3 курс / Фармакология / Otvety_po_farmakologii__Sekta

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Ацетаминофен (Парацетамол, Панадол, Тайленол, Эффералган) — ненаркотический анальгетик, производное парааминофенола, активный метаболит фенацетина. Обладает болеутоляющим и жаропонижающим действием. Противовоспалительная активность отсутствует. Анальгетическое действие связано с ингибированием циклооксигеназы в ЦНС.

Используют препарат при головной боли, для снижения температуры при лихорадке, миалгии, невралгии, суставных болях. По эффективности ацетаминофен сопоставим с ацетилсалициловой кислотой. В терапевтических дозах редко вызывает побочные эффекты. Однако токсическая доза ацетаминофена лишь в 3 раза превышает терапевтическую. При передозировке препарат оказывает гепа-тотоксическое действие, вызывая некроз клеток печени, что связано с образованием токсичного метаболита ацетаминофена — N-ацетил- п-бензохинонимина. С целью предупреждения развития токсических эффектов ацетаминофена в течение первых 12 ч после отравления вводят ацетилцистеин или метионин.

Метамизол-натрий (Анальгин) применяется при болях, связанных с воспалительными процессами: миалгиях, невралгиях, артралгиях, при головной боли, болях, вызванных менструациями, вводят внутрь и парентерально. Входит в состав комбинированного препарата Баралгин (Спазмалгин), который кроме мета-мизола содержит вещества спазмолитического действия питофен и фенпивери-йия бромид. Препарат применяется при болях, связанных со спазмом гладких мышц (почечная, печеночная, кишечная колика), вводят внутривенно или внутримышечно. При систематическом применении метамизол может вызвать лейкопению, возможен агранулоцитоз, в связи с чем его применение ограничено, препарат не рекомендуется принимать длительно.

Кеторолак (Кетанов) обладает выраженной анальгетической активностью, но оказывает меньшее по сравнению с другими НПВС противовоспалительное действие. Кеторолак хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, при введении внутрь биодоступность составляет 80—100%. Применяют кеторолак внутрь и парентерально для купирования послеоперационных болей (в качестве альтернативы опиоидным анальгетикам), а также при болях, вызванных травмами, при опухолевых заболеваниях и др. Показан при невралгии тройничного нерва.

Кеторолак при длительном применении вызывает побочные эффекты, характерные для других НПВС: изъязвление слизистой оболочки желудка и двенадца-типерстной кишки (в связи с угнетением синтеза простагландинов Е2 и I2, обладающих гастропротекторным действием, см. раздел 30.4), нарушение функции почек (в связи с угнетением синтеза простагландинов Е2 и I2 нарушение фильтрации в почечных клубочках) и др.

Клонидин (Клофелин) — альфа-2-адреномиметик, используемый как антигипер-тен- зивное средство. Обладает выраженным анальгетическим действием, которое объясняют усилением нисходящих тормозных влияний (опосредуемых а2-адре-норецепторами) на проведение болевых импульсов в афферентных путях спинного мозга. Препятствует развитию вегетативных нарушений, вызванных болью. Как анальгетик используется для уменьшения боли при оперативных вмешательствах, в послеоперационном периоде, при инфаркте миокарда, злокачественных опухолях.

Амитриптилин и имипрамин (Имизин) — трициклические антидепрессанты. За счет угнетения обратного нейронального захвата норадреналина и серотонина активируют нисходящую антиноцицептивную систему, угнетающую передачу болевых импульсов на уровне спинного мозга. Эффективны главным образом при хронических болях. Используются при невралгии различной этиологии, фантомных болях.

Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин) и фенитоин (Дифенин) – блокаторы натриевых каналов, применяемые как противоэпилептические средства. Как анальгетики эффективны при невралгии тройничного нерва, сопровождающейся приступами сильных болей.

Габапентин также применяется как противоэпилептическое средство. Анальгетическое действие связано со стимуляцией ГАМК-ергической передачи в головном мозге. Как анальгетик применяют при мигрени, нейропатических болях.

Баклофен — агонист ГАМК-Б-рецепторов, применяется при болезненных мышечных спазмах, спастичности.

Кетамин (Кеталар) - производное фенциклидина, является неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов, обладает выраженным анальгетическим действием, применяется для общего обезболивания (диссоциативной анестезии).

