3 курс / Фармакология / Otvety_po_farmakologii__Sekta

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Тиазолидиндионы. Бигуаниды.

Ингибиторы α-глюкозидазы. Производные сульфонилмочевины Наиболее часто применяемая группа синтетических противодиабетических средств.

Выделяют 2 поколения (генерации) производных сульфонилмочевины: 1-е поколение: карбутамид, толазамид, толбутамид;

2-е поколение: хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, гликвидон.

Все производные сульфонилмочевины имеют многокомпонентный механизм гипогликемического действия. Главным компонентом является способность этих веществ стимулировать выделение эндогенного инсулина Р-клетками островко-вого аппарата. Такое действие препаратов является результатом блокады АТФ-зависимых калиевых каналов р- клеток.

Кроме того, производные сульфонилмочевины: 1) восстанавливают чувстви-тель- ность р-клеток к глюкозе; 2) увеличивают плотность инсулиновых рецепторов в инсулинозависимых тканях; 3) повышают чувствительность рецепторов к инсулину и улучшают трансдукцию пострецепторного сигнала.

Группа производных сульфонилмочевины в целом хорошо переносится боль-ными, однако имеет ряд фармакокинетических и фармакодинамических особен-ностей. Во-пер- вых, производные сульфонилмочевины повышают аппетит. Это свойство расценивается как побочное действие, поскольку антидиабетическая терапия проводится на фоне диетической коррекции. Во-вторых, производные сульфонилмочевины связываются с белками плазмы крови, ввиду чего могут всту-пать в фармакокинетическое взаимодействие с нестероидными противовоспали-тельными средствами, антикоагулянтами непрямого действия и др. В-третьих, эти препараты проникают через плацентарный барьер, что следует учитывать при их назначении в период беременности. В-четвертых, производные сульфо- нилмоче-вины имеют недостаточную селективность в отношении калиевых каналов р-кле- ток, в связи с чем могут блокировать калиевые каналы кардиомиоцитов и ангио-миоцитов, что, в свою очередь, может приводить к увеличению смертности от заболеваний сердечнососудистой системы.

Толбутамид (Бутамид) относится к производным сульфонилмочевины первого поколения. Гипогликемическое действие развивается в течение 1 ч (уровень глюкозы снижается на 30%), достигает максимума через 5—7 ч и продолжается около 12 ч. Назначается в дозе 1 г (2 таблетки по 0,5 г) 2 раза в сутки при сахарном диабете 2 типа.

Побочные эффекты: повышение аппетита, гипогликемия, при длительном применении - повышение смертности от заболеваний сердечно-сосудистой сис-темы. Парестезии, бессонница, головокружение, тошнота, рвота.

Противопоказания: гиперчувствительность, кетоацидоз, беременность, лактация. Хлорпропамид (Диабенезе) отличается от толбутамида большей продол-жительно-

стью действия (24—36 ч после однократного применения), более высо-кой активностью (назначают по 0,25—0,5 г 1 раз в сутки) и наличием «тетурамо-подобного» эффекта (угнетает альдегиддегидрогеназу, в связи с чем останавливает

окисление этилового спирта на стадии образования уксусного альдегида). О пос-лед- нем следует оповещать больных и рекомендовать воздерживаться от приема спиртных напитков на время лечения хлорпропамидом.

Глибенкламид (Манинил, Гилемал, Глюкобене, Даонил) отличается от тол-бутамида и хлорпропамида более высокой (на 2 порядка) активностью (назначают по 0,005-0,001 г 1-2 раза в сутки). Гипогликемическое действие наступает через 2 ч, достигает максимума через 7—8 ч и продолжается до 24 ч. Кроме гипо-гликемического действия обладает также гиполипидемическим (снижает в плазме крови уровень атерогенных липопротеинов) и антитромбогенным эффектами.

Глипизид (Антидиаб, Глибенез ретард, Минидиаб) отличается от глибен-кламида (и прочих производных сульфонилмочевины 2 поколения) относительно малым периодом полуэлиминации (t1/2 3—4 ч), в связи с чем имеет менее выра-женную способность к кумуляции.

241

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Гликвидон (Глюренорм) рассматривается как наиболее эффективное и хорошо переносимое производное сульфонилмочевины, в связи с чем может назначаться лицам с заболеваниями печени и почек.

Гликлазид (Глиорал, Диабетон, Диабрезид, Реклид) в ходе метаболических изменений образует 8 метаболитов, один из которых оказывает выраженное вли-яние на микроциркуляцию. Это проявляется снижением агрегации тромбоцитов, снижением коагуляции (гепариноподобное действие), активацией фибринолиза, а также некоторым антиоксидантным действием. В связи с этим при применении гликлазида улучшается микроциркуляция, снижается выраженность ангиопатий, ретинопатии, нефропатий, улучшается васкуляризация и трофика конъюнктивы, уменьшаются признаки микрозастоя. Препарат особо показан при сахарном диабе-те 2 типа, осложненном ангиопатиями, ретинопатиями, нефропатиями.

