3 курс / Фармакология / Лечение_железодефицитные_анемии_половыми_гармонами

Экзогенные факторы риска ЖДА В ряде регионов страны причиной дефицита железа и развития ЖДА могут

быть экзогенные факторы: экологические (низкое содержание железа в почве и соответственно, в продуктах питания (77, 111, 114), бытовые (традиции питания - употребление в большом количестве ингибиторов всасывания желе-

за: калмыцкого чая, кофе и т.д.) (7, 75, 95, 101, 166, 179, 196).

Влияние социально-средовых факторов на здоровье общеизвестно. Одним из ярких примеров этого может быть юве-нильная анемия. Еще в прошлом веке врачи обратили внимание на заболевание, поражавшее девушек в закрытых учебных заведениях. Выдающиеся отечественные терапевты Г.А. Захарьин и СП. Боткин оставили классическое описание болезни известной также как «бледная немочь» (26, 59). В последующем эта болезнь стала известна как ранний или ювенильный хлороз (70, 129, 141). Считалось, что болезни способствует малая физическая активность и недостаточное пребывание на воздухе. В начале 20-го века, с изменениями условий жизни ранний хлороз считали исчезнувшим (8). Предполагалось (172), что окончание «эпидемии» хлороза связано с изменением образа жизни женщин, уменьшением роли религии в жизни общества (отмена «постов»), улучшением рациона питания (уменьшением употребления мучных продуктов, увеличением потребления мяса, овощей и фруктов, внедрением физической культуры). С этим мнением согласны не все ученые (134, 165). Они считают, что эта форма ЖДА имеет место и в настоящее время. А в последние годы даже стали отмечать, что случаи ювенильной анемии участились, вероятно, в связи с акселерацией роста молодежи (36). Высокое распространение анемии обычно связывалось с низким социально-экономическим статусом, а ее частота была обратно пропорционально связана с социально-экономическим статусом (доход, образование родителей и характеристика условий жизни) (179, 202, 216, 235). В этих случаях ведущую

роль в генезе анемии придают низкому семейному доходу (179, 216, 225). Другие авторы считают, что частота анемии прямо не зависит от социальноэкономического статуса, а ее развитие связывают с темпом роста организма

(11, 197).

Распространенность ЖДА в некоторых районах зависит от содержания железа в продуктах питания, что связывают с биогеохимическими особенностями местности (66, 107, 150).

К числу факторов, влияющих на формирование структуры распространенности железодефицитных состояний в женской популяции, относят высоту проживания над уровнем моря (151).

Особенностями национального быта, питания, адаптацией к неблагоприятным условиям среды проживания объясняется различное распространение ЖДА и латентного дефицита железа (ЛДЖ) в Казахстане, Узбекистане и ряде других регионов (145, 170, 207). Частое выявление ЖДА в весеннее время связывают с сезонной обеспеченностью продуктов питания железом и другими биоэлементами (170). Иными словами, здоровье населения, в известной степени, зависит от биогеохимической экологии (170, 246).

Данные литературы свидетельствуют о влиянии пищевых ингредиентов на обмен железа и развитие ЖДА. Роль фактора питания в развитии дефицита железа и ЖДА показана во многих работах (6, 158, 196). При этом указывается на важность соответствия рационов питания потребностям организма не только в железе, но и в белке, отдельных аминокислотах, витаминах, макро- и микроэлементах, именно как гемостимулируюших факторов (156, 171). Более 85% анемии, возникающих при дефиците питания, относятся к ЖДА или к ЖДА в сочетании с дефицитом фолиевой кислоты (184, 248). Установлена положительная корреляция между сывороточным ферритином и потреблением мяса и рыбы (203, 227), и отрицательная - с потреблением коровьего молока и хлеба (227). Потребление крас-

ного мяса менее чем четыре раза в неделю статистически значимо приводило к истощению запасов железа (217).

Высокое распространение ЖДА характерно для периода беременности (10, 78, 80, 165, 174, 189, 204).

Чрезмерное потребление чая может ингибировать эффективность пероральиого лечения ЖДА. Определенную роль играет функциональное состояние ЖКТ - кислотный фактор, сдвиг градиента всасывания в 12-ти перегной кишке и другие моменты (39, 47, 165, 175, 186). Большее значение имеют культурные и религиозные традиции (191,192).

