3 курс / Фармакология / Obschaya_farmakologia

терапевтической до токсической дозы. Примеры такого рода препаратов: аминогликозиды, дигоксин, циклоспорин, литий, фенитоин, теофиллин, варфарин и трициклические антидепрессанты. Если пациенту необходима высшая терапевтическая доза такого лекарства, то врачу нужно быть особенно осторожным с назначением лекарства-фактора. Если же доза лекарства-объекта низкая, то ничего страшного, в принципе, случиться не должно. Существуют также препараты, при незначительном изменении дозы которых можно получить существенное усиление их эффекта. Это, например, стероиды, карбамазепин, хинидин, оральные контрацептивы и рифампицин.

Количество назначенных препаратов

Стремление повысить эффективность лечения со стороны клинициста часто приводит к назначению большого количества ЛС – полипрагмазии. Полипрагмазия является серьезной проблемой здравоохранения, поскольку проявляется снижением эффективности фармакотерапии и развитием серьезных нежелательных реакций, а также значительным увеличением расходов в здравоохранении. Официальная медицина определяет полипрагмазию как одновременное назначение пяти и более ЛС, однако с точки зрения фармакологии полипрагмазия – это одновременное необоснованное назначение большого количества лекарств без учета их взаимодействия в условиях организма данного пациента, наличия сопутствующих заболеваний, возрастных и других особенностей. В некоторых ситуациях полипрагмазия и возникающее взаимодействие ЛС могут быть клинически выгодны (усиливаются эффекты, нивелируются нежелательные реакции и т.д.), но подчас способны и навредить из-за возможности неблагоприятного взаимодействия используемых лекарств.

Риск развития нежелательных лекарственных взаимодействий особенно высок при одновременном назначении нескольких медикаментов. Если больному назначено два препарата, то вероятность развития взаимодействия колеблется от 3 до 5 %, а если десять препаратов, - то она будет не менее 20%. Причинами может быть всё: от простой химической реакции до сложного взаимодействия из нескольких ступеней.

Вособую группу риска по развитию НР будут входить дети раннего возраста и пожилые; пациенты с поражением органов биотрансформации и элиминации; пациенты с отягощенным анамнезом; длительно получающие ЛС; пациенты, получающие одновременно более 4 препаратов.

Всправочной литературе по прогнозированию лекарственных взаимодействий их разделяют по клинической значимости, от которой зависит тактика врача:

1)Клинически не значимые (действие врача – следует принять к сведению)

2)Средняя степень клинической значимости – действие врача – следует усилить контроль за эффективностью и безопасностью)

3)Высокая степень клинической значимости (действие врача – следует отказаться от комбинации или ограничить дозу!)

Таким образом, с целью повышения эффективности и безопасности лечения и качества жизни пациентов мониторинг проводимой фармакотерапии необходимо осуществлять перед ее назначением (путем анализа имеющихся научных данных в отношении ЛП, который/ые планируется назначить, а также оценки показателя «пользариск» для конкретного пациента), в процессе применения ЛС и после окончания терапии. Методами контроля (мониторинга) эффективности и безопасности фармакотерапии будут являться анализ жалоб, предъявляемых пациентом, данные, полученные при сборе анамнеза и клиническом обследовании, данные лабораторно-инструментального обследования.

51

Виды лекарственной терапии

1)Симптоматическая терапия – направлена на устранение или уменьшение отдельных проявлений болезни (симптомов). Лекарственные препараты, применяемые с этой целью, - называются симптоматическими. Устранение конкретных симптомов само по себе не может привести к выздоровлению, но, безусловно, полезно, а иногда и просто спасительно для человека. В качестве примера можно привести назначение неопиоидных анальгетиков при лихорадке различного генеза.

2)Патогенетическая терапия (от греч. pathos – болезнь, genesis – происхождение) – направлена на ограничение или устранение механизмов развития болезни. Лекарственные препараты, применяемые с этой целью, называются патогенетическими. В настоящее время к ним относят большинство лекарственных средств, в качестве примера можно привести гипотензивные или противоэпилептические препараты.