101

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Азота закись применяется ингаляционно, обладает выраженными анальгетическими свойствами, применяется для уменьшения болей при инфаркте миокарда, для обезболивания родов, в послеоперационном периоде.

Кроме того, некоторое анальгетическое действие оказывают антагонисты гистаминовых Н1-рецепторов, например, дифенгидрамин (димедрол), а также соматостатин,

кальцитонин.

42.Нестероидные противовоспалительные средства.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) — группа лекарствен-

ных средств, обладающих обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, уменьшают боль, лихорадку и воспаление.

Использование в названии термина «нестероидные» подчёркивает их отличие от глюкокортикоидов, которые обладают не только противовоспалительным эффектом, но и другими, подчас нежелательными, свойствами стероидов.

Воспаление является защитной реакцией целостного организма, его органов и тканей на повреждающие факторы. Основная роль воспаления — ограничение и удаление повреждающих факторов, а также восстановление поврежденных тканей. Под воздействием факторов, вызывающих воспаление, выделяются биологически активные вещества, стимулирующие фосфолипазу А2 — фермент, расщепляющий фосфолипиды с образованием арахидоновой кислоты. Из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназы синтезируются простагландины, а под влиянием 5-липоксигеназы — лейкотриены.

Известны 2 изоформы циклооксигеназы (ЦОГ) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 является постоянной ЦОГ, а активность ЦОГ-2 значительно повышается только при воспалении.

Под воздействием ЦОГ-1 в организме постоянно синтезируются простагландины, которые регулируют функции многих органов и тканей (секрецию защитной слизи в желудке, агрегацию тромбоцитов, тонус сосудов, кровообращение в почках, тонус и сократительную активность миометрия и т.д.).

В норме активность ЦОГ-2 невелика, однако в условиях воспаления происходит индукция синтеза этого фермента. Избыточные количества простагландинов Е2 и I2 вызывают в очаге воспаления расширение сосудов, увеличение проницаемости сосудистой стенки, сенсибилизируют ноцицепторы к брадикинину и гистамину. Перечисленные факторы приводят к развитию основных признаков воспаления.

С целью уменьшения выраженности воспалительной реакции применяют противовоспалительные средства.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО СЕЛЕКТИВНОСТИ ДЕЙСТВИЯ

Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

Необратимые ингибиторы ЦОГ

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин);

Обратимые ингибиторы ЦОГ

Ибупрофен (Бруфен),

Диклофенак-натрий (Ортофен, Вольтарен),

Индометацин (Метиндол),

Пироксикам (Фельден);

Селективные обратимые ингибиторы ЦОГ-2

Мелоксикам (Мовалис),

Нимесулид (Нимулид),

Целекоксиб (Целебрекс),

Рофекоксиб (Виокс);

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ДЕЙСТВИЮ И ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЕ

 НПВС с анальгетическим действием и слабовыраженной противовоспали-

тельной активностью:

Производные пиразолона:

Метамизол натрия (Анальгин),

Пропифеназон,

Аминофеназон.

Производные парааминофенола:

102

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Парацетамол,

Фенацетин.

Производные гетероарилуксусной кислоты:

Кеторолак (Кеторол, Кетанов)

НПВС с анальгетическим и противовоспалительным действием:

Производные салициловой кислоты:

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин),

Производные арилуксусной кислоты:

Диклофенак

Производные пропионовой кислоты:

Ибупрофен,

Кетопрофен,

Напроксен.

Производные индолуксусной кислоты:

Индометацин.

Производные эноликовой кислоты:

Пиразалидиндионы:

Фенилбутазон,

Фепразон.

Оксикамы:

Пироксикам,

Лорноксикам,

Мелоксикам.

Производные антраниловой кислоты:

Мефенамовая кислота,

Этоменамат.

Некислотные производные:

Алкалоны:

Набуметон,

Производные сульфонамида:

Нимесулид.

Коксибы:

Целекоксиб,

Парекоксиб.

Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) связан с конкурентным ингибированием ЦОГ. Блокада нестероидными противовоспалительными средствами ЦОГ приводит к нарушению синтеза простагландинов Е2 и I2 и развитию трех основных эффектов:

1.противовоспалительного;

2.анальгетического;

3.жаропонижающего.

