрогенов в моче отчетливо снижается.

Вметаболизме эстрогенов принимает участие и гормон желтого тела - прогестерон. У здоровых женщин он обычно выявляется после овуляции. Затем содержание прегнандиола

снижается, и он полностью исчезает за 1-2 дня до наступления менструации. Меняется также уровень гонадотропных гормонов. Имеется, по крайней мере, два подъема в их экскреции -предовуляторный и в первый день месячных. Максимальное выделение ЛГ установлено в середине МЦ. Учитывая значительные изменения уровня половых гормонов у женщин на протяжении месяца, можно было ожидать, что при наличии какой-либо связи между концентрацией эстрогенов в сыворотке крови и составом крови, она должна иметь место и у здоровых лиц.

Как показал СИ. Рябов (137), данные литературы в этом отношении очень разноречивы. Ряд авторов не выявил корреляции между уровнем гормонов и кроветворением у здоровых женщин. С другой стороны, значительное число других авторов констатировали повышение количества эритроцитов, НЬ и ретикулоцитов в предменструальный период и падение этих показателей во время менструальных кровопотерь. При оценке содержания эритроцитов на протяжении всего периода МЦ (137) в первый день месячных уровень эритроцитов оказался наиболее высоким. Количество эритроцитов несколько снижается ко времени овуляции, после чего вновь отмечается тенденция к их повышению. После подъема в этот срок содержание эритроцитов постепенно снижается и достигает минимального уровня к 24-му дню от начала месячных. Уровень НЬ менялся менее определенно, хотя и здесь наиболее высокий уровень его отмечался в первый день месячных, а самый низкий соответствовал 24-му дню месячного цикла. Отмечено (137), что кровопотери оказывают на эти показатели незначительное влияние. Достоверных изменений в уровне ретикулоцитов, содержании транспортного железа и меди в сыворотке крови на протяжении месячного цикла выявлено не было. Отмечено (143), что к концу фолликулиновой фазы, когда в крови высокий уровень эстрогенов, значения НЬ и количество эритроцитов снижаются, а уровень сывороточного железа повышается.

Изменения гемопоэза могут зависеть от угнетающего влияния эстрогенов, хотя при этом нельзя исключить и роли фактора кровопотери. Наиболее частым нарушением пубертата у девочек является расстройство менструальной функции в виде дисфункциональных или ювенильньгх маточных кровотечений (58).

Кровотечения могут быть циклическими (пришедшие в срок, но длительные менструации) или ациклическими, гиперэ-строгенными или гипоэстрогеными.

Гиперэстрогенемия может быть результатом персистенции фолликула, когда он достигает зрелости, но овуляции не происходит, так как несовершенная гипоталамо-гипофизарная система не способна генерировать овуляторный уровень ЛГ. Перси-стирующий фолликул долго выделяет много эстрогенов, что вызывает гиперплазию эндометрия с последующим беспорядочным его отторжением, из-за. нарушения кровоснабжения и появления очагов некроза (58).

Гипоэстрогенемия - самая распространенная причина ювенильньгх кровотечений - вызвана атрезией нескольких фолликулов, не достигших стадии зрелости. Процесс атрезии сопровождается непрерывной, монотонной стимуляцией яичников гонадотропными гормонами (ЛГ и ФСГ). Уровень эстрогенов, вырабатываемых неполноценными фолликулами, невысокий, недостаточный для того, чтобы стимулировать овуляторный подъем ЛГ. Однако постоянная, хотя и незначительная эстроге-низация ведет к чрезмерной пролиферации эндометрия с последующим его отторжением. Недостаточная сократительная способность матки у больных девочек способствует длительному кровотечению. Клинически ювенильные кровотечения бывают или внезапными, профузными, или необильными, но затяжными (до нескольких месяцев). В любом случае ювенильные кровотечения способны привести к выраженной анемизации (58).

По данным ряда авторов (58, 137), в среднем у 1/3 больных с дисфункциональными маточными кровотечениями выявляется анемия. В тоже время она не носит чисто железодефицитного

характера. Уровень транспортного железа сыворотки крови был нормальным или даже несколько повышенным. Количество меди в сыворотке оказалось сниженным, а свободные протопор-фирины эритроцитов имели тенденцию к повышению.

