3 курс / Фармакология / Otvety_po_farmakologii__Sekta

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты

Тиклопидин,

Клопидогрел

Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов

Дипиридамол

Средства, блокирующие гликопротеины Ilb/IIIa мембран тромбоцитов

моноклональные антитела

Абциксимаб

синтетические блокаторы гликопротеинов ПЬ/Ша

Эптифибатид,

Тирофибан.

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) — известное противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее средство — в настоящее время широко применяется в качестве антиагреганта.

Антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты связывают с ее ингибирующим влиянием на синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах.

Фармакодинамика Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу (вызывает не-

обратимое ацетилирование фермента), и таким образом нарушает образование из арахидоновой кислоты циклических эндопероксидов, предшественников тромбоксана А2, при этом уменьшается не только синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах, но и синтез простациклина в эндотелиальных клетках сосудов. Однако путем подбора соответствующих доз и режима дозирования можно добиться преимущественного действия ацетилсалициловой кислоты на синтез тромбоксана А2. Это связано с существенными различиями между тромбоцитами и эндотелиальными

клетками.

Тромбоциты — безъядерные клетки - не имеют системы ресинтеза белка и, следовательно, не способны синтезировать циклооксигеназу. Поэтому при необратимом ингибировании циклооксигеназы нарушение синтеза тромбоксана А2 сохраняется на протя-

жении всей жизни тромбоцита - в течение 7-10 дней. Однако вследствие образования новых тромбоцитов антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты продолжается меньший период времени и для достижения стабильного эффекта препарата его рекомендуют назначать 1 раз в сутки.

В клетках эндотелия происходит ресинтез циклооксигеназы, вследствие чего ее активность восстанавливается уже через несколько часов после необратимого ингибирования ацетилсалициловой кислотой. Поэтому при назначении препарата 1 раз в сутки не происходит существенного снижения синтеза простациклина.

Кроме того, ацетилсалициловая кислота приблизительно на 30% подвергается пресистемному метаболизму в печени, вследствие чего ее концентрация в системном кровотоке ниже, чем в портальной крови. В результате на тромбоциты, циркулирующие в портальном кровотоке, ацетилсалициловая кислота действует в более высоких концентрациях, чем на эндотелиальные клетки системных сосудов.

При увеличении дозы ацетилсалициловой кислоты ее угнетающее действие на синтез простациклина становится более выраженным, что может привести к уменьшению антиагрегантного эффекта препарата. В связи с указанными особенностями ацетилсалициловую кислоту в качестве антиагреганта рекомендуют назначать в небольших дозах (обычно 100 мг) 1 раз в сутки.

271

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Как антиагрегант ацетилсалициловая кислота используется для профилактики ин-

фаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, для профилактики ишемического инсульта и тромбозов периферических сосудов, при аортокоронарном шунтировании и коронарной ангиопластике. Ацетилсалициловую кислоту назначают внутрь в дозах 75-325 мг 1 раз в сутки на протяжении длительного времени.

В настоящее время в распоряжении врачей имеются препараты ацетилсалициловой кислоты, предназначенные для профилактики тромбозов, которые содержат 50-325 мг действующего вещества - Аспирин кардио, Буферин, Новандол, Тромбо АСС и др.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Основные побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты связаны с угнетением цик-

лооксигеназы. При этом нарушается образование простагландинов Е2 и 12 (простациклина), которые оказывают гастропротекторное действие. В результате даже при непродолжительном применении ацетилсалициловая кислота может вызвать повреждение эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенный эффект).

При применении ацетилсалициловой кислоты возможны желудочно-кишечные кровотечения и другие геморрагические осложнения.

Избирательное ингибирование циклооксигеназы приводит к активации липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты и образованию лейкотриенов, обладающих бронхоконстрикторными свойствами. У больных бронхиальной астмой ацетилсалициловая кислота может провоцировать начало приступа («аспи-риновая астма»). Возможны аллергические реакции.

Индобуфен (Ибустрин) уменьшает синтез тромбоксана А2 вследствие одновременного ингибирования циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы. В отличие от ацетилсалициловой кислоты индобуфен вызывает обратимое ингибирование циклооксигеназы. При приеме этого препарата наблюдается относительное увеличение количества простациклина (увеличивается соотношение простациклин/тромбоксан А2).

Индобуфен подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. Показания к применению и побочные эффекты такие же, как у ацетилсалициловой кислоты.

Эпопростенол. Еще один путь уменьшения агрегации тромбоцитов - стимуляция простациклиновых рецепторов. С этой целью используют препарат простациклина Эпо-

простенол.