Производные аминокислот Натеглинид (Старликс) - производное фенилаланина. Как указывалось в общей ча-

сти, некоторые аминокислоты способны активировать выделение инсулина Р-клетками островкового аппарата поджелудочной железы. На этом основано гипогликемическое действие натеглимида. Очевидно, повышение выделения инсулина при применении натеглимида является результатом блокады АТФ-зависимых калиевых каналов (5-клеток и повышения чувствительности Р-клеток к глюкозе (без изменения базального уровня инкреции инсулина). Отличительной особенностью препарата является короткий латентный период (несколько секунд) и небольшая продолжительность действия (не более 30 мин). В связи с этими свойствами препарат применяют для уменьшения постпранди-альной гипергликемии (повышение глюкозы в крови после приема пищи). С этой целью натеглимид назначают внутрь непосредственно перед едой (за 1-30 мин). Из побочных эффектов наиболее вероятны аллергические реакции.

70. Синтетические гипогликемизирующие средства: инсулиновые сенситайзеры, ингибиторы а-гликозидазы.

Тиазолидиндионы Пиоглитазон (Актос) повышает выделение инсулина (5-клетками островков поджелу-

дочной железы. Кроме того, пиоглитазон повышает чувствительность инсулинозависимых тканей к инсулину,что, вероятно, связано с сенсибилизацией инсулиновых рецепторов. Это свойство тиазолидиндионов весьма ценно при формировании инсулинорезистентных форм сахарного диабета.

Бигуаниды Метформин (Глюкофаг, Глиформин, Сиофор) - единственный представитель данной

группы синтетических противодиабетических средств (буформин и фенформин выведены из употребления). Гипогликемическое действие метфор-

мина (и прочих бигуанидов) не является следствием увеличения секреции инсу-лина р-клетками поджелудочной железы. Детальный механизм действия не вполне ясен, но не вызывают сомнения следующие компоненты: 1) снижение всасывания глюкозы в кишечнике; 2) увеличение захвата глюкозы скелетными мышцами; 3) увеличение утилизации глюкозы (стимуляция анаэробного гликолиза); 4) снижение продукции глюкозы гепатоцитами; 5) понижение уровня глюкагона в крови; 6) повышение чувствительности инсулинозависимых тканей к инсулину.

Метформин обладает рядом ценных свойств: снижает уровень атерогенных липопротеинов (ЛГТНГТ), холестерина, триглицеридов в плазме крови, уменьшает аппетит и массу тела.

Показания к применению: сахарный диабет 2 типа (в особенности — диабет «тучных»).

Побочные эффекты: тошнота, рвота, понос, метеоризм, боли в животе. Ука-занные побочные эффекты, не являясь жизнеопасными, ограничивают применение метформина, поскольку возникают довольно часто. Кроме того, возможен лактатный ацидоз. Его воз-

242

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

никновение обусловлено тем, что метформин стиму-лирует анаэробный гликолиз, конечным продуктом которого является молочная кислота. Симптомами лактацидоза являются слабость, сонливость, мышечные боли, одышка, гипотермия, гипотония, брадиаритмия.

Противопоказания: гиперчувствительность, нарушения функции печени и почек, метаболический ацидоз, беременность, лактация.

Ингибиторы а-глюкозидазы

Акарбоза (Глюкобай) — олигосахарид, получаемый из микроорганизмов Actinoplanes utahensis путем ферментации. Акарбоза является обратимым инги-битором панкреатической а-амилазы и кишечной мембранно-связанной а-глю-козидазы. В результате алиментарные полисахариды не расщепляются до дисаха-ридов (угнетение а-амилазы), а дисахариды не расщепляются до моносахаридов (угнетение а-глюкозидазы) и, таким образом, нарушается образование и вса-сывание моносахаридов в кишечнике. Выраженной гипогликемии препарат не вызывает, но при назначении перед приемом пищи снижает пост- прандиаль-ную гипергликемию.

Показания к применению: сахарный диабет 2 типа (чаще всего в комбинации с другими противодиабетическими средствами).

Побочные эффекты: метеоризм (отмечается у 20—30% пациентов), понос (от-меча- ется у 3% пациентов), боли в животе. Указанные эффекты связаны с тем, что не всосавшиеся углеводы ферментируются кишечной микрофлорой с выделением газа.

Противопоказания: хронические воспалительные заболевания кишечника с нарушением функции всасывания.

Кроме указанных препаратов, в комплексном лечении сахарного диабета 2 типа могут использоваться фитотерапевтические средства. Чаще всего их применяют при легком течении заболевания как дополнение к диетотерапии, либо в комп-лексе с другими синтетическими антидиабетическими средствами.