Эндогенные факторы риска ЖДА Наследственные факторы. Большое значение в этиологии анемии придают

наследственности. Считается, что если среди ближайших родственников есть больные анемией (в первую очередь мать), то анемия чаще встречается и у детей (12, 97, 195); выявлена взаимосвязь эритроцитарных антигенов с болезнями, в том числе и крови (21, 56, 121). В научной литературе описываются различия в уровне гемоглобина у представителей различных рас (236). Имеются также сообщения о различиях уровня ферритина среди представителей различных национальностей (214, 241). Роль этнических особенностей в генезе ЖДА оказалась тесно связанной с особенностями места жительства и социально-экономическими факторами (12,145, 153).

Масса тела. Влияние индивидуальных факторов на развитие ЖДА изучено в немногочисленных работах. Имеются лишь отрывочные сведения о том, что ускоренный рост массы тела может быть причиной дефицита железа у недоношенных и детей с большой массой тела при рождении, детей второго полугодия и второго года жизни, а также находящихся в пубертатном периоде (68, 74, 171). Показано, что при анемии в организме отмечается меньшее количество жира (185). Кроме того, сообщается, что в эксперименте (216) и в клинике (200, 317) при наличии анемии отмечается более низкая масса тела. В класси-

ю

фикации ЖДА выделяют особую форму, связанную с повышенным расходом железа в период роста и созревания (36, 68, 162, 171, 173). Выявлена положительная корреляция концентрации сывороточного трансферрина со скоростью прироста веса (180). Однако в литературе нет данных о влиянии массы тела, роста, индекса массы тела (ИМТ) на эффективность ферротерапии.

Пол и возраст как факторы риска ЖДА. Согласно данным литературы, пол является фактором; влияющим на развитие ЖДА. Не зря ЖДА называют «женской болезнью», болезнью, фенотипически сцепленной'с женским полом

(164, 165, 224). Еще в 1910 г. R. Noorden писал: «Всякая теория хлороза, не ставящая в центр патогенеза женскую половую железу, должна рухнуть» (цит. по 4). Значение половых гормонов при анемиях, в основном в женском организме, исследовал ряд авторов (3,4, 117, 130, 131, 132, 136, 137).

Результаты исследований показывают, что при выявлении ЖДА среди городских чернокожих подростков, она встречалась гораздо чаще среди девочек (50%), чем среди мальчиков (16,5%) (221). В других работах также отмечалось, что ЖДА чаще наблюдали среди лиц женского пола (201, 230). Показано, что в школьном возрасте частота анемии среди мальчиков и

девочек была примерно равной (0,6% и 0,7%). У девочек частота ЖДА нарастала: в 12-14 лет - 2,3%, в 25-34 года - 2,9%, а затем снижалась в возрасте до 60 лет - 2,1%. У мужчин в возрасте 25-60 лет частота ЖДА снижается до 0,1% случаев. (182). К таким же выводам приходят и другие ученые (229). Так, по их данным, частота ЖДА среди женщин в возрасте 16-17 лет была 4,7%, снижаясь в 22-23-летнем возрасте до 1,3%.

Влияние возраста на генез ЖДА рассматривается как фактор риска кумулятивного действия, т.к. при этом нарастает Дефицит железа в организме женщины (при обильных месяч-

п

ных, донорстве, частых беременностях (204, 224), даже при адекватном его поступлении (68, 69) в организм.

Влияние .менструаций. В последние годы сложилось мнение, что главным фактором, приводящим к развитию ЖДА, являются хронические кровопотери (13, 68, 98, 213). Ряд авторов в эту группу включают также потери крови при менструациях (68, 192).

По мнению некоторых авторов (68), потери железа во время менструации могут достигать 40-45 мг. Эти потери полностью не компенсируются за период месячного цикла и, возникающий в результате этого дефицит железа, при длительной его продолжительности, приводит к развитию ЖДА.