Действие простациклина противоположно действию тромбоксана А2 не только на тромбциты, но и на тонус сосудов. Он вызывает вазодилатацию и снижение артериального давления. Этот эффект простациклина используется при легочной гипертензии.

Так как простациклин быстро разрушается в крови (t около 2 мин) и поэтому действует непродолжительно, препарат вводят инфузионно. Из-за короткого действия эпопростенол не нашел широкого применения в качестве антиагреганта. Возможная область использования антиагрегантного действия эпопростенола — профилактика агрегации тромбоцитов при экстракорпоральном кровообращении.

Тиклопидин (Тиклид) - производное тиенопиридина, ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ. Антиагрегантный эффект тиклопидина связан с образованием активного метаболита, который необратимо и селективно нарушает взаимодействие АДФ с рецепторами в мембране тромбоцитов. Это приводит к устранению стимулирующего действия АДФ на тромбоциты и снижению в них концентрации цитоплазматического Са2+. В результате не изменяется конформация гликопротеинов IIb/IIIа в мембране тромбоцитов и нарушается их связывание с фибриногеном.

Максимальный эффект при постоянном приеме тиклопидина достигается через 3-7 дней (время, необходимое для действия активного метаболита) и после отмены препарата сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней).

Тиклопидин назначают при нестабильной стенокардии, для профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта, для предупреждения тромбоза при аортокоронарном шунтировании, ангиопластике, атеросклерозе периферических артерий. Препарат эффективен при приеме внутрь, назначают 2 раза в сутки во время еды.

Применение тиклопидина ограничивается его побочными эффектами. Возможны снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (20%), боли в животе, кожные высыпания (11— 14%). Отмечается повышение в плазме крови уровня атерогенных липопротеинов.

272

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Кровоточивость является общим осложнением при применении антиагрегантов. Опасным осложнением является нейтропения, которая встречается по разным данным у 1— 2,4% больных, получавших тиклопидин в течение первых трех месяцев лечения.

Возможны тромбоцитопения, агранулоцитоз, очень редко — апластическая анемия. В связи с этим при применении тиклопидина необходим систематический контроль крови.

Клопидогрел (Плавике) сходен с тиклопидином по химической структуре, основным эффектам и механизму действия. Так же, как тиклопидин, является пролекарством и метаболизируется в печени с образованием активного метабоkита. Значимое ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается со второго дня лечения, максимальный эффект достигается через 4-7 дней. После отмены препарата действие его сохраняется в течение 7-10 дней.

Клопидогрел превосходит тиклопидин по активности — в суточной дозе 75 мг он вызывает такое же снижение агрегации тромбоцитов и удлинение времени кровотечения, что и тиклопидин в суточной дозе 500 мг.

Применяется клопидогрел в основном по тем же показаниям, что тиклопидин и ацетилсалициловая кислота, принимают внутрь 1 раз в день независимо от приема пищи. По сравнению с тиклопидином побочные эффекты клопидогрела выражены в меньшей степени (диарея - 4,5%, сыпь -6%).

Применение клопидогрела сопряжено с меньшим риском возникновения такого серьезного осложнения, как нейтропения (0,1%).

Дипиридамол (Курантил, Персантин) вначале был предложен как коронарорасширяющее средство. Позже была выявлена его способность угнетать агрегацию тромбоцитов. В настоящее время дипиридамол применяется в основном в качестве антиагреганта для профилактики тромбозов.

Антиагрегантное действие дипиридамола связывают с повышением уровня цАМФ в тромбоцитах, в результате чего в них снижается концентрация цитоплазматического Са2+. Происходит это по нескольким причинам. В частности, дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразу, которая инактивирует цАМФ.

Кроме того, дипиридамол угнетает захват аденозина эндотелиальными клетками и эритроцитами и его метаболизм (угнетает фермент аденозиндезаминазу) и тем самым повышает уровень аденозина в крови.

Аденозин стимулирует А2-ре- цепторы тромбоцитов и повышает активность связанной с этими рецепторами аденилатциклазы, в результате в тромбоцитах

увеличивается образование цАМФ и снижается уровень цитоплазматического Са2+. Дипиридамол также повышает уровень цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов,

вследствие чего вызывает вазорелаксацию.

Применяют дипиридамол для профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта, а также при заболеваниях периферических артерий. Назначают внутрь 3—4 раза в день за 1 ч до приема пищи.

При применении дипиридамола возможны головная боль, головокружение, артериальная гипотензия, диспептические явления, кожные сыпи. Опасность кровотечений меньше, чем при применении ацетилсалициловой кислоты. Дипиридамол противопоказан при стенокардии напряжения (возможен «синдром обкрадывания»).