Сбор «Арфазетин» имеет следующий состав: побегов черники — 20%; створок плодов фасоли обыкновенной 20%;

корня аралии маньчжурской (или корневища с корнями заманихи) 15%; плодов шиповника 15%; травы хвоща полевого 10%;

- травы зверобоя 10%;

—цветков ромашки аптечной 10%.

Сбор заваривают в домашних условиях, принимают внутрь за 30 мин до еды по 1/3 или 1/2 стакана 2—3 раза в день курсом в 20—30 дней. Через 10—15 дней курс повторяют. В течение года проводят 3—4 курса. Применение сбора позволяет сни-зить суточную дозу синтетических антидиабетических средств.

71.Средства, влияющие на обмен кальция.

Паратгормон и кальцитонин регулируют обмен кальция, оказывая взаимно противоположное влияние на его концентрацию в плазме крови (паратгормон повышает, а кальцитонин снижает). Выделение обоих гормонов регулируется кон-центрацией ионов кальция в плазме крови.

Паращитовидные железы инкретируют паратгормон. Он представляет собой полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков. На мембранах клеток паращитовидных желез имеется так называемый «кальциевый сенсор». В связи с этим уровень инкреции паратгормона усиливается при снижении концентрации ионизированного кальция в плазме крови. Выделяющийся паратгормон: 1) сти-

мулирует активность остеокластов, что приводит к мобилизации кальция из «костных депо», 2) снижает выведение кальция почками и 3) увеличивает всасывание кальция из кишечника. В результате концентрация ионизированного кальция в плазме крови возрастает. Указанные эффекты паратгормон оказывает и сам по себе и за счет накопле-

243

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

ния в организме кальцитриола (концентрация которого увеличивается под действием паратгормона). Кроме того, паратгормон усиливает выведение фосфатов, что приводит к уменьшению их концентрации в плазме крови.

Паратиреоидин — препарат естественного паратгормона, получаемый из паращитовидных желез крупного рогатого скота. Применяется внутримышечно или подкожно при спазмофилии и синдроме тетании, связанном с недоста-точностью паращитовидных желез. Действие препарата начинается через 4 ч и продолжается около суток. В связи с длительным латентным периодом, при тета-нии введению паратиреоидина должно предшествовать применение препаратов кальция. При длительном применении паратиреоидина возможно формирование толерантности (привыкания), в связи с чем применение препарата следует прекращать сразу после устранения гипокальциемии. После отмены паратиреоидина назначают препараты витамина D и диету, богатую кальцием и бедную фосфором.

Кальцитонин продуцируется С-клетками фолликулов щитовидной железы. Он представляет собой полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков. Его инкреция усиливается при повышении кальция в плазме крови. Выделяясь, па-ратгормон снижает резорбцию кальция из костной ткани и реабсорбцию кальция (и фосфатов) в проксимальных извитых канальцах нефрона, что приводит к понижению концентрации ионов кальция в плазме крови. Терапевтически ценной является не столько способность гормона вызывать гипокальциемию, сколько способность подавлять декальцификацию костей. Паратгормон стимулирует специфические рецепторы остеокластов и снижает их активность. Таким образом, он препятствует развитию и прогрессированию остеопороза и других заболеваний, связанных с деструкцией костной ткани. Кроме того, отмечается выраженное болеутоляющее действие, что, вероятно, связано с центральным действием кальцитонина. В медицинской практике применяются препараты естественного кальцитонина, получаемые из разного сырья, а также синтетические аналоги.

Кальцитрин - препарат кальцитонина из щитовидных желез свиней, вводят внутримышечно и подкожно.

Показания к применению: остеопороз, костная болезнь Педжета (деформиру-ющий остит), замедление срастания костей после переломов, боли в костях, свя-занные с остеолизом.

Побочные эффекты: приливы, головокружения, повышение АД.

Противопоказания: гипокальциемия, не следует назначать детям до 6 лет ввиду отсутствия опыта применения.

Миакальцик — препарат синтетического кальцитонина лосося. По сравнению с кальцитонином млекопитающих, обладает более выраженным аффинитетом к рецепторам. В связи с этим оказывает более выраженное и продолжительное действие. Препарат выпускается в дозированном назальном аэрозоле, содержащем 14 доз (200 ME каждая). Эффект развивается в течение часа от момента ингаляции. Т1/216-43 мин. Суточная доза (200 - 400 ME) может быть введена одномоментно. Показания к применению, побочные эффекты и противопоказания такие же, как у кальцитрина.

72.Препараты гормонов коры надпочечников.

