3 курс / Фармакология / Глазные_лекарственные_формы_и_препараты_Талыкова_Н_М_,_Турецкова

Примечание: * – кроме левомицетина.

11

В практике изготовления глазных капель имеет значение не только строгая асептика, позволяющая избежать первичного инфицирования тканей глаза, но также и в некоторых случаях применение бактериостатических средств. Однако консервирование производится только в тех случаях, когда нельзя гарантировать сохранение стерильности физическими методами, т.е. соблюдением асептических условий с последующей стерилизацией. Использование антимикробных средств, для подавления болезнетворных микроорганизмов, строго регламентировано, т.к. все они являются протоплазматическими ядами, и, по возможности, реализуется принцип «без микробов и без консервантов».

Консервирование глазных капель проводится хлорбутанол гидратом (0,5%), бензиловым спиртом (0,9%), сложными эфирами параоксибензойной кислоты (нипагин и нипазол; 0,2%), солями четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид;0,01%), сорбиновой кислотой (0,05-0,2%), смесью, состоящей из 0,2% левомицетина и 2% борной кислоты (от общего объема) и др.

Изотоничность является совершенно необходимым условием изготовления такой лекарственной формы, как глазные капли, поскольку они, как правило, не идентичны слезной жидкости по составу, величине рН и другим свойствам.

Согласно требованию ГФ XI издания, осмотическое давление глазных капель должно соответствовать осмотическому давлению растворов натрия хлорида 0,9 ± 0,2%.

Для изотонирования применяют натрия хлорид, сульфат или нитрат с учетом их совместимости с лекарственными веществами. Количество изотонирующего вещества определяется расчетным путем. Удобно воспользоваться изотоническим эквивалентом лекарственных веществ по натрию хлориду (приложение 1).

Если в состав глазных капель входит несколько ингредиентов, то расчет производится отдельно для каждого из них.

Гипертонические и гипотонические растворы плохо переносятся больными. Это объясняется тем, что при введении раствора с большим осмотическим давлением (выше 7,4 атм.) в результате разности осмотических давлений вода выделяется из контактирующих с раствором клеток, что приводит к их сморщиванию. Введение же раствора с небольшим осмотическим давлением вызывает разбухание клеток. В обоих случаях эти явления сопровождаются дискомфортными или даже болевыми ощущениями. В то же время известно, что лекарственные вещества, прописанные в небольших количе-

12

ствах, порядка сотых долей грамма на 10 мл раствора, практически не влияют на осмотическое давление глазных капель. Поэтому при расчете необходимого количества натрия хлорида для изотонирования они не учитываются.

Перечень наиболее распространенных глазных капель, которые необходимо доводить до изотонической концентрации при условии изготовления их только на стерильной воде очищенной, представлен в таблице 4.

Таблица 4

Перечень наиболее распространенных глазных капель,

требующих изотонирования

(А.Ю. Гендролис, 1988)

Примечание: Глазные капли-растворы антибиотиков и растворы цитраля – прописываются в концентрациях, очень мало влияющих на осмотическое давление, поэтому их следует изготовлять на изотоническом растворе натрия хлорида.

Коллоидные растворы протаргола и колларгола не изотонируют, так как применяемые для изотонирования вещества являются сильными электролитами и могут оказывать коагулирующее действие.

Натрия сульфат вместо натрия хлорида целесообразно использовать для изотонирования растворов цинка сульфата (если он не

13

прописан в комбинации с борной кислотой), чтобы избежать образования более токсичного цинка хлорида.

Стабильность – это постоянство качественного и количественного состава находящихся в глазных каплях лекарственных веществ в течение установленных сроков хранения. С целью достижения этого показателя в настоящее время в фармацевтической практике все шире внедряются методы изготовления капель на буферных растворителях. Применение буферных растворителей наряду с увеличением химической стабильности в ряде случаев способствует повышению терапевтической активности лекарственных компонентов капель, а также уменьшает чувство дискомфорта в области глазного яблока.

В качестве растворителей для лекарственных веществ в глазных каплях используют, главным образом, боратный (1,9% раствор борной кислоты и 2,68% раствор натрия тетрабората), боратноацетатный (1,9% раствор борной кислоты и 1,5% раствор натрия ацетата), боратно-пропианатный (1,9% раствор борной кислоты и 2% раствор натрия пропианата) и фосфатный (2,55% раствор натрия фосфата однозамещенного и 1,85% натрия фосфата двузамещенного) буферные растворы.

Для стабилизации глазных капель, наряду с буферными растворами, применяют ряд других вспомогательных веществ, список которых представлен в приложении 2.

Лекарственные вещества, применяемые в форме глазных капель, подразделяются на три группы в зависимости от рН растворов, соответствующих наибольшей стабильности:

1.Соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований, а

также другие вещества, устойчивые к гидролизу и окислению

в кислой среде (атропина сульфат, пилокарпина гидрохлорид, скополаминамина гидробромид, дикаин, новокаин) це-

лесообразно стабилизировать борной кислотой в концентра-

ции 1,9-2,0%.