Пентоксифиллин (Агапурин, Трентал) так же, как дипиридамол, ингибирует фосфодиэстеразу и повышает уровень цАМФ. В результате в тромбоцитах снижается уровень цитоплазматического Са2+. Это приводит к уменьшению агрегации тромбоцитов. Пентоксифиллин обладает и другими свойствами - повышает деформируемость эритроцитов,

273

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

снижает вязкость крови, оказывает сосудорасширяющее действие и таким образом улучшает микроциркуляцию.

Пентоксифиллин применяют при нарушениях мозгового кровообращения, расстройствах периферического кровообращения различного генеза, сосудистой патологии глаз.

В качестве побочных эффектов отмечают диспептические явления, головокружение, покраснение лица. Возможны понижение артериального давления, тахикардия, аллергические реакции, кровотечения. Так же, как дипиридамол, может провоцировать приступы при стенокардии напряжения.

Абциксимаб. Относительно недавно появилась принципиально новая группа антиагрегантов, которые непосредственно взаимодействуют с гликопротеинами IIb/IIIа мембран тромбоцитов, нарушая их связывание с фибриногеном.

Первый препарат из этой группы - абциксимаб (РеоПро) представляет собой «химерные» мышиные/человеческие моноклональные антитела (Fab-фрагмент мышиных антител к гликопротеинам IIb/IIIа соединенный с Fc-фрагментом иммуноглобулина человека).

Абциксимаб неконкурентно ингибирует связывание фибриногена с гликопротеинами IIb/IIIа в мембране тромбоцитов и таким образом нарушает их агрегацию. Агрегация тромбоцитов нормализуется через 48 ч после однократного введения.

Препарат вводят внутривенно (в виде инфузии) для профилактики тромбоза при ангиопластике коронарных артерий, в ряде случаев при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта.

При применении препарата могут возникнуть кровотечения, в том числе внутренние (желудочно-кишечные, внутричерепные, в мочеполовых путях), тошнота, рвота, гипотензия, брадикардия, аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, тромбоцитопения.

Эптифибатид. Поиски препаратов с таким же механизмом действия, но с менее выраженными аллергенными свойствами привели к созданию синтетических блокаторов гликопротеинов IIb/IIIа. На основе барборина (пептид, выделенный из яда карликовой гремучей змеи) был получен препарат эптифибатид (Интегрилин), который конкурентно вытесняет фибриноген из связи с рецепторами и таким образом нарушает агрегацию тромбоцитов.

Препарат вводят внутривенно в виде инфузии; антиагрегантный эффект наступает в течение 5 мин и исчезает через 4-6 ч после прекращения инфузии.

Препарат рекомендован для профилактики инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, при чрескожной коронарной ангиопластике.

Опасным осложнением при применении эптифибатида являются кровотечения, возможна тромбоцитопения.

Тирофибан (Аграстат) - непептидный блокатор гликопротеинов IIb/IIIа. Как и эптифибатид, тирофибан блокирует гликопротеиновые IIb/IIIа рецепторы конкурентно. Вводят препарат внутривенно (инфузионно). Скорость наступления эффекта, продолжительность действия и показания к применению такие же, как у эптифибатида. Побочные эффекты - кровотечения, тромбоцитопения.

Фибринолитические средства применяют для растворения образовавшихся тромбов при коронарном тромбозе (остром инфаркте миокарда), тромбозе глубоких вен, остром тромбозе периферических артерий, тромбоэмболии легочной артерии.

В качестве фибринолитических средств применяют препараты, которые активируют плазминоген: препараты стрептокиназы, препарат тканевого активатора плазминогена, препараты урокиназы.

Стрептокиназа (Целиаза, Авелизин, Стрептаза, Кабикиназа) — высокоочищенный белковый препарат, получаемый из культуры бета-гемолитического стрептококка. Стрептокиназа приобретает протеолитическую активность только в комплексе с плазминогеном. При введении стрептокиназы образуется эквимолярный комплекс стрептокиназа — плазминоген, который превращает плазминоген в плазмин. Действие стрептокиназы на плазминоген проявляется как в тромбе, так и в плазме крови.

Стрептокиназу вводят внутривенно капельно при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных сосудов (наиболее эффективна первые 3—6 ч), при тромбозе

274

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбозах сосудов сетчатки. Дозируют стрептокиназу в ME (международных единицах).