Иная оценка гипотезы влияния месячных на генез ЖДА изложена в других работах (148, 163, 164, 165). Так отмечено, что в сутки из желудочнокишечного тракта у женщин всасывается от 1,8 до 2 мг железа (68, 69). При обследовании 476 здоровых женщин, выявлено, что максимальная потеря крови за одну менструацию не превышает 40 мл, что соответствует примерно 20 мг железа (140, 194, 211, 240). За период между менструациями (в среднем 28 дней) из желудочно-кишечного тракта поступит от 50 до 56 мг железа, что легко восполняет вышеприведенные потери железа. При этом также не выявлена корреляция между уровнем НЬ и величиной менструальной кровопотери (14, 240). Таким образом, гомеостатическое усиление всасывания железа легко компенсирует любые его потери при нормальных месячных кровотечениях. С этой точки зрения, менструальная кровопотеря, как единственная причина развития ЖДА у здоровых женщин, представляется маловероятной (162).

Высказывается мнение (68), что при обильных и длительных менструальных крово'потерях потребность в железе у женщин возрастает до 2,5-3 мг в сутки, и считается, что такое количество железа не может всосаться даже при значительном его содержании в пище. Однако феномен компенсаторного повышения всасывания при уменьшении запасного фонда железа не

однократно доказан. Показано (15), что всасывание железа в зависимости от потребности может колебаться от 1 до 50 мг в сутки. При дефиците железа в организме, его всасывание, например из хлеба, усиливается в 1,51 раза, а при анемии - в 3,48 раза (113, 128, 136, 171). Если взять норму всасывания, приводимую Л.И. Идельсоном (от 1,8 до 2 мг/сутки), можно легко вычислить ((28 дней х (2мг/сутки х 3,48 раз) = 194,9 мг). Это компенсирует примерно 390 мл кровопотери (162, 165).

В организме человека адаптационно-компенсаторными механизмами поддерживается постоянство внутренней среды - го-меостаз. Характерным свойством гомеостаза является его способность возврата к исходному состоянию после отклонения от некоторого среднего уровня, вызванного тем или иным «возмущающим фактором» (25). В течение жизни организм подвергается воздействию множества факторов, нарушающих ряд жизненных функций. В таких случаях вступает в действие гомеостаз (ПО). О возможностях гомеостатических механизмов в организме человека свидетельствует тот факт, что при железодефицит-ных состояниях количество рецепторов, связывающих трансфер-рин, увеличивается в 100 и более раз (113, 128, 136, 171, 242). В связи с этим патология возникает лишь в тех случаях, когда действие «возмущающего» фактора чрезмерно или когда однона-правленно действуют несколько факторов (171). Такими факторами риска ЖДА могут оказаться гормоны. Гормоны, в том числе и половые, играют большую роль в гомеостазе организма, в генезе целого ряда болезней (2, 17, 18, 60, 62), в том числе и заболеваний крови. О несомненной значимости половых гормонов в генезе болезней крови свидетельствует хотя бы тот факт, что ЖДА - это преимущественно женская болезнь.

Физиологические изменения гормонов во время менструального цикла (МЦ). Разница в зависимости от пола появляется после 8-летнего возраста, когда у девочек отмечается более интенсивное выделение эстрогенов с мочой. В пубертатный период (11-13 лет) эстрогенная секреция вследствие гонадо

тропной стимуляции продолжает увеличиваться (24, 53, 62). Физиологические колебания секреции эстрогенов и прогестерона на протяжении жизни женщины имеют свои особенности. От менархе (первой менструации) до менопаузы, наряду с тонической (базальной) секрецией под влиянием фолликулостимули-рующего и лютеинезирующего гормонов (ФСГ, ЛГ) параллельно с эволюцией фолликула ежемесячно происходит циклическое секретирование эстрогенов. Содержание эстрогенов в сыворотке крови здоровых женщин на протяжении МЦ изменяется в соответствии с фазами цикла (40, Д83, 187, 198, 205, 222, .234, 238, 243, 247', 249, 252). В первые дни фолликулиновой фазы количество эстрадиола относительно небольшое; прогрессивный рост этого гормона отмечается к середине МЦ, когда содержание его в крови становится максимальным (овулятор-ный пик); в лютеиновой .фазе значения эстрадиола снижаются, вновь и умеренно нарастают приблизительно на 21-24-е дни МЦ и, наконец, резко падают накануне менструации. В климактерическом периоде, предшествующем менопаузе, циклические колебания становятся нерегулярными, секреция эстрогенов осуществляется на более низком уровне (53, 250, 251).

Изменения содержания половых гормонов в сыворотке периферической крови у женщин различных возрастных групп (53) представлены в таблице 1. Прогестероновая функция яичника обеспечивается желтым телом.