Обычно после любых кровотечений наблюдается гиперплазия костного мозга, прежде всего его эритроидного ростка, и повышение количества ретикулоцитов в периферической крови. У больных же с дисфункциональными маточными кровотечениями такие изменения не возникают. -

Все это, так же как и отсутствие паратлелизма между длительностью кровотечения и уровнем эритроцитов и НЬ, говорит о том, что изменения связаны не только с кровотечением, а также и с какой-то другой причиной

(137).

Дисфункциональные кровотечения также играют свою роль в генезе анемий, однако, их влияние вторично. Гипер-эстроге-немия при присоединении маточных кровотечений ведет к истощению запасов железа и провоцирует более раннее выявление анемии, которая приобретает черты железодефицитного малокровия.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о значении двух факторов - гиперэстрогенемии и кровопотери - в развитии малокровия у больных с фибромиомами матки и дисфункциональными маточными кровотечениями. В связи с этим анемия у больных этой группы имеет черты железодефицитной и гипорегенераторной (137).

По мере увеличения возраста у женщины между 25 и 45 годами происходит почти пятикратное увеличение экскреции го-надотропинов (53, 55), причем в этот период еще не наблюдается возрастного снижения уровня эстрогенов в крови. Соответственно, согласно ряду наблюдений в перименопаузальном периоде отмечается повышение содержания эстрогенов в крови (228), что характеризует компенсаторное увеличение деятельности яичников, вследствие которого в течение ряда лет может сохраняться овариальный цикл в условиях постепенно нарас

тающих гипоталамических изменений. Вследствие этого длительность фолликулярной фазы овариального цикла может то удлиняться, то укорачиваться в зависимости от степени адекватности компенсации. Увеличивается также частота фолликулярной персистентности и, как следствие, частота маточных кровотечений, обусловленных гиперплазией эндометрия у женщин, находящихся в предменопаузальном периоде, что способствует возникновению ЖДА (55).

Лечение ЖДА Лечение ЖДА обычно считается достаточно легким и благодарным

процессом (68, 69). Об этом свидетельствует хотя бы то положение, что многие гематологи рекомендуют не госпитализировать больных, а проводить лечение амбулаторно. В то же время многолетний опыт лечения этих заболеваний свидетельствует о том, что не все так просто в данной проблеме. Так, при применении лекарственных препаратов железа полное и устойчивое выздоровление наступает лишь у 41,3% больных (12).

В настоящее время в стратегии лечения ЖДА различают: 1) мероприятия, направленные на устранение причин, приводящих к анемии; 2) терапия, направленная на излечение анемии.

Заместительная терапия препаратами железа. Этапы заместительной терапии

Терапия ЖДА препаратами железа (9, 16, 23, 28, 30, 35, 36, 68, 76, 100, 115)

проводится в 3 этапа: 1. Купирующее лечение - лечение препаратами железа, необходимое на восполнение уровня Hb до нормальных цифр. 2. Насыщающее лечение - период лечения препаратами железа (3-4 месяца, иногда больше), необходимый для полного восполнения запасов железа в организме. 3. Противоредидивное или поддерживающее лечение -длительная (годами) терапия препаратами железа, особенно лиц, с ярко выраженными факторами риска рецидивов ЖДА.

В целом, основным методом лечения заболевания остается метод перорального приема препаратов железа. При хорошей переносимости препараты лучше назначать до еды. При этом они лучше всасываются и оказывают более быстрое действие.

Тактика лечения ЖДА Решение вопроса о длительности лечения каждого больного должно быть

индивидуальным (79), критерием чего является наступление гематологической и клинической ремиссий (12, 165). Как уже отмечалось выше, распространено мнение, что в связи наличием более или менее четких положений по лечению этот акт не представляет трудностей. В то же время, в вопросах лечения ЖДА,среди авторов нет полного согласия.