Надпочечники - парный орган, находящийся на верхнем полюсе каждой почки, состоящий из наружного вещества (коры) и внутреннего мозгового вещества, выделяющего адреналин и норадреналин. Кора надпочечников состоит из трех зон — внешней клубочковой, пучковой и сетчатой, которые выделяют в кровеносное русло большое число (более 50) стероидов, называемых кортико-стероидами.

Некоторые кортикостероиды имеют малую биологическую активность и фун-кциони- руют в основном как предшественники.

Другие кортикостероиды, являющиеся истинными гормонами, составляют 80% всех образующихся кортикостероидов и жизненно необходимы для человека, обеспечивая гуморальную регуляцию адаптации к изменяющимся условиям внешней среды и являясь важными неспецифическими факторами защиты орга-низма от стресса.

Острая недостаточность коры надпочечников сопровождается снижением арте-риаль- ного давления и температуры тела, нарушением всех видов обмена веществ и может привести к смерти через несколько часов. Хроническая недостаточность коры надпочечников

244

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

(аддисонова болезнь) проявляется снижением массы тела, потемнением кожи и слизистых оболочек, болями в животе.

Наиболее активными естественными глюкокортикоидами являются гидрокор-тизон (кортизол) и кортизон.

В 1948 г. кортикостероиды впервые были выделены из коркового вещества над-по- чечников швейцарским химиком Тадеушем Рейхштейном и американским био-химиком Эдвардом Кендэллом. В сентябре 1948 г. американский врач Филип Хенч

впервые ввел кортизон больному ревматоидным артритом, который после шести лет, проведенных неподвижно из-за сильных болей в суставах, начал самостоя-тельно вставать и ходить.

По преимущественному влиянию на обмен веществ основные кортикостеро-иды делятся на 2 группы: глюкокортикостероиды (глюкокортикоиды), синтези-руемые в сетчатой и пучковой зонах, и минералокортикостероиды (минералокор-тикоиды), синтезируемые в клубочковой зоне и в большей степени по сравнению с глюкокортикоидами влияющие на минеральный обмен (табл. 31.2).

Таблица 31.2. Метаболические эффекты кортикостероидов

Эффект Следствие эффекта при длительном приеме больших доз Глюкокортикоидные эффекты Снижение уровня кортикотропина (АКТГ) Угнетение функции и атрофия коры

надпочечников Снижение захвата глюкозы тканями

Повышение глюконеогенеза Повышение уровня глюкозы в крови Развитие стероидного сахарного диабета

Повышение катаболизма белка Мышечное истощение, истончение кожи Снижение синтеза белков (антител) Повышение восприимчивости к инфекциям

Повышение катаболизма костной ткани Задержка роста костей (у детей) и остеопороз

Повышение секреции HCL и пепсина Изъязвление слизистой оболочки желудка и пищевода

Перераспределение жира с верхних и нижних конечностей на туловище и лицо Округление и покраснение лица (лунообразное лицо). Появление багровых полос

растяжения кожи (стрии)

Возбуждение ЦНС Стероидные психозы (от эйфории до депрессии) Минералокортикоидные эффекты

Повышение реабсорбции Na+ Задержка в организме натрия и воды. Гипокалиемия. Повышение экскреции К+ и Н+ Артериальная гипертензия. Мышечная слабость а) Препараты глюкокортикоидов Аналоги естественных гормонов

Гидрокортизон (Гидрокортизона ацетат, Кортеф) Синтетические производные гидрокортизона

Преднизолон (Преднизолона ацетат, Преднизолона гемисукцинат), преднизон (Апо-преднизон), метилпреднизолон (Депо-медрол, Медрол,

Метипред, Солу-медрол, Урбазон) Фторированные синтетические производные глюкокортикоидов

Дексаметазон (Дексазон), триамцинолон (Полкортолон, Кенакорт) Глюкокортикоиды для местного применения

Бетаметазон (Целестодерм В, Целестон), дифлукортолона валерат, клобетазон (Дермовейт), метилпреднизолона ацепонат (Адвантан),

мометазон (Элоком), флуоцинолона ацетонид (Синафлан, Флуцинар), флуокортолон (Ультралан), флуметазона пивалат (Локакортен, Лоринден)

Глюкокортикоиды для ингаляционного применения Беклометазон (Бекломет, Бекотид), будесонид (Апулеин, Пульмикорт), флунизолид

(Ингакорт), флутиказона пропионат (Фликсоназе, Фликсотид)

245

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

В медицине используют 3 вида глюкокортикоидной терапии — заместительная (восполнение недостатка глюкокортикостероидов в организме), супрессивная (подавление стероидогенеза в коре надпочечников путем торможения выработки кортиколиберина и АКТГ) и наиболее часто применяемая — патогенетическая (использование внеметаболических фармакотерапевтических эффектов глкжо-кортикоидов).