Противовоспалительное действие НПВС, в основном, обусловлено блокадой ЦОГ и последующим угнетением синтеза простагландинов Е2 и I2 в очаге воспаления.

Анальгетическое действие НПВС, в основном, обусловлено периферическим действием, связанным с блокадой синтеза простагландинов Е2 и I2 и уменьшением действия брадикинина на ноцицепторы (простагландины Е2 и I2 сенсибилизируют нервные окончания к действию брадикинина). НПВС наиболее эффективны при болях воспалительного характера.

Жаропонижающее (антипиретическое) действие НПВС также связано со способностью блокировать синтез простагландинов. При воспалении интерлейкин-1 стимулирует выработку простагландина Е2 в гипоталамусе, что приводит к лихорадке. Нарушение синтеза простагландина Е2 в ЦНС приводит к развитию жаропонижающего действия. Жаропонижающий эффект ненаркотических анальгетиков используется при заболеваниях, сопровождающихся повышением температуры тела выше 38 °С, а также при меньшей гипертермии, если она сопровождается риском судорожного синдрома (маленькие дети) или плохо переносится.

103

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Неселективные НПВС ингибируют обе изоформы циклооксигеназы, поэтому даже кратковременное их применение сопровождается высоким риском развития побочных эффектов, связанных с угнетением ЦОГ-1. Частыми побочными эффектами являются раздражение и изъязвление слизистой оболочки желудка. Причиной ульцерогенного действия является угнетение синтеза простагландинов группы Е, обладающих гастропротекторными свойствами (увеличивают секрецию слизи и гидрокарбонатного иона, уменьшают секрецию соляной кислоты, улучшают кровообращение в слизистой оболочке желудка).

НПВС способны понижать агрегацию тромбоцитов за счет блокады содержащейся в них ЦОГ-1. Угнетение активности ЦОГ-1 тромбоцитов приводит к уменьшению синтеза тромбоксана А2.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в терапевтических дозах ингибируют преимущественно индуцируемую воспалением форму циклооксигеназы, поэтому побочные эффекты, связанные с ингибированием ЦОГ-1, встречаются у них существенно реже (8— 15%), и возникают обычно при длительном приеме препаратов.

Длительное применение селективных препаратов (при противовоспалительной терапии) сопровождается индукцией экспрессии гена ЦОГ-2 (по механизму обратной связи). Это приводит к снижению эффективности селективных средств и необходимости увеличения их суточной дозировки. В высоких дозах селективность препаратов утрачивается, при этом развиваются побочные эффекты, связанные с угнетением физиологической изоформы ЦОГ-1.

Редкими (менее 5%) побочными эффектами преимущественно неселективных средств являются: аллергические реакции (крапивница, бронхиальная астма, анафилактический шок), гепатотоксичность, нейротоксичность, лейкопения, тромбоцитопения, метгемоглобинемия.

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-1 И ЦОГ-2:

Кислота ацетилсалициловая — производное салициловой кислоты, необратимо блокирует ЦОГ за счет ацетилирования активного центра фермента. Обладает значительно большим сродством к ЦОГ-1, чем к ЦОГ-2.

Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудка и тонкого кишечника, максимальная концентрация препарата в плазме крови отмечается через 1-2 ч после приема. Средние дозы ацетилсалициловой кислоты (500-1500 мг в сутки) используются для жаропонижающего и непродолжительного анальгетического действия, высокие дозы (обычно более 3000 мг в сутки) могут оказывать противовоспалительный эффект, но при этом чрезвычайно высок риск развития любых типичных побочных эффектов НПВС.

В настоящее время ацетилсалициловая кислота часто применяется как эффективный антиагрегант в дозах 100—150 мг в сутки для профилактики тромбоза коронарных сосудов при ишемической болезни сердца, для профилактики ишемического инсульта.

Специфическими побочными эффектами ацетилсалициловой кислоты являются раздражение и изъязвление слизистой оболочки желудка, бронхоспазм — «аспириновая астма». Бронхоспазм обусловлен активацией липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты.