3)Заместительная терапия – восполняет недостаток эндогенных веществ в организме (может рассматриваться как частный вид патогенетической терапии). Примерами может служить витаминотерапия при гиповитаминозах или применение инсулина при сахарном диабете I типа.

4)Этиотропная терапия (от греч. aethia – причина, tropos – направление) – это идеальный вид фармакотерапии, т.к. такая терапия направлена на устранение непосредственных причин возникновения болезни. Лекарственные препараты, устраняющие причину болезни,называются этиотропными. Примерами могут служить различные антибиотики или антидоты, связывающие ядовитые вещества в прочные неактивные комплексы, чтобы вывести токсины максимально быстро из организма.

5)Профилактическая терапия – это вид лекарственной терапии, целью которой является предупреждение возникновение заболеваний. Примерами профилактической терапии можно считать назначение противотуберкулезного препарата изониазиада при контакте с больным открытой формой туберкулеза.

Назначая любые ЛС, необходимо знать и применять основные принципы рациональной фармакотерапии:

1.Лечение должно быть этиотропным (направленно на причину заболевания).

2.ЛС должно создавать (и поддерживать) эффективную концентрацию в органе мишени. 3. Нельзя одновременно применять более двух, максимум – трех ЛС (результаты взаимодействия ЛС становятся непредсказуемыми).

4.При возможности выбора, необходимо выбирать максимально безопасное ЛС.

5.При оценке (контроле) терапии необходимо всегда использовать принцип «exjuvantibus» (латинское: ex– исходя из, juvanus– помогающий).

Доказательная медицина

Доказательная медицина (ДМ) (англ. Evidence Based Medicine)– подход к медицинской практике, при котором решения о применении профилактических, диагностических и лечебных мероприятий принимаются исходя из имеющихся доказательств их эффективности и безопасности, а такие доказательства подвергаются поиску, сравнению, обобщению и широкому распространению для использования в интересах пациентов (Evidence Based Medicine Working Group, 1993).

Для практического применения сформулированы принципы ДМ. В основе ДМ лежит проверка эффективности и безопасности методик диагностики, профилактики и лечения в клинических исследованиях. Под практикой ДМ понимают использование

52

данных, полученных из клинических исследований, в повседневной клинической работе врача.

Доклиническое исследование ЛС – биологические, микробиологические, иммунологические, токсикологические, фармакологические, физические, химические и другие исследования ЛС путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности ЛС.

Клиническое исследование (КИ) ЛП –изучение диагностических, лечебных, профилактических, фармакологических свойств ЛП в процессе его применения у человека, в том числе процессов всасывания, распределения, изменения и выведения, путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности ЛП, данных о нежелательных реакциях организма человека на применение лекарственного препарата и об эффекте его взаимодействия с другими ЛП и (или) пищевыми продуктами.

Многоцентровое КИ ЛП для медицинского применения –КИ ЛП для медицинского применения, проводимое разработчиком ЛП в двух и более медицинских организациях по единому протоколу клинического исследования ЛП.

Клинические исследования отличаются по уровням доказательности (или уровням достоверности):

1а Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ); 1b Данные получены по результатам одного РКИ;

2а Доказательства получены на основе мета-анализов исследований без рандомизации; 2b Хотя бы одно хорошо выполненное квази-экспериментальное исследование;

3Хорошо выполненные неэкспериментальные исследования: сравнительные, корреляционные или «случай-контроль»;

4Экспертное консенсусное мнение, либо клинический опыт признанного авторитета.

На их основе присваивают уровень качества рекомендаций по применению ЛС. Разработаны и применяются специальные градация качества рекомендации: А/Высокий означает, что рекомендации даны на основе проведенных больших двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, а также данных, полученных при мета-анализе нескольких РКИ («Мы уверены, что истинный эффект соответствует предполагаемому»);

B/Умеренный рекомендации основаны на небольших рандомизированных и контролируемых исследованиях, при которых статистические данные построены на небольшом числе больных («Истинный эффект близок к предполагаемому, но есть вероятность различий»);

С/Низкий были проведены только нерандомизированные клинические исследования на ограниченном количестве пациентов («Истинный эффект может значительно отличаться от предполагаемого»);

D/Очень низкий рекомендации даны на основе выработанного группой экспертов консенсуса по определённой проблеме («Предполагаемый эффект очень неопределённый и в частом проценте случаев может быть далёк от истины»).