Главные внеметаболические эффекты глюкокортикостероидов, являющиеся основой их медицинского применения — противовоспалительный, иммуносуп-рессивный, противоаллергический и противошоковый. Также глюкокортикосте-роиды применяются в комплексной терапии лейкозов (см. гл. 42).

Механизм противовоспалительного действия глюкокортикоидов обусловлен несколькими факторами.

Глюкокортикоиды индуцируют синтез липокортина, который подавляет ак-тивность фосфолипазы А2. Подавление гидролиза фосфолипазой А2 мембранных фосфолипидов поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты. При нарушении образования арахидоновой кислоты выключается ее дальнейший метаболизм как по циклооксигеназному пути — с выключением син-теза простагландинов (см. «Нестероидные противовоспалительные средства» в гл. 33), так и по липоксигеназному пути - с выключением синтеза лейкотриенов. Этот эффект развивается наиболее быстро, при этом преимущественно подавляется развитие внешних признаков (симптомов) воспалительной реакции (боль, повышение температуры, отек и покраснение тканей в области воспаления). Про-тивовоспалительное действие глюкокортикоидов потенцируется их способностью тормозить экспрессию гена циклооксигеназы 2-го типа, что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления, в том числе провоспа-лительных простагландинов Е2 и 12.

Глюкокортикоиды тормозят экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов, что нарушает проникновение нейтрофилов й моноцитов в очаг воспаления. После введения глюкокортикоидов повышается концентрация нейтрофилов в крови (за счет их поступления из костного мозга и за счет ограничения миграции из кровеносных сосудов), что приводит к снижению количества этих клеток в месте воспаления. Количество циркулирующих в крови лимфоцитов (Т- и В-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов снижается за счет их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань. При этом подавляются функции лейкоцитов, и особенно тканевых макрофагов, что ограничивает их способность реагировать на антигены, митогены, микроорганиз-мы и вырабатывать кинины и пирогенные факторы. Эти изменения проявляются в максимальной степени через 6 ч и исчезают через 24—36 ч.

Глюкокортикоиды тормозят транскрипцию генов провоспалительных цитоки-нов (ин- терлейкинов-1,6,8, фактора некроза опухоли и др.), тормозят транскрипцию и усиливают деградацию генов рецепторов к интерлейкинам -1 и -2, тормозят транскрипцию генов металлопротеиназ (коллагеназы, эластазы и др.), участвующих в повышении проницаемости сосудистой стенки, а также в процес-сах рубцевания и деструкции хрящевой ткани при заболеваниях суставов.

Механизмы иммуносупрессивного и противоаллергического действия глюко-кортико- идов (см. разд. 35.1 и 35.3) основаны на метаболических эффектах (тор-можение синтеза белков, в том числе антител) и на уже описанных выше эффектах.

Глюкокортикоиды оказывают противошоковое действие. Механизм противо-шокового действия глюкокортикоидов связан с уменьшением синтеза фактора активации тромбоцитов (медиатора шока), а также с уменьшением экстранейро-нального захвата и повышением прессорного действия катехоламинов.

Фармакокинетика глюкокортикоидов при различных путях введения опреде-ляется особенностями их химического строения. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении оказывают быстрый и кратковременный эффект. Ацетаты и ацетониды не растворимы в воде, они вво-дятся в форме суспензии и оказывают пролонгированный эффект. Для галогени-зированных (фторированных) глюкокортикоидов характерна высокая противо-воспалительная и низкая минералокортикоидная активность. Увеличение числа атомов фтора в молекуле глюкокортикоидов приводит к снижению всасывания препарата через неповрежденную кожу.

246

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Наиболее целесообразно введение всей суточной дозы глюкокортикоидов в 8 ч утра. Именно в это время наблюдается наибольшая активность пучковой зоны коры надпочечников и при приеме всей суточной дозы глюкокортикоидов в это время вероятность угнетения коры надпочечников наименьшая. Если такой метод не обеспечивает противовоспалительного эффекта, то 2/3 дозы назначают в 8 ч утра, а 1/3 дозы - в 10-12 ч, таким образом вся суточная доза принимается в первой половине дня. При тяжелых состояниях возникает необходимость трех- и даже четырехкратного приема препарата в течение суток (утром, 2 раза днем и на ночь, пфи этом большая часть дозы принимается утром). При необходимости длитель-ного введения больших доз глюкокортикоидов часто прибегают к другой схеме -назначают через день удвоенную поддерживающую дозу препарата. Это позволяет уменьшить вероятность подавления функции и атрофии коры надпочечников, так как в свободный от приема препарата день происходит повышенный выброс кор-ти- котропина гипофизом, что стимулирует пучковую зону коры надпочечников.

Применение глюкокортикоидов, как правило, используется при неэффектив-ности других методов лечения и сопровождается многочисленными побочными эффектами.