Частым осложнением при применении стрептокиназы являются кровотечения, которые могут быть связаны как с активацией плазминогена, циркулирующего в крови (образующийся плазмин разрушает фибриноген — в результате снижается агрегация тромбоцитов), так и с растворением физиологических тромбов.

Возможны тошнота, рвота, артериальная гипотензия. Вследствие антигенных свойств стрептокиназа может вызвать аллергические реакции, включая анафилак-

тический шок. Опасность их возрастает при повторном введении препарата. Циркулирующие в крови антитела могут инактивировать стрептокиназу и снижать эффективность терапии.

Существует препарат стрептокиназы пролонгированного действия — стрептодеказа. Продолжительность фибринолитического действия стрептодеказы составляет 48-72 ч.

Анистреплаза (Эминаза) представляет собой комплекс стрептокиназы с ацилированным лизин-плазминогеном. Ацильная группа в молекуле плазминогена закрывает его каталитический центр, что препятствует активации плазминогена. Препарат является пролекарством и после отщепления ацильной группы приобретает способность превращать плазминоген в плазмин. Скорость деацилирования и, следовательно, скорость образования активного препарата зависит от характера ацильной группы и может составлять от 40 мин до нескольких часов. Анистреплазу вводят внутривенно. После однократного введения фибринолитический эффект сохраняется 4—6 ч. Показания к применению и побочные эффекты такие же, как у стрептокиназы.

Тканевой активатор плазминогена и урокиназа являются основными физиоло-

гическими активаторами плазминогена. Тканевой активатор плазминогена продуцируется эндотелиальными клетками и вызывает частичный протеолиз плазминогена, в результате чего превращается в плазмин. Отличительной особенностью тканевого активатора является высокое сродство к фибрину, который в сотни раз ускоряет его действие на плазминоген. В результате тканевой активатор с большей скоростью активирует те молекулы плазминогена, которые адсорбированы на нитях фибрина. Таким образом, действие тканевого активатора плазминогена ограничивается фибрином тромба.

Попадая в кровоток, тканевой активатор связывается со специфическим ингибитором и поэтому мало действует на циркулирующий в крови плазминоген, а также в меньшей степени снижает уровень фибриногена.

Для клинического использования получен рекомбинантный препарат тканевого активатора плазминогена алтеплаза (Активаза, Актилизе). Препарат вводят внутривенно при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных сосудов (эффективен в первые 6—12 ч), при тромбоэмболии легочной артерии. Быстро метаболизируется в пе-

чени (t 5—10 мин).

Несмотря на то, что алтеплаза мало действует на циркулирующий в крови плазминоген, при ее применении часто возникают геморрагические осложнения. В отличие от стрептокиназы не обладает антигенными свойствами.

Урокиназа образуется клетками почек, обнаружена в моче. В почках образуется одноцепочечная урокиназа (проурокиназа), которая под действием плазмина превращается в активную форму - двухцепочечную урокиназу. Двухцепочечная урокиназа оказывает прямое активирующее действие на плазминоген (не требуется образования комплекса с плазминогеном). Препарат двухцепочечной урокиназы получают из культуры эмбриональных клеток почек человека.

275

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Применяют при остром инфаркте миокарда, венозном и артериальном тромбозах, тромбоэмболии легочной артерии. Вводят внутривенно. Дозируют в ME (международных единицах). В сравнении с тканевым активатором плазминогена урокиназа в большей степени действует на циркулирующий в крови плазминоген, в результате образующийся в крови плазмин вызывает распад фибриногена — снижается агрегация тромбоцитов. Основными побочными эффектами являются кровотечения. Не обладает антигенными свойствами.

Получен рекомбинантный препарат одноцепочечной урокиназы (проурокиназы) са- руплаза, проявляющий большую специфичность по отношению к фибрину тромба, чем урокиназа.

79. Стимуляторы эритропоэза: препараты железа. Побочные эффекты, помощь при передозировке.

26.1.1.1. Препараты, применяемые при гипохромных (железодефицитных) анемиях Гипохромная анемия развивается вследствие недостаточного снабжения кро-ветвор-

ных органов железом. При этом снижается синтез гемоглобина эритробла-стами костного мозга. Дефицит железа в организме может возникнуть в результате острой и хронической кровопотери, из-за недостаточного поступления железа с пищей и нарушения его всасывания в ЖКТ, увеличения потребности организма в железе (при беременности, лактации).

В организме здорового человека содержится 2—5 г железа. Большая часть его (2/3) входит в состав гемоглобина, миоглобина и некоторых ферментов, а 1/3 нахо-дится в депо - костном мозге, селезенке, печени.