2.Лекарственные вещества, устойчивые в нейтральной или слабокислой среде (соли бензилпенициллина, стрептомицина, левомицетина и др.), – различными буферными смесями, натрия цитратом и т.д.

3.Препараты, устойчивые в щелочной среде (сульфацил – на-

трий, норсульфазол – натрий и др.), – натрия гидроксидом, натрия гидрокарбонатом, натрия тетраборатом и буферными смесями, со щелочными значениями рН.

14

Для стабилизации глазных капель – растворов легкоокисляющихся веществ – применяются антиоксиданты, используемые для торможения окисления инъекционных растворов: натрия сульфит и метабисульфит. Например, 30% раствор сульфацила-натрия эффективно стабилизировать натрия метабисульфитом в количестве 0,5%, а 1% раствор этилморфина гидрохлорида – этим же антиоксидантом в количестве 0,1%.

Пролонгирование – продление терапевтического эффекта глазных капель является важной проблемой, поскольку обеспечение более длительного действия при их назначении позволяет сократить число приемов (инстилляций) и тем самым создать условия, гарантирующие достоверное уменьшение вероятности дополнительного инфицирования больного глаза. Пролонгирование действия глазных капель обеспечивается введением метилцеллюлозы (0,5 – 2%), Na-

КМЦ (0,5 – 2%), поливинола (1,5%), аубазидана (0,1 – 0,3%), поли-

глюкина (1 – 10%), поливинилового спирта (1,4%, 5 – 10%), полиэтиленгликоля (25%) и др. Эти вещества не затуманивают зрение и в силу хороших адгезионных свойств обеспечивают необходимый контакт со слизистой глаза, не раздражая его. Растворы данных веществ легко стерилизуются, при хранении в холодильнике остаются прозрачными.

Оптимальной для глазных капель считается вязкость 5-15 сП. Вязкость не должна превышать 40-50 сП, так как в этом случае будет затруднено дозирование.

Отсутствие механических включений в глазных каплях, пред-

ставляющих собой водные растворы лекарственных веществ, обеспечивается фильтрованием:

–в условиях аптеки: через стеклянные фильтры (№3), бумажные фильтры или мембранные фильтры с одновременной стерилизацией;

–при промышленном производстве: друк-фильтры, нутчфильтры, фильтры, работающие под давлением столба жидкости, фильтры-грибки, фильтр ХНИХФИ или фильтр "Мил-

липор" с одновременной стерилизацией.

Рациональная упаковка – это один из способов обеспечения качества глазных капель, поскольку отпускаемые в аптеках капли в пенициллиновых флаконах рассчитаны на несколько инстилляций и уже после первой из них во флаконе существенно нарушается стерильность. При открывании флакона, погружении в него пипетки, прикосновении пальцев и резиновой пробки происходит обсеменение содер-

15

жимого флакона различными микроорганизмами, число которых через 2-3 суток достигает несколько тысяч клеток на 1 см3. Вследствие этого наблюдается потеря значительных количеств ценных и дорогостоящих лекарственных веществ, предотвратить которую не всегда удается даже при помощи консервантов. В связи с чем в настоящее время широко используются глазные капли во флаконах-капельницах и шприц-тюбиках промышленного выпуска.

При использовании флаконов-капельниц и шприц-тюбиков для инстилляции в конъюнктивный мешок необходимо располагать их параллельно глазному яблоку с тем, чтобы при непредвиденном движении пациента вперед оно не было травмировано. Для предотвращения этой опасности глазные контейнеры делают с закругленными краями каплеобразователя.

Введению глазных капель должен предшествовать специальный инструктаж пациента и персонала, основными положениями которого являются:

–контейнер должен располагаться на определенном расстоянии от глазного яблока строго над конъюнктивальным мешком, образующимся при оттягивании нижнего века книзу. Это уменьшает возможность травматизма, инфицирования, а также обеспечивает сохранение лекарственного вещества в результате точного попадания образовавшейся капли в конъюнктивальный мешок. В момент закапывания глаз пациента должен быть обращен зрачком вверх, после закапывания – зрачком вниз при сомкнутых в течение 2 минут веках для предотвращения вытекания раствора лекарственного вещества со слезной жидкостью;

–должно быть исключено прикосновение к каплеобразующей части контейнера руками или иными предметами для предотвращения инфицирования. Однократное прикосновение даже вымытыми пальцами приводит к попаданию на поверхность глазного яблока значительного количества разнообразных микроорганизмов;

–перед закапыванием контейнер в закрытом виде согреть рукой, поскольку закапывание холодных капель, особенно в зимнее время года, плохо переносится больными. Введение чуть теплых капель предотвращает нежелательный спазм век;

–при инстилляции необходимо проявить особое внимание к названию препарата с целью избежания ошибки.

16

Выполнение перечисленных требований исключительно важно при инстилляции детям. Ввиду особой чувствительности слизистой оболочки глаза ко многим лекарственным препаратам следует помнить о возможности развития анафилактического шока. Поэтому у больных, склонных к такой реакции, проводят соответствующие пробы перед назначением тех или иных глазных капель.