Локальные осложнения длительного применения — местная атрофия и сни-жение защитных свойств кожи и слизистых оболочек, нарушения пигментации и роста волос. Для профилактики развития вторичной кожной инфекции глюко-кортикоиды обычно комбинируют с антимикробными средствами.

Глюкокортикоиды по принципу обратной связи угнетают гипоталамо-ги-пофизарно- надпочечниковую систему, уменьшают выработку АКТГ. При резкой отмене глюкокортикоидов возможна острая недостаточность коры надпочечников.

Длительный прием глюкокортикоидов сопровождается развитием синдрома ИценкоКушинга. Для этого синдрома характерно изъязвление слизистой оболочки желудочно-ки- шечного тракта, тромбозы, остеопороз, обменные нарушения — стероидный диабет, угнетение синтеза и повышение распада белков, гипокалиемия, задержка натрия с отеками и гипертензией.

Внешние проявления осложнений (в результате длительного приема глюко-кортико- идов) — багрово-красное лунообразное лицо, перераспределение жира (избыточное накопление жира на груди, животе, спине и уменьшение отложения жира в конечностях).

Гидрокортизон является аналогом гормона кортизола. Выпускается в форме крема, мази, раствора или суспензии для инъекций (25 или 100 мг в ампуле). Применяется при острой надпочечниковой недостаточности (внутривенно по 100 мг каждые 6-8 ч), анафилактическом шоке, воспалительных заболеваниях суставов. Противопоказан при системных инфекциях, при склонности к тромбозам и при острой почечной недостаточности.

Синтетические производные кортизола (преднизолон, преднизон, метилпред-низо- лон) используются преимущественно для оказания системного противовос-палительного, иммуносупрессивного и противошокового действия.

Преднизолон - широко применяемый глюкокортикоид средней продол-жительности действия, хорошо проникающий через кожу и слизистые оболочки. Превосходит гидрокортизон по глюкокортикоидной активности, оказывает вы-раженное системное, преимущественно катаболическое, дозозависимое влияние на все виды обмена веществ в лимфоидной, жировой, соединительной ткани, мышцах и коже; по сравнению с гидрокортизоном оказывает менее выраженное минералокортикоидное действие.

Метилпреднизолон обладает большей, по сравнению с преднизолоном, способностью накапливаться в воспаленных тканях, чем в нормальных. В отличие от преднизолона, метилпреднизолон в меньшей степени вызывает атрофию кожи, мышц, остеопороз костей, поэтому он больше подходит для длительного приема.

Метилпреднизолон может применяться для так называемой «пульс-терапии» глюкокортикостероидами при тяжелых, быстро прогрессирующих воспалительных заболеваниях. Пульс-терапия заключается во внутривенном введении очень больших доз (не менее 1 г) метилпреднизолона в течение короткого времени (30— 60 мин) 1 раз в день не более

247

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

3 сут. Побочные эффекты пульс-терапии метилпред-низолоном: гиперемия лица, изменение вкусовых ощущений, боли в мышцах и суставах, артериальная гипертензия, гипергликемия.

Наиболее мощным (за счет большего сродства к глюкокортикоидным рецеп-торам) противовоспалительным действием, с наименьшим влиянием на минераль-ный обмен обладают фторированные производные кортизола (дексаметазон, три-амцинолон).

Дексаметазон — фторированное производное преднизолона длительного системного действия. Благодаря наличию атома фтора, дексаметазон в 10 раз пре-восходит преднизолон по противовоспалительной активности, мало влияет на минеральный обмен. Дексаметазон (и триамцинолон) в большей степени, по срав-нению с преднизолоном, активирует катаболические процессы, поэтому препарат рекомендуется применять кратковременно, только при обострении заболевания и непереносимости преднизолона.

Противопоказания к назначению дексаметазона отсутствуют, если он приме-няется для контроля острых состояний (по жизненным показаниям). Относитель-ные противопоказания (после врачебной оценки соотношения пользы и риска) — туберкулез, вирусные инфекции кожи и глаз, системные грибковые инфекции, сахарный диабет, гипертония, остеопороз, психозы, глаукома в анамнезе, вакци-нация животными вакцинами.

Побочные эффекты дексаметазона при длительном применении: повышение восприимчивости к инфекциям, синдром Кушинга, задержка воды и натрия (обо-стрение гипертонии), потеря калия, увеличение хрупкости костей, снижение спо-собности поврежденной кожи к ранозаживлению, повышение аппетита, увели-чение массы тела, задержка роста у детей. Эти побочные реакции проявляются с возрастающей частотой при приеме более 1 года в суточных дозах более 0,5-1 мг у взрослых.