Всасывание железа происходит преимущественно в верхних отделах тонкого кишечника. В кишечнике взрослого человека из пищи всасывается порядка 1-1,5 мг железа в сутки, что соответствует физиологическим потребностям. Общая потеря железа составляет порядка 1 мг в сутки.

С пищей и лекарственными препаратами железо может поступать в виде не-ионизи- рованного и ионизированного: закисного (Fe2+) и окисного (Fe3+) железа. В ЖКТ всасываются только ионизированные формы железа — главным образом закисное железо (Fe2+), которое транспортируется через клеточные мембраны слизистой оболочки кишечника. Для нормального всасывания железа необходимы хлористоводородная кислота и пепсин желудочного сока, которые высвобождают железо из соединений и переводят его в ионизированную форму, а также аскорбиновая кислота, которая восстанавливает трехвалентное железо в двухва-лентное. В слизистой оболочке кишечника железо с белком апоферритином об-разует комплекс ферритин, который обеспечивает прохождение железа через ки-шечный барьер в кровь.

Транспорт поступившего в кровь железа осуществляется с помощью белка трансферрина, синтезируемого клетками печени и относящегося к р-глобулинам. Этот транспортный белок доставляет железо к различным тканям.

Основная часть железа используется для биосинтеза гемоглобина в костном мозге, часть железа — для синтеза миоглобина и ферментов, оставшееся железо депонируется в костном мозге, печени, селезенке.

Железо из организма выводится со слущенным эпителием слизистой оболочки ЖКТ (невсосавшаяся часть железа), с желчью, а также почками и потовыми железами. Женщины теряют больше железа, что связано с его потерей во время менструаций, а также потерей с молоком во время лактации.

При железодефицитной гипохромной анемии применяют препараты железа. а) препараты железа для энтерального применения

Железа закисного сульфат (FeS04-7H20) представляет собой двухвалентное ионизированное железо, которое хорошо всасывается из ЖКТ в кровь. В чистом виде препарат применяется редко, но он входит в состав комбинированных препаратов. В состав препарата Ферроплекс входит аскорбиновая кислота, восстанавливающая окисное железо (Fe3+) в закисное железо (Fe2+). Конферон содержит поверхностно-активное вещество диоктилсульфосукцинат натрия, спо-собствующее всасыванию железа. Тардиферон содержит кислоту аскорбиновую и фермент мукопротеазу, повышающий биодоступность ионов железа. В пролонги-рованном препарате Ферро-градумент сульфат железа закис-

276

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

ного находится в спе-циальной полимерной губкообразной массе (градументе), что обеспечивает по-степенное выделение железа и всасывание его в ЖКТ в течение нескольких часов.

В некоторых других препаратах железо сочетается с витаминами и различными биологически активными добавками.

Имеются препараты, в которых железо представлено в виде хлорида (Сироп алоэ с железом), фумарата (Хеферол, Ферретаб), лактата (Гемостимулин).

Препараты железа для приема внутрь (таблетки, капсулы, драже) предупреж-дают контакт железа с эмалью зубов и ее разрушение.

Некоторые компоненты пищи (танин чая, фосфорная кислота, фитин, соли кальция и др.) образуют с железом в просвете ЖКТ трудно всасывающиеся комп-лексы, поэтому препараты железа следует принимать натощак (за 1 ч до еды) или через 2 ч после еды.

Препараты железа применяются длительно до насыщения депо железа и ис-чезнове- ния явлений анемии, поэтому необходим контроль за уровнем железа в плазме крови. Побочные эффекты железа проявляются в виде анорексии, тошноты, рвоты, болей в животе, металлического привкуса во рту, запоров (обусловлены связыванием железа с сероводородом, который является стимулятором моторики кишечника).

Препараты железа противопоказаны при гемолитической анемии, хронических заболеваниях печени и почек, хронических воспалительных заболеваниях. Из-за возможного раздражающего действия на слизистую оболочку ЖКТ препараты железа противопоказаны при язвенной болезни желудка, язвенном колите.

При нарушении всасывания железа из пищеварительного тракта используют препараты для парентерального введения.

б) препараты железа для парентерального применения Феррум Лек — комплекс железа с мальтозой (железа полиизомальтозат) в ампулах по

2 мл (для внутримышечного введения) и железа сахарат в ампулах по 5 мл (для внутривенного введения). Препараты применяются в случаях острого дефицита железа в организме, а также при плохой переносимости и нарушении всасывания препаратов железа для энтерального введения. В вену препараты вво-дят медленно. Внутримышечно вводят через день.