Препараты железа Немаловажным является вопрос выбора препарата. В последние годы

вопросы лечения и выбора препаратов железа стали более сложными. Это связано с тем, что в настоящее время в практике врача, в основном, имеются лишь комбинированные препараты (146).

Непереносимость пероральных средств, неэффективность пероралыюй терапии в течение 2-3 недель и ряд других причин диктует переход на парентеральное введение (22, 85, 99, 127, 219, 237). Метод парентеральной терапии привлекает внимание возможностью введения курсовой дозы, рассчитанной индивидуально в каждом конкретном случае и более быстрыми темпами прироста гемоглобина (1, 19, 97). Для парентерального лечения предлагается ряд формул (127). Одной из простых является формула А.И. Воробьева (1985) (69) модифицированная С.Ш. Ахмедхановым (12). В системе СИ формула имеет следующий вид: А = М х (100-0,6 х Нв г/л) х 0,0066, где А - количество ампул феррумлек по 100 мг железа, М - масса тела больного в кг.

Сравнительная оценка эффективности препаратов железа Результаты сравнительной оценки эффективности лечения препаратами

железа с целью выявления наиболее эффективного препарата противоречивы (20, 33, 89 и др.). Найдено, что примерно равны по эффективности ферроплекс и гемостимулин, а ферамид наименее эффективен (89). В другой работе, наоборот наиболее эффективным оказался ферамид, далее по эффективности следуют ферроплекс и ферроцирон (20). Имеются данные о том (1), что фербитол является эффективным препаратом для лечения ЖДА. Парентеральные препараты, в частности, фер-румлек, при введении одной ампулы в сутки дает прирост в 1,34 г/л.

При сопоставлении эффективности гемостимулина, ферро-плекса и ферамида (12) установлено, что суточный прирост Зфовня НЬ был наибольшим при использовании гемостимулина (1,81+0,13 г/л/с). Л.Ю. Зюбина и соавт. (63) изучали эффективность фенюльса у больных ЖДА пожилого и старческого возраста. Авторы пришли к выводу, что фенюльс является хорошо переносимым и эффективным для лечения анемий у пожилых людей. Другие авторы пишут о эффективности мальтофера и рекомендуют его как средство выбора для лечения ЖДА, особенно у детей (72). Есть работы, свидетельствующие, что хорошим эффектом обладают ферроградумет и гемофер (106). Сор-бифер дурулеса эффективен и хорошо переносится при лечении ЖДА у беременных (46, 94). Эффективным препаратом считается также тардиферон (211).

Оценка дозозависимости Большой практический интерес представляет анализ взаимосвязи между

количеством введенного элементарного железа за сутки и суточным приростом НЬ. Ранее предполагалось, что при назначении больших доз железа может наступить более бы

строе насыщение организма железом (165). Имелись работы о дозозависимом эффекте препаратов железа. Так, при приеме ферамида по 3 таблетки в сутки прирост был 0,89 г/л, при 6-ти -1,19 г/л, при 9 - 1,43 г/л (20). По данным других авторов, прямой зависимости от дозы не выявлено (27). С другой стороны, показано, что введение большего количества (более 150 мг железа в сутки) не приводит к значительному (более 2 г/л/сутки) приросту суточного НЬ. (12). Кроме того, при сопоставлении эффективности актиферрина с тардифероном показано, что первый препарат имеет сопоставимое терапевтическое действие, хотя содержит в 2,5 раза меньше элементарного железа, чем тардиферои (234).

Считается (157), что необходимо вводить не менее 2 мг/кг элементарного Железа, в среднем 120-180 мг в сутки.

Использование препаратов пролонгированного действия (ферро-градумет, феоспан, фефол, фероград-500, ферофолик-500 тардиферон), имеет определенные преимущества (назначение 1-2 раза в сутки). Однако, в отношении интенсивности прироста гемоглобина, эти препараты, в сравнении с обычными таблетками сульфата железа, преимуществ не имеют (116). Установлено, что среднесуточный прирост гемоглобина зависит также от тяжести анемии - чем тяжелее анемия, тем больше суточный прирост (20).