Противопоказаниями к назначению ацетилсалициловой кислоты являются: гиперчувствительность, возраст менее 5 лет (риск развития синдрома Рейе), дефицит глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы (риск гемолиза), заболевания желудочно-кишечного тракта, риск кровотечения, нарушение функции почек, бронхиальная астма, последний триместр беременности (риск развития слабости родовой деятельности), кормление грудью (при приеме свыше 300 мг в сутки).

Ибупрофен — производное фенилпропионовой кислоты, который применяется при болях, обусловленных воспалением. Анальгетическое действие по сравнению с противовоспалительным развивается при назначении меньших доз. При болевом синдроме начало действия препарата отмечается через 0,5 ч, максимальный эффект - через 2—4 ч, длительность действия — 4—6 ч. Препарат хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь, хорошо проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация достигает более высоких значений, чем в плазме крови. t1/2 составляет 2 ч.

104

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Для ибупрофена характерны все типичные побочные эффекты НПВС, в то же время он считается (особенно в США) более безопасным по сравнению с диклофенаком и индометацином.

Препарат противопоказан при опасности ангионевротического отека, при бронхоспастическом синдроме.

Диклофенак-натрий — производное фенилуксусной кислоты. Препарат является одним из наиболее часто применяемых противовоспалительных средств с выраженной анальгетической и жаропонижающей активностью.

При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь. При курсовом лечении больных ревматоидным артритом интенсивно проникает в полости суставов. 50% препарата метаболизируется при первом прохождении через печень.

Побочные эффекты (диспепсия, аллергические реакции, реже изъязвления слизистой оболочки желудка и желудочные кровотечения) встречаются у 20% пациентов.

Индометацин — производное индолуксусной кислоты, эффективное противовоспалительное средство. Наряду с блокадой ЦОГ угнетает активность фос-фолипаз А и С, уменьшает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов.

При пероральном приеме индометацина в таблетках, капсулах или в виде суспензии препарат всасывается в течение 4 ч на 90%. Всасывание из медленно высвобождающихся капсул происходит в течение 12 ч и составляет 90%.

Применяется при ревматических поражениях, подагре, анкилозирующем спондилите. Побочные эффекты: головная боль, диспепсия, боли в подложечной области, кровотечения из ЖКТ, угнетение кроветворения, аллергические реакции. Для уменьшения выраженности раздражающего действия на слизистую оболочку желудка таблетки индоме-

тацина рекомендуют запивать молоком.

СЕЛЕКТИВНЫЕ ОБРАТИМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2

Пироксикам — производное группы оксикамов, относится к неизбирательным ингибиторам ЦОГ, наряду с этим угнетает миграцию полиморфно-ядерных лейкоцитов, уменьшает образование свободных радикалов и угнетает функции лимфоцитов. Оказывает пролонгированное действие и назначается 1 раз в сутки.

Легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 3-5 ч после приема внутрь, хорошо связывается с белками плазмы крови. Побочные эффекты — типичные для других НПВС, встречаются у 20% пациентов.

Лорноксикам обладает выраженным болеутоляющим и противовоспалительным действием. Жаропонижающее действие наступает только при приеме больших доз.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь, хорошо связывается с белками плазмы крови (99%), поэтому может вытеснять другие лекарственные средства из связи с альбуминами, повышая риск возникновения побочных эффектов. Выводится в виде неактивных метаболитов через желудочно-кишечный тракт и почки.

Из побочных эффектов следует отметить частые реакции со стороны желудочно-ки- шечного тракта.

Мелоксикам — производное фенолкарбоксамида, обладает некоторой избирательностью в отношении ЦОГ-2, оказывает более слабое ульцерогенное действие при сохранении своих основных фармакологических свойств. Препарат медленно выводится из организма, что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Это облегчает использование препарата, особенно при ревматических заболеваниях, однако создает высокий риск кумуляции и развития токсических эффектов у больных с заболеваниями почек.

Нимесулид — относительно селективный ингибитор ЦОГ-2, способный подавлять экспрессию гена ЦОГ-2. Нимесулид проявляет наименее выраженные кислотные свойства (рКа = 6,5), поэтому он не раздражает ткани, легко проникает в очаг воспаления и не оказывает нефротоксического действия. Фармакологически активный метаболит нимесулида (4-гидроксинимесулид) обеспечивает двухфазный длительный (8-12 ч) эффект угнетения ЦОГ-2. Нимесулид подавляет активность фосфодиэстеразы IV типа и металлопротеаз, поэтому он может применяться при аллергических заболеваниях (в том числе при

105

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

аллергии на другие НПВС), при бронхиальной астме, менструальных и спастических болях, не оказывает разрушающего действия на суставные хрящи.