При парентеральном введении препаратов железа могут возникать как местные (спазм вен, флебиты, абсцессы), так и системные реакции (артериальная ги-потензия, загрудинные боли, артралгии, боли в мышцах, лихорадка и др.).

80. Стимуляторы эритропоэза: витамины, колониестимулирующие факторы. Стимуляторы лейкопоэза.

26.1.1.2. Препараты, применяемые при гиперхромных анемиях Гиперхромные анемии развиваются при недостатке в организме витамина В12 или

фолиевой кислоты. При дефиците витамина В12 развивается пернициозная (злокачественная) анемия, которая кроме гематологических нарушений характе-ризуется возникновением неврологической симптоматики вследствие поражения нервной системы. Витамин В12 в двенадцатиперстной кишке образует комплекс с внутренним фактором Касла (гликопротеин, секретируемый париетальными клет-ками желудка) и таким образом всасывается в кровь. В плазме крови витамин В12 связывается с белками-транскобаламинами, передающими его клеткам костного мозга. Суточная потребность в витамине составляет 3-7 мкг, за сутки организм теряет 2—5 мкг витамина В12. Поскольку содержание витамина В12в организме здорового человека составляет 2—5 мг, дефицит витамина В12 развивается только через несколько лет после прекращения его поступления.

В результате метаболических превращений витамина В]2 в организме образуется его коферментная форма — метилкобаламин, которая необходима для образования тетрагидрофолиевой кислоты, активной формы фолиевой кислоты.

Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе дезокситимидина, который в виде монофосфата включается в ДНК. Поэтому при недостаточности цианокобалами-на, а также при недостаточности фолиевой кислоты нарушается синтез ДНК. При нарушении синтеза

277

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

ДНК в первую очередь страдает костный мозг, в котором идет активный процесс деления клеток. В результате нарушения клеточного деления эритробласты увеличиваются в размерах, превращаясь в мегалобласты, образуются крупные эритроциты с большим содержанием гемоглобина (дефицит эритроцитов преобладает над дефицитом гемоглобина, цветовой показатель больше 1). Развивается мегалобластная анемия.

Кроме того, витамин В12 участвует в синтезе миелина, поэтому при недоста-точности витамина В]2 нарушается синтез миелина и возникают неврологические нарушения, связанные с поражением нервной системы (пернициозная анемия). Пернициозная (злокачественная) анемия возникает при нарушении всасывания цианокобаламина из-за отсутствия внутреннего фактора Касла при патологии желудка (атрофический гастрит, опухолевые заболевания и др.). Для устранения неврологической симптоматики при пернициозной анемии эффективен только цианокобаламин.

Цианокобаламин вводят внутримышечно, подкожно или внутривенно при пернициозной анемии (по 0,1—0,2 мг 1 раз в 2 дня). Из побочных эффектов наблюдаются аллергические реакции, нервное возбуждение, боли в области сер-дца, тахикардия. Цианокобаламин противопоказан при острой тромбоэмболии, эритроцитозе.

При дефиците фолиевой кислоты развивается макроцитарная гиперхромная анемия. Это может быть связано с недостаточным поступлением фолиевой кис-лоты в организм (недостаточное содержание в рационе, нарушение всасывания при синдроме мальабсорбции и др.), с применением антагонистов фолиевой кис-лоты (метотрексат, триметоприм, триамтерен, пириметамин и др.), повышенной потребностью ее (беременность) и др. В этих случаях назначают фолиевую кис-лоту. Кроме того фолиевую кислоту применяют вместе с витамином В12 при пер-нициозной анемии (при этом фолиевая кислота не может быть использована без цианокобаламина, поскольку она не устраняет неврологическую симптоматику пернициозной анемии, патологические изменения со стороны нервной системы могут даже усилиться).

Фолиевая кислота назначается внутрь по 0,005 г в сутки. Продолжительность курса лечения 20—30 дней. Возможны аллергические реакции. Подробнее о фолиевой кислоте и витамине В|2 см. в гл. 32 «Витамины».

26.1.1.3. Препараты эритропоэтина Эритропоэтин - гликопротеин, который является фактором роста, регулиру-ющим

эритропоэз. Эритропоэтин стимулирует пролиферацию и дифференциров-ку эритроидных клеток-предшественников, способствует высвобождению рети-кулоцитов из костного мозга в кровь. Эритропоэтин в основном образуется в перитубулярных клетках почек (90%) и в меньшем количестве в печени (10%). Образование эритропоэтина значительно усиливается при гипоксии тканей. Синтез эритропоэтина нарушается при хронических заболеваниях почек.