Устанавливается она позже эстрогенной - через несколько лет после менархе и исчезает к наступлению менопаузы.

При исследовании содержания прогестерона с учетом фаз МЦ установлено, что секреция его в очень небольших количествах имеет место и до овуляции, то есть в первую фазу МЦ. После овуляции количество секретируемого прогестерона нарастает, достигая максимальных цифр за неделю до менструации. С 22-23 дня МЦ (при 28-дневной его продолжительности) уровень прогестерона снижается и возвращается к исходному накануне менструации (61, 223). Таким образом, с периода по

лового созревания и до менопаузы гонадотропные гормоны гипофиза обеспечивают циклическую секрецию стероидных половых гормонов.

Рас I. Динамика концентрации Л Г, ФСГ. прогестерона и эстрадиола в течение менструального цикла

В результате этого содержание эстрогенов и прогестерона в разные фазы МЦ закономерно меняется, Регуляция МЦ осуществляется гормонами яичников с помощью механизмов отрицательной и положительной обратных связей (61, 63, 239). Точкой приложения для эстрогенов и прогестерона, в основном, является репродуктивная система. Однако, в силу единства организма, половые гормоны оказывают влияние на все органы и системы, причем в первой фазе МЦ преобладает эффект действия эстрогенов, а во второй - гормона желтого тела - прогестерона. Динамика ЛГ, ФСГ, прогестерона и эстрадиола в течение МЦ представлена на рис. 1.

Оценка влияния гормонов на кроветворение в эксперименте

Таблица I

Изменения содержания половых гормонов в сыворотке крови у женщин различных возрастных групп

(Дедов И.И., Дедов А.И., 1992).

Действие фолликулина на кроветворение изучал С.А. Абу-суев (3, 4). В эксперименте было показано, что при введении фолликулина в течение первых двух недель имелась тенденция к повышению показателей НЬ, эритроцитов и ретикулоцитов, однако, начиная с четвертой недели эксперимента, статистически достоверно снижаются показатели НЬ и эритроцитов и ге-матокрита, а в костном мозге возникает сужение эритроидного ростка. Автором сделан вывод, об угнетающем влиянии фолликулина на костномозговое кроветворение и, в особенности, на процессы созревания. При этом преимущественно угнетается красный росток кроветворения, что способствует развитию ги-похромной анемии с тенденцией к микроцитозу.

Во второй группе экспериментов было показано, что, если

введение фо.'шикулина сочетается со скармливанием крысам белково- витаминно-дефицитной диеты (БВДД), то снижение показателей красной крови происходит очень быстро, без предшествующего их увеличения, в более выраженной степени и быстро развивается гинохромная анемия.

Сильнее угнетается также и костномозговое кроветворение (3, 4).

Таким образом, влияние фолликулина на кроветворение в определенной степени зависит от качественных особенностей питания. БВДД ускоряет и углубляет развитие гипохромной анемии; резче меняет костномозговое кроветворение, глубже нарушается созревание клеток в гемопоэзе.

Данный факт не может не представить большого интереса в свете широкого распространения ЖДА в нашем обществе в последние годы - годы резкого качественного нарушения питания у значительных групп населения.

В отдельных ранних работах (152) говорилось, что введение прогестерона ведет к замедлению гемоглобинообразования и угнетению эритропоэза. Однако все последующие авторы получили противоположные результаты. Исследования Vollmer и соавт. (253), указывали на стимуляцию эритропоэза прогестероном, который является в определенной мере антагонистом фолликулина. В эксперименте (3, 4, 5) было показано, что введение прогестерона уже ко второй неделе опыта приводит к статистически достоверному повышению показателей красной крови. Эта тенденция сохранялась и к концу опыта (60 дней).

Влияние прогестерона на кроветворение изучалось также и в клинике (37). При введении 0,5% раствора прогестерона по 1 мл в сутки в течение 2 недель у женщин в климактерическом периоде выявлено значительное повышение уровня Hb (со 115 до 177 г/л), увеличение его содержания в одном эритроците и тенденция к нарастанию количества эритроцитов в 1 мкл крови. Было показано, что прогестерон повышает уровень сывороточного железа и коэффициент насыщения сидерофиллина. В последующем эти данные были подтверждены и другими клиницистами (117).