Целекоксиб - избирательный блокатор ЦОГ-2 (особенно при кратковременном приеме). Обладает выраженным анальгетическим и противовоспалительным действием. Применяется при лечении ревматоидного артрита и остеоартрита. Значительно реже, чем неселективные НПВС, вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и не влияет на агрегацию тромбоцитов. Не вызывает нарушений функции почек.

Рофекоксиб — производное фуранозы, избирательно и эффективно блокирует ЦОГ-

2.

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ

43.Прямые и непрямые холиномиметики. Реактиваторы холиэстеразы.

Холиномиметики — вещества, которые подобно ацетилхолину непосредственно стимулируют холинорецепторы (прямые холиномиметики), и антихолинэстеразные сред-

ства (непрямые холиномиметики), которые, ингибируя ацетилхолинэстеразу, повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели и таким образом усиливают и пролонгируют действие ацетилхолина.

ПРЯМЫЕ ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Холинорецепторы разных холинергических синапсов обладают неодинаковой чувствительностью к одним и тем же веществам. Холинорецепторы, локализованные в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных парасимпатических волокон, проявляют повышенную чувствительность к мускарину (алкалоиду, выделенному из некоторых видов мухоморов). Такие рецепторы называют мускариночувствительными, или М-холи-норецепторами.

Холинорецепторы, расположенные в постсинаптической мембране нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках (которые находятся в месте деления общих сон-

106

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

ных артерий) и на концевой пластинке скелетных мышц, наиболее чувствительны к никотину и поэтому называются никотиночувствитель-ными рецепторами или Н-холинорецеп- торами. Эти рецепторы подразделяются на Н-холинорецепторы нейронального типа (Нн) и Н-холинорецепторы мышечного типа (Нм), различающиеся по локализации и по чувствительности к фармакологическим веществам.

Вещества, которые избирательно блокируют Нн-холинорецепторы ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, называются ганглиоблокаторами, а вещества, преимущественно блокирующие Н-холинорецепторы скелетных мышц - курареподобными средствами.

Среди холиномиметиков выделяют вещества, которые преимущественно стимулируют М-холинорецепторы (М-холиномиметики), Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики) или оба подтипа холинорецепторов одновременно (М-, Н-холиномиметики).

КЛАССИФИКАЦИЯ

М-холиномиметики:

Мускарин (яд, в медицине не используется),

Пилокарпин,

Ацеклидин.

Н-холиномиметики:

Никотин (тоже яд),

Цитизин (Цититон),

Лобелии.

М, Н-холиномиметики:

Ацетилхолин,

Карбахолин.

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

М-холиномиметики стимулируют М-холинорецепторы, расположенные в мембране клеток эффекторных органов и тканей, получающих парасимпатическую иннервацию. М- холинорецепторы подразделяются на несколько подтипов, которые проявляют неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам. Обнаружено 5 подтипов М-холинорецепторов (М1-, М2-, М3-, М4-, М5-). Наиболее хорошо изучены М1-, М2- и М3холинорецепторы. Все М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, взаимодействующим с G-белками, а через них с определенными ферментами или ионными каналами.

Так, М2-холинорецепторы мембран кардиомиоцитов взаимодействуют с Gi-белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФ-зависимой протеинкиназы, фосфорилирующей белки. В кардиомиоци-тах нарушается фосфорилирование кальциевых каналов - в результате меньше Са2+ поступает в клетки синоатриального узла в фазу 4 потенциала действия. Это приводит к снижению автоматизма синоатриального узла и, следовательно, к уменьшению частоты сердечных сокращений. Уменьшаются также и другие показатели работы сердца.

М3-холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных желез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется инозитол-1,4,5-трифосфат (IР3), который способствует высвобождению Са2+из саркоплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция). В результате при стимуляции М3-холинорецепторов концентрация Са2+ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез. Кроме того, в мембране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внесинаптические) М3-холинорецепторы. При их стимуляции увеличивается высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (N0), который вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению артериального давления.