В клинической практике используются рекомбинантные препараты эритро-поэтина человека, полученные методом генной инженерии — эпоэтинос (Эп-рекс, Эпоген), эпоэ- тин-р (Рекормон). Применяются при анемиях, связанных с хронической почечной недостаточностью, поражениями костного мозга, хро-

ническими воспалительными заболеваниями, СПИДом, злокачественными опу-хо- лями, при анемии у недоношенных детей. Препараты вводят подкожно и внут-ривенно. Дозируются в МЕ/кг массы тела. Эффект развивается через 1—2 нед, кроветворение нормализуется через 8—12 нед. При применении препаратов воз-можны боли в грудной клетке, отеки, повышение артериального давления, ги-пертензивный криз с явлениями энцефалопатии (головная боль, головокружение, спутанность сознания, судороги), тромбозы.

Средства, стимулирующие леикопоэз Эти средства используются для лечения лейкопении и агранулоцитоза.

Лейкопения — уменьшение числа лейкоцитов в периферической крови ниже 4000 в 1 мкл. Агранулоцитоз — состояние, обусловленное резким снижением в крови числа гранулоцитов и общего количества лейкоцитов.

Эти патологические состояния могут возникнуть при действии на организм ионизирующей радиации, в том числе при проведении рентгено- и радиотерапии, воздействии ток-

278

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

сических веществ и некоторых лекарственных препаратов. При уменьшении числа лейкоцитов в крови снижается устойчивость организма к инфекциям, что требует назначения средств, стимулирующих леикопоэз.

В качестве стимуляторов лейкопоэза используют факторы роста, регулирующие леикопоэз, среди которых выделяют четыре колониестимулирующих фактора: гранулоцитарный (стимулирует продукцию нейтрофилов), макрофаг гальный (стимулирует продукцию моноцитов, которые в тканях превращаются в макрофаги), гранулоцитарно-макро- фагальный (стимулирует продукцию нейтро-филов, эозинофилов, базофилов, моноцитов), интерлейкин-3 (универсальный ко-лониестимулирующий фактор роста). Получены рекомбинантные препараты не-которых из этих факторов.

Молграмостим (Лейкомакс) — рекомбинантный препарат человеческого гранулоци- тарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Представ-ляет собой гликопротеин. Молграмостим стимулирует пролиферацию и диффе-ренцировку гемопоэтических клеток-предшественников, что приводит к образо-ванию гранулоцитов, моноцитов/макрофагов. Молграмостим в небольшой степени стимулирует пролиферацию эозинофилов и образование эритроцитов (является кофактором эритропоэтина).

Применяется: при угнетении лейкопоэза, вызванного противоопухолевыми средствами; при временной лейкопении после трансплантации костного мозга; при-миелодис- пластическом синдроме, апластической анемии; при лейкопении, связанной с инфекционными заболеваниями (в том числе с ВИЧ). Вводят под-кожно и внутривенно. Максимальная плазменная концентрация при подкожном введении достигается через 3—4 ч. Побочные эффекты: лихорадка, озноб, одыш-ка, мышечно-скелетные боли, астения, тошнота, рвота, анорексия, диарея, го-ловная боль, головокружение, сыпь, зуд, болезненность в месте введения. Ана-логичными фармакологическими свойствами обладает другой рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирую-щего фактора сарграмостим (Лейкин).

Филграстим (Нейпоген) — рекомбинантный препарат человеческого гра-нулоцитар- ного колониестимулирующего фактора. Регулирует продукцию нейт-рофилов и их выход в кровь из костномозговой ткани, а также активирует фаго-цитарную и хемотаксическую активность нейтрофилов. Вводят подкожно и внутривенно капельно. Вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в течение 24 ч и незначительное увеличение моноцитов. Применяют при лейко-пении, связанной с химиотерапией злокачественных заболеваний и др. Из по-бочных эффектов отмечаются костно-мышечные боли, дизурия, транзиторная артериальная гипотензия.

При легких формах лейкопении применяют метилурацил и пентоксил.

Метилурацил и пентоксил являются производными пиримидина. Стимулируют лейкопоэз, оказывают противовоспалительное действие, ускоряют процессы клеточной регенерации и способствуют заживлению ран. Принимают внутрь. Пентоксил обладает раздражающим действием и может вызвать диспеп-тические расстройства. Метилурацил таким действием не обладает. В качестве сти-муляторов лейкопоэза применяют также лейкоген, батилол и этаден.

81.Иммуномодуляторы. Иммуностимуляторы и иммунодепрессанты.

Средства, стимулирующие процессы иммунитета (иммуностимуляторы) при-меняют при иммунодефицитных состояниях, хронических вяло текущих инфек-циях, а также при некоторых онкологических заболеваниях.