При назначении глазных капель пациентам в возрасте свыше 60 лет необходимо учитывать, что некоторые лекарственные вещества при таком пути введения могут вызвать повышение артериального давления и аритмию. В таких случаях следует соблюдать особую осторожность при дозировании препаратов.

Особенности изготовления глазных капель в условиях аптеки

Состав глазных капель аптечного изготовления весьма разнообразен (приложение 3), особенно часто врачи назначают капли

свитаминами (аскорбиновой кислотой, тиамина бромидом, рибофлавином), антибиотиками (бензилпенициллином др.), цинка сульфатом, борной кислотой, сульфацил-натрием, солями различных алкалоидов (атропина сульфатом, пилокарпина гидрохлоридом и др.).

Капли по стандартным прописям в аптеке изготавливают в асептическом блоке, при необходимости изотонируют (консервируют, пролонгируют), подвергают анализу и доведению до требований стандарта, фильтруют (в случае присутствия в растворе механических включений раствор фильтруют повторно через тот же фильтр), разливают в пенициллиновые флаконы, герметически укупоривают резиновыми пробками и металлическими колпачками под обкатку, проверяют качество укупорки, оформляют для стерилизации биркой с указанием даты, названия раствора, времени стерелизации и стерилизуют при 120 0С – 8 минут или при 100 0С – 30 минут. После стерилизации вновь проверяют отсутствие механических включений и оформляют раствор к отпуску. Капли по нормативным прописям могут быть изготовлены в аптеке в виде внутриаптечной заготовки, и их отпускают из аптеки по рецепту.

Если капли готовят не по стандартной прописи, или в нормативной документации не указан режим стерилизации, его не стерилизуют термическими методами, а готовят в асептических условиях

сиспользованием стерильной воды очищенной. Однако возможно использование метода мембранной фильтрации (стерилизующее фильтрование).

17

При изготовлении по рецептам глазных капель объемом 5-10 мл в процессе фильтрования могут происходить относительно большие потери растворов на фильтровальных материалах, особенно на бумаге. Во избежание этих потерь рекомендуется пропускать раствор через фильтр, предварительно промытый водой очищенной, при соблюдении правила "двух цилиндров", суть которого заключается в следующем: лекарственные вещества рас-

творяют в половинном количестве растворителя, полученный раствор процеживают через ватный тампон, предварительно промытый водой очищенной, а затем процеживают остальное количество растворителя.

Проверка стерильности глазных капель, изготовленных в аптеках, возлагается на санитарно-эпидемиологические станции

(СЭС).

Обязательными видами контроля для глазных капель является письменный, органолептический, при отпуске; выборочными

– опросный, физический и химический. Полному химическому анализу обязательно подвергаются глазные капли, содержащие наркотические и ядовитые вещества, и внутриаптечная заготовка. При анализе глазных капель содержание в них изотонирующих и стабилизирующих веществ определяется до стерилизации.

На точность концентрации лекарственных веществ в глазных каплях влияет точность отвешивания вещества, особенно в том случае, когда выписанное количество его менее 0,05 г. Выход из этого положения – использование концентрированных растворов: одно- и двухкомпонентных. Перечень концентратов, применяемых при изготовлении глазных капель, сроки их годности, условия хранения и режимы стерилизации указаны в приказе МЗ РФ №214 от 16.07.97 «О контроле качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках» (приложение 3).

Для изготовления офтольмологических растворов, не подлежащих стерилизации, используют стерильные концентрированные растворы. Срок годности глазных капель, изготовленных из стерильных концентратов (по нестандартным прописям), – 2 суток.

Концентрированные растворы, изготовленные в асептических условиях, но не подвергавшиеся стерилизации, используют для изготовления глазных капель по стандартным прописям с установленным режимом стерилизации.

18

Концентрированные растворы фильтруют через бумажный складчатый, стеклянный, или иной, разрешенный нормативными документами, фильтр, предварительно промытый стерильной водой очищенной (в случае изготовления водных концентратов) или 0,02% раствором рибофлавина (в случае изготовления растворов на рибофлавине). Проверяют на отсутствие механических включений. При использовании концентрированных растворов необходимо обращать внимание на их качество. Изменившиеся растворы к использованию не допускаются.

Концентрированные растворы подвергают качественному и количественному анализу. Результаты контроля вносят в журнал регистрации органолептического, физического и химического контроля.

Флаконы с растворами укупоривают резиновой пробкой, металлическим колпачком «под обкатку», оформляют и стерилизуют в соответствии с нормативными документами.

Особенности изготовления глазных капель в условиях фармацевтического производства

Отечественная фармацевтическая промышленность вы-

пускает глазные капли пока ещё в недостаточном ассортименте (таблица 5). Большинство их поступает на отечественный рынок из-за рубежа (приложение 4).

19

Таблица 5

Глазные капли, выпускаемые отечественной

промышленностью

(Гос. реестр ЛС, 2009)