Бетаметазон - синтетическийфторсодержащийглюкокортикоиддлительного действия для местного применения. Выпускается в виде мазей и кремов под названием Акридерм, Белодерм, Целестодерм В и др. Фторированные производ-ные плохо всасываются из мазевых форм через кожу и слизистые оболочки, ока-зывают в основном местный эффект, при их назначении снижается риск развития побочных эффектов.

Развитие побочных системных эффектов при применении таких препаратов возможно при нанесении их более чем на 4 нед на площади, превышающей 10% поверхности тела. Основные показания к назначению - заболевания кожи и сли-зистых оболочек (дерматозы, дерматиты, кожные поражения при системных за-болеваниях, аллергические и зудящие сыпи и др.).

Беклометазон — глюкокортикоид, практически не оказывающий системного действия, применяющийся в виде аэрозольных ингаляций при стероид зависимой (наиболее тяжелой) форме бронхиальной астмы и вазомоторных ринитах (интраназально). Противопоказан в I триместре беременности, при наличии ак-тивного туберкулеза легких. Побочные эффекты — охриплость голоса, ощущение раздражения в горле, кашель, чихание, парадоксальный бронхоспазм (купируется внутривенным введением теофиллина), кандидоз полости рта и верхних дыха-тельных путей. Подробнее о препаратах глюкокортикоидов для ингаляционного применения см. разд. 17.4.

б) Препараты минералокортикоидов Дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА) Флудрокортизон (Кортинефф)

Основными минералокортикоидами являются альдостерон и его предшествен-ник дезоксикортикостерон. Секреция этих гормонов регулируется АКТГ. В норме у людей, потребляющих среднее количество соли, секретируется 100—200 мкг альдостерона (t1/21520 мин) и 200 мкг дезоксикортикостерона (t1/2 70 мин) в сутки.

Вкрови альдостерон связывается с белками плазмы крови, примерно 70% вы-водится

смочой в виде конъюгата тетрагидроальдостерона, 30% экскретируется в свободном виде или в виде 3-оксоглюкуронида,

Механизм действия минералокортикоидов обусловлен связыванием со специ-фиче- скими минералокортикоидными рецепторами в цитоплазме клеток-мишеней, в первую

248

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

очередь в клетках конечной части дистальных почечных канальцев и собирательных трубок.

Минералокортикоиды усиливают реабсорбцию натрия в конечной части дис-тальных почечных канальцев и корковом отделе собирательных трубок, в потовых и слюнных железах, слизистой оболочке ЖКТ.

Заместительная терапия минералокортикоидами показана при острой и хро-нической недостаточности коры надпочечников.

В качестве натрийзадерживающих средств в медицинской практике наиболее часто используются синтетические кортикостероиды дезоксикортикостерона аце-тат и флудрокортизон.

Дезоксикортикостерона ацетат увеличивает синтез белка-переносчика натрия, усиливает реабсорбцию натрия в дистальных отделах нефрона (дис-тальной части дистальных почечных канальцев, в собирательных трубках), в потовых и слюнных железах и слизистой оболочке кишечника, усиливает секрецию и выделение ионов калия.

Дезоксикортикостерона ацетат практически не влияет на углеводный обмен, пигментацию, эстрогенную и андрогенную активность.

Показания к назначению — острая и хроническая недостаточность коры над-почеч- ников, общая мышечная слабость. Противопоказан при застойной сердечной недостаточности, гипертензии, атеросклерозе, заболеваниях печени и почек.

Флудрокортизон - сильнодействующий стероид с минералокортикоид-ными (в дозе 0,1 мг 2-7 раз в неделю) и глюкокортикоидными (в более высоких дозах) свойствами. Является наиболее широко применяемым минералокортико-идом. Применяется (совместно с гидрокортизоном) как натрийзадерживающее средство при острой надпочечниковой недостаточности.

в) Препараты антагонистов кортикостероидов Митотан (Хлодитан), аминоглутетимид (Мамомит, Ориметен), метирапон, спиронолак-

тон (Альдактон, Верошпирон)

Антагонисты кортикостероидов оказывают угнетающее действие на синтез гормонов коры надпочечников.

Митотан, аминоглутетимид — неселективные ингибиторы синтеза кортикостероидов, блокирующие превращение холестерина в прегненолон и вы-зывающие снижение синтеза всех гормонально активных стероидов. Они приме-няются при гормонально активной опухоли надпочечников, для лечения синдрома Иценко-Кушинга. Аминоглутетимид применяется совместно с дексаметазоном для снижения или полной блокады продукциии эстрогенов и андрогенов у больных с карциномой молочной железы. В дозе 1 г в день препарат хорошо переносится, более высокие дозы обычно вызывают сонливость.

Метирапон (в малых дозах) оказывает более селективное действие, угнетает синтез кортизола и кортикостерона, используется для диагностики и лечения синдрома ИценкоКушинга.