35.2.1. Полипептиды эндогенного происхождения и их аналоги Тималин, тактивин, миелопид, имунофан

Тималин и тактивин представляют собой комплекс полипептидных фракций из тимуса (вилочковой железы) крупного рогатого скота. Являются препаратами первого поколения из данной группы. Препараты восстанавливают количество и функцию Т-лимфоцитов, нормализуют соотношение Т- и В-лимфо-цитов, их субпопуляций и реакции клеточного иммунитета, повышают активность естественных киллеров, усиливают фагоцитоз и продукцию лимфокинов.

279

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Показания к применению препаратов: комплексная терапия заболеваний, со-провож- дающихся понижением клеточного иммунитета - острые и хронические гнойные и воспалительные процессы, ожоговая болезнь, трофические язвы, уг-нетение кроветворения и иммунитета после лучевой и химиотерапии. При ис-пользовании препаратов могут возникать аллергические реакции.

Миелопид получают из культуры клеток костного мозга млекопитающих (телят, свиней). В его состав входят 6 миелопептидов (МП), каждый из которых обладает определенными биологическими функциями. Так, МП-1 усиливает ак-тиъность Т-хелперов, МП-3 стимулирует фагоцитарное звено иммунитета. Механизм действия препарата связан со стимуляцией пролиферации и функциональной активности В- и Т-клеток. Выпускается в виде стерильного порошка по 3 мг во флаконах. Миелопид применяют в комплексной терапии вторичных иммунодефицитных состояний с преимущественным поражением гуморального звена иммунитета, для профилактики инфекционных осложнений после хирургических вмешательств, травм, перенесенного остеомиелита, при неспецифических легочных заболеваниях, хронических пиодермиях. Побочные эффекты препарата — головокружение, слабость, тошнота, гиперемия и болезненность в месте введения.

Имунофан представляет собой синтетический гексапептид (аргинил-аспа-рагил-ли- зил-валил-тирозил-аргинин). Препарат стимулирует образование ИЛ-2 иммунокомпетентными клетками, повышает чувствительность лимфоидных кле-ток к этому лимфокину, снижает продукцию ФИО, оказывает регулирующее вли-яние на выработку медиаторов иммунитета (воспаления) и иммуноглобулинов.

Выпускается в виде 0,005% раствора. Применяется при лечении иммунодефицит - ных состояний.

Все препараты этой группы противопоказаны беременным, миелопид и иму-нофан противопоказаны при наличии резус-конфликта матери и плода.

35.2.2. Синтетические препараты Левамизол, полиоксидоний

Левамизол является производным имидазола, используется как противоглистное и иммуномодулирующее средство. Препарат регулирует дифференци-ровку Т-лимфоцитов. Левамизол увеличивает реакцию Т-лимфоцитов на антигены и митогены, увеличивает продукцию лимфокинов, усиливает цитотоксичность Т-клеток, кооперацию Т-клеток с В-лим- фоцитами, что способствует синтезу им-муноглобулинов.

Полиоксидоний — синтетическое водорастворимое полимерное соединение. Препарат обладает иммуностимулирующим и детоксицирующим действием, увеличивает иммунную резистентность организма в отношении локальных и генерализованных инфекций. Полиоксидоний активирует все факторы естествен-ной резистентности: клетки моноцитарномакрофагальной системы, нейтрофи-лы и естественные киллеры, повышая их функциональную активность при исходно сниженных показателях.

35.2.3. Препараты микробного происхождения и их аналоги Иммуностимуляторы микробного происхождения представляют собой обла-дающие

иммуностимулирующим действием очищенные бактериальные лизаты (бронхомунал), бактериальные рибосомы и их комбинации с мембранными фрак-циями (рибомунил), липополисахаридные комплексы (продигиозан), фракции мембран бактериальных клеток (ликопид).

Бронхомунал представляет собой лиофилизированный лизат бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей. Препарат стимулирует гуморальный и клеточный иммунитет. Повышает число и активность Т-лимфоцитов (Т-хелперов), естественных киллеров, увеличивает концентрацию IgA, IgG и IgM в слизистой оболочке дыхательных путей, усиливает выработку цитокинов: гамма-интерферона, ФНО, ИЛ-2. Бронхомунал применяют при инфекционных заболеваниях дыхательных путей, резистентных к терапии анти-биотиками.

Рибомунил является рибосомально-протеогликановым комплексом из наиболее распространенных возбудителей инфекций ЛОР-органов и дыхательных путей (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Hae-mophilus influenzae).

280