М1-холинорецепторы сопряжены с Gq-белками. Стимуляция М1-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повышению концентрации цитоплазматического Са2+ и увеличению секреции этими клетками гистамина. Гистамин, в

107

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

свою очередь, действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты.

Прототипом М-холиномиметиков является алкалоид мускарин, содержащийся в грибах мухоморах. Мускарин вызывает эффекты, связанные со стимуляцией всех подтипов М-холинорецепторов.

Через гематоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не используется в качестве лекарственного средства. При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, проявляется его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецеп-торов. При этом отмечаются сужение зрачков, спазм аккомодации, обильное слюнотечение и потоотделение, повышение тонуса бронхов и секреции бронхиальных желез (что проявляется ощущением удушья), брадикардия и снижение артериального давления, спастические боли в животе, диарея, тошнота и рвота. При отравлении мухоморами проводят промывание желудка и дают солевые слабительные. Для устранения действия мускарина применяют М-холиноблокатор атропин.

Пилокарпин является алкалоидом листьев кустарника Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяемый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы. Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез, поэтому его иногда назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). Но поскольку пилокарпин обладает довольно высокой токсичностью, его в основном применяют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазного давления.

Величина внутриглазного давления в основном зависит от двух процессов: образования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза), которая продуцируется ресничным телом, а оттекает главным образом через дренажную систему угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей). Эта дренажная система включает трабекулярную сеть (гребенчатую связку) и венозный синус склеры (шлеммов канал). Через щелевидные пространства между трабекулами (фонтановы пространства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а оттуда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры.

Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной жидкости во многом зависит от размера зрачка, который регулируется двумя мышцами радужной оболочки: круговой мышцей (m. sphincter pupillae) и радиальной мышцей (m. dilatator pupillae). Круговая мышца зрачка иннервируется парасимпатическими волокнами (п. oculomotorius), а радиальная - симпатическими (п. sympaticus). При сокращении круговой мышцы зрачок суживается, а при сокращении радиальной мышцы - расширяется.

Пилокарпин, как все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). При этом радужная оболочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал. Это приводит к снижению внутриглазного давления.

Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используется при лечении глаукомы — заболевания, которое характеризуется постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления, что может привести к атрофии зрительного нерва и потере зрения. Глаукома бывает открытоугольной и зак-рытоугольной. Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной жидкости; сам угол при этом открыт. Закрытоугольная форма развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза чаще всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутриглазное давление при этом может повыситься до 60-80 мм рт.ст. (в норме внутриглазное давление составляет от 16 до 26 мм рт.ст.).

В связи со способностью суживать зрачки (миотическое действие) пилокарпин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной глаукомы ив этом случае используется в первую очередь (является препаратом выбора). Назначают пилокарпин и при

108

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

открытоугольной глаукоме. Пилокарпин применяют в виде 1-2% водных растворов (продолжительность действия - 4—8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгированное действие (8—12 ч), мазей и специальных глазных пленок из полимерного материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1-2 раза в сутки).

Пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, что приводит к расслаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривизны хрусталика повышается его преломляющая способность — глаз устанавливается на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, которое называется спазмом аккомодации, является побочным эффектом пилокарпина. При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокарпин практически не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивного действия.

Ацеклидин является синтетическим соединением с прямым стимулирующим действием на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, связанные с воз-буждением этих рецепторов.

Ацеклидин можно применять местно (инсталлировать в конъюнктивальный мешок) для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократ-ной инсталляции снижение внутриглазного давления продолжается до 6 ч. Однако растворы ацеклидина обладают местнораздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы.

В связи с меньшей по сравнению с пилокарпином токсичностью ацеклидин применяется для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пу-зыря. Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных ор-ганов. Вследствие того, что ацеклидин повышает тонус гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме.

При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты — М-холинобло- каторы (атропин и атропиноподобные средства).

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелии, цитизин, которые действуют преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа, локализованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС. На Н-холинорецепторы скелетных мышц эти вещества действуют в значительно больших дозах.