Оценка терапии при сочетании препаратов железа с витаминами Вопрос о необходимости сочетания препаратов железа с витаминами

дискутируется до сих пор. Некоторые авторы (68, 69, 81, 93, 171) не поддерживают точку зрения о необходимости применения витаминов в комплексной терапии больных ЖДА. Они считают, что монотерапия железом высоко эффективна и нет никакой необходимости в назначении каких-либо других препаратов. Другие исследователи имеют противоположное

мнение и считают необходимой комплексную терапию, которая более эффективна, чем монотсрапия препаратами железа (118, 120, 154, 155, 161, 190).

Мри этом они исходят из результатов научных работ (19, 20) показавших, что у больных ЖДА в условиях ряда регионов нарушен белковый обмен, имеет место дефицит витаминов С и группы В. Эти авторы говорят о «полидефицитной» анемии с преимущественным дефицитом железа. Ими было показано, что при ЖДА дефицит тиамина имеет место у 84%, рибофлавина -у 72%, никотиновой кислоты - у 96%, пиридоксина - у 60%, витамина С - у 82,7%. У 42,9% больных установлен полигиповитаминоз (118, 119, 120). Показано, что частота и степень недостаточности витаминов часто коррелирует с тяжестью болезни. Благоприятное воздействие витаминов А, Е, рибофлавина на нарушенный клеточно-тканевой метаболизм, перекисное окисление липидов, при ЛДЖ и ЖДА, отмечалось во многих исследованиях (57, 160, 161). В последние годы вновь превалирует точка зрения, согласно которой лечение комплексными препаратами железа, в состав которых входят также комплекс фолие-вой и аскорбиновой кислот повышает эффективность ферроте-рапии ЖДА (32, 64,184,185, 215).

Имеются авторы, высказывающие мнение о необходимости осторожности при сочетанной терапии витаминами (92) и большей целесообразности применения, наряду с препаратами железа, фитосборов (листья крапивы, череды, земляники лесной и черной смородины) (116), а также добавления других микроэлементов, в частности меди, марганца, имеющих непосредственное отношение к кроветворению (57,103,158).

В последние годы в лечении ЖДА, особенно ее рефрактерных форм широко используют эритропоэтины, которые дают выраженный терапевтический эффект (188, 220).

Эффективность терапии препаратами железа Имеется ряд критериев для оценки эффективности методов лечения ЖДА.

Критерями эффективности лечения являются:

а) клинические - улучшение самочувствия, уменьшение слабости б) лабораторные - увеличение количества ретикулоцитов в 2-3 раза по

сравнению с исходным уровнем, чаще на 8-12-й день, и уровня НЬ (68, 99, 101). Характерной особенностью терапии ЖДА является опережающее улучшение клинических проявлений дефицита железа по сравнению с нормализацией НЬ. Предполагается (101, 116, 171), что этот эффект связан с повышением активности железосодержащих и железо-зависимых ферментов тканевого дыхания. В короткие сроки лечения объективные признаки дефицита железа после лечения исчезают лишь у половины обследованных (112). Отсутствие эффекта от лечения в течение 3 недель и более может наводить на мысль, что диагноз заболевания установлен неправильно, либо у больного

продолжается кровопотеря (100). Если эти предположения неверны, то длительная безуспешная терапия железом при отсутствии ретикулоцитарного криза с большой достоверностью говорит о ее более сложном генезе (105). В литературе встречается также термин «достаточная эффективность», который предполагает повышение концентрации гемоглобина не менее чем на 10 г/л за неделю-полторы лечения (116). Другие авторы предлагают в качестве критерия эффективности лечения показатель 1 г/л/сутки (около 20 г/л каждые 3 недели) (22) или еженедельный рост НЬ в среднем на 5 г/л (43), а неэффективным - при подъеме НЬ за 30 дней менее чем на 30 г/л (199). Ряд исследователей считают, что эффективность препаратов железа объективно отражается динамикой гематологических показателей, как за весь период лечения, так и за один его день (27). Можно видеть, что, согласно мнению вышеперечисленных авторов, показателем эффективности терапии