Спиронолактон является селективным антагонистом альдостерона, ис-пользуется в качестве диуретика (см. разд. 28.2).

73.Препараты женских половых гормонов. Понятие о контрацептивах.

Яичники выполняют гаметогенную функцию (выработку яйцеклеток), интег-рирован- ную с их гормональной активностью. У девочек весь период роста гонады находятся в состоянии покоя. В пубертатном периоде яичники начинают свой 30-40-летний период циклического функционирования (за исключением 9 мес каждой беременности и 1—2 лет лактационной аменореи), называемый менструальным циклом. Когда яичники перестают реагировать на секрецию гонадотропи-нов передней доли гипофиза, циклические кровотечения прекращаются - наступает менопауза.

Биологические эффекты женских половых гормонов складываются из обще-стимули- рующего действия на развитие половой системы (активация синтеза бел-ков) и вторичных половых признаков.

249

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

По биологическому действию женские половые гормоны делятся на две ос-новные группы: эстрогены (С18) и гестагены (С21).

Главная физиологическая функция эстрогенов - обеспечение нормального полового созревания женщины и зачатия. Под влиянием эстрогенов происходит развитие первичных и вторичных половых признаков, формируется либидо. Орга-ны-мишени эстрогенов — матка, яичники, молочные железы. Под влиянием эст-рогенов матка увеличивается в размерах, увеличиваются железы слизистой матки, значительно усиливается кровоснабжение, изменяется характер шеечной слизи.

Главная физиологическая функция гестагенов — обеспечение сохранения на-ступив- шей беременности. Под их влиянием подавляется овуляция, развивается секреторный аппарат молочных желез.

При нормальном менструальном цикле, когда продукция эстрогенов правильно координируется с продукцией прогестерона, происходят регулярные кровотечения и отторжение эпителия эндометрия.

Вмедицинской практике применяются как эстрогенные, так и гестагенные препараты, а также препараты антагонистов этих гормонов.

а) ЭСТРОГЕННЫЕ И АНТИЭСТРОГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Втечение первой части менструального цикла (в фолликулярную фазу) эстро-гены продуцируются в фолликулах яичников оболочковыми клетками. Во время беременности эстрогены синтезируются в плаценте.

Основными эстрогенами, вырабатываемыми в женском организме, являются эстрадиол (синтезируется яичниками), а также менее активные гормоны - эст-рон и эстриол, которые синтезируются в печени из эстрадиола или в периферических тканях из мужских половых гормонов и имеют низкое сродство к эстроге-новым рецепторам.

При попадании в кровь эстрадиол связывается с а2-глобулином и в меньшей степени

— с альбуминами. Биологически активной является только несвязанная фракция гормона.

Впечени и в других тканях эстрадиол связывается с серной и глюкуроновой кислотами и превращается в эстрон и эстриол. Эстрогены в основном экскретируются с желчью и реабсорбируются из кишечника, поэтому при приеме эстрогенов внутрь в результате ки- шечно-печеночной циркуляции печеночные эффекты преобладают над периферическими.

Вэтой связи предпочтительнее парентеральные пути введения: вагинальный, трансдермальный или инъекционный. Небольшие количества эстрогенов выделяются почками в гидрофильной форме или через грудное молоко кормящих матерей.

Из плазмы крови эстрогены проникают в клетку-мишень путем диффузии и затем транспортируются в ядро. Рецептор-л игандный комплекс формирует в ядре клетки гомодимер, который связывается с эстроген-эффекторными элементами хроматина и взаимодействует с регуляторными тканеспецифическими белками (передающими факторами), что приводит к активации транскрипции и регулирует образование специфической мРНК.

Обеспечивая нормальное половое созревание женщины, эстрогены стимулируют развитие влагалища, матки и маточных труб, а также вторичных половых признаков. Эстрогены активируют развитие стромы и протоков молочных желез, ответственны за фазу ускоренного роста и закрытие эпифизов длинных костей, которые происходят в пубертатном периоде, влияют на рост подмышечных и лобковых волос и изменяют распределение жира на теле, что создает женский тип телосложения.

Эстрогены оказывают важные метаболические эффекты. Они обеспечивают поддержание нормальной структуры кожи и кровеносных сосудов у женщин. Эс-трогены подавляют резорбцию костей, оказывая на них действие, противоположное эффекту паратиреоидного гормона. Наряду со стимуляцией синтеза ферментов и факторов роста, эстрогены оказывают влияние на продукцию и активность многих других белков организма. Особенно важны метаболические изменения в печени, приводящие к уменьшению концентрации таких белков, как транскор-тин, тироксинсвязывающий глобулин, глобулин, связывающий половые гормоны, трансферрин, фибриноген и др. Это приводит к повышению концентрации циркулирующих в крови тироксина, тестостерона, железа, меди и других веществ.

250