Н-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами. По структуре они являются гликопротеинами и состоят из нескольких субъединиц. Так Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц, которые окружают ионный (натриевый) канал. При связывании двух молекул ацетилхолина с α-субъединицами происходит открытие Na+-канала. Ионы Na+ входят в клетку, что приводит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц и мышечному сокращению.

Никотин — алкалоид, который содержится в листьях табака (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). В основном никотин попадает в организм человека во время курения табака, примерно 3 мг — за время курения одной сигареты (смертельная доза никотина — 60 мг). Он быстро всасывается со слизистых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через неповрежденную кожу).

Никотин стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повышает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры). Стимуляция симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков приводит к наиболее характерным для никотина эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличению частоты сердечных сокращений, сужению сосудов и повышению артериального давления. Стимуляция парасимпатических ганглиев вызывает повышение тонуса и моторики кишечника и повышение секреции экзокрин-ныхжелез (большие дозы никотина оказывают на эти процессы угнетающее влияние). Стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев является также причиной брадикардии, которая может наблюдаться в начале действия никотина.

109

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Так как никотин обладает высокой липофильностью (является третичным амином), он быстро проникает через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга. В ЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других биогенных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъективные приятные ощущения, возникающие у курильщиков. В небольших дозах никотин стимулирует дыхательный центр, а в больших дозах вызывает его угнетение вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин вызывает тремор и судороги. Действуя на триггерную зону рвотного центра, никотин может вызвать тошноту и рвоту.

Никотин в основном метаболизируется в печени и выводится почками в неиз-менен- ном виде и в виде метаболитов. Таким образом он быстро элиминируется из организма (t1/2

— 1,5-2 ч). К действию никотина быстро развивается толерантность (привыкание). Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина

на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечаются гиперсаливация, тошнота, рвота, диарея, брадикардия, а затем тахикардия, повышение артериального давления, сначала одышка, а затем угнетение дыхания, возможны су-дороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Основной мерой помощи является искусственное дыхание.

При курении табака возможно хроническое отравление никотином, а также другими токсичными веществами, которые содержатся в табачном дыме и могут оказывать раздражающее и канцерогенное действие. Для большинства курильщиков типичны воспалительные заболевания дыхательных путей, например, хронический бронхит; чаще отмечается рак легких. Повышается риск сердечно-со-судистых заболеваний.

Кникотину развивается психическая зависимость, поэтому при прекращении курения

укурильщиков возникает синдром отмены, который связан с возникновением тягостных ощущений, снижением работоспособности. Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания от курения использовать жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или трансдермальную терапевтическую систему (специальный накожный пластырь, который в течение 24 ч равномерно выделяет небольшие количества никотина).

В медицинской практике иногда используют Н-холиномиметики лобелии и цитизин. Лобелии - алкалоид растения Lobelia inflata является третичным амином. Стимулируя

Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелии рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.

Цитизин — алкалоид, который содержится в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata), по структуре является вторичным амином. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает дыхательный центр.

Цитизин и лобелии входят в состав таблеток «Табекс» и «Лобесил», которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Препарат цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно для рефлекторной стимуляции дыхания. Однако эти препараты эффективны только при сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра. Поэтому их не применяют при отравлении веществами, которые снижают возбудимость дыхательного центра (снотворные средства, наркотические анальгетики).

М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Ацетилхолин является медиатором во всех холинергических синапсах и стимулирует как М-, так и Н-холинорецепторы. Ацетилхолин выпускают в виде лиофилизированного препарата ацетилхолин-хлорида. При введении ацетилхолина в организм преобладают его эффекты, связанные со стимуляцией М-холинорецепторов: брадикардия, расширение сосудов и понижение артериального давления, повышение тонуса и усиление перистальтики ЖКТ, повышение тонуса гладких мышц бронхов, желчного и мочевого пузыря, матки, усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Стимулирующее влияние ацетилхолина на периферические Н-холинорецепторы (никотиноподобное действие) проявляется при блокаде М-холинорецепторов (например, атропином). В результате на фоне атропина ацетилхолин вызывает тахикардию, сужение сосудов и, как следствие, повышение артериального давления. Происходит это вследствие возбуждения симпатических ганглиев, повышения выделения адреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и стимуляции каротидных клубочков.

110