Источники информации по доказательной медицине –обновляемые медицинские электронные базы данных

Рандомизированное контролируемое клиническое исследование(РКИ) - основа доказательной медицины. При проведении РКИ сходные по своим характеристикам пациенты случайным образом распределяется в группу воздействия и контроля (плацебоконтроль) и наблюдаются на предмет развития заранее определенных клинических результатов. Как правило, используются методы шифровки распределения групп для минимизации систематических ошибок (метод рандомизации).

Нежелательное явление (НЯ)–любое неблагоприятное изменение в состоянии здоровья пациента или субъекта клинического исследования, которому назначался лекарственный (исследуемый) препарат, независимо от причинно-следственной связи с его применением. может представлять собой любое неблагоприятное и непреднамеренное изменение (в том числе отклонение лабораторного показателя от нормы), симптом или заболевание, время возникновения которых не исключает причинно-следственной связи с применением лекарственного препарата, вне зависимости от наличия или отсутствия взаимосвязи с применением лекарственного препарата.

Нежелательная реакция (НР) – непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, связанная с применением лекарственного (исследуемого) препарата и предполагающая наличие, как минимум, возможной взаимосвязи с применением подозреваемого лекарственного (исследуемого) препарата. Нежелательные реакции могут возникать при применении лекарственного препарата в соответствии с одобренной общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению или с их нарушением либо в результате воздействия, связанного с родом занятий. Случаи применения с нарушением общей характеристики лекарственного препарата или инструкции по медицинскому применению включают в себя применение, не соответствующее общей характеристике или инструкции, передозировку, злоупотребление, неправильное употребление и медицинские ошибки.

Для определения степени достоверности причинно-следственной связи «ЛС-НР» проводится дифференциальный диагноз с целью получения доказательств причастности конкретного ЛС к возникшим у пациента осложнениям, связанным с фармакотерапией. Для этих целей используются специальные алгоритмы (Наранжо, Карч). По шкале ВОЗ

выделяют следующие степени достоверности причинно-следственной связи «ЛС-НР»:

определенная (НЯ установлено в период приема ЛП, не может быть объяснено наличием сопутствующих заболеваний и влиянием других факторов; регрессирует после отмены ЛП и возникает вновь при повторном назначении);

вероятная (НЯ по времени связано с приемом ЛП, вряд ли имеет отношение к сопутствующим заболеваниям или другим факторам, регрессируют с отменой, ответная реакция на повторное назначение неизвестна);

возможная (НЯ по времени связано с приемом ЛП, но его можно объяснить наличием сопутствующих заболеваний или приемом других препаратов, реакция на отмену неясная);

сомнительная (НЯ возникает при отсутствии четкой временной связи с приемом ЛП, присутствуют и другие факторы, которые могут быть причиной его возникновения);

условная (НЯ трудно оценивать, необходимы дополнительные данные для оценки или же данные в настоящее время анализируются);

маловероятная (сообщения о подозреваемом НЯ нельзя оценить, т.к. нет достаточной информации или она противоречива);

не подлежащая классификации.

54

Непредвиденная нежелательная реакция (ННР)– нежелательная реакция организма, которая связана с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых в протоколе его клинического исследования, брошюре исследователя, или с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых в инструкции по его применению для профилактики, диагностики, лечения заболевания или медицинской реабилитации пациента, и сущность, тяжесть или исход которой не соответствует информации о лекарственном препарате, содержащейся в протоколе его клинического исследования, брошюре исследователя или в инструкции по применению лекарственного препарата.

Серьезная нежелательная реакция (СНР)–нежелательная реакция, которая приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации пациента или ее продления, приводит к стойкой либо выраженной нетрудоспособности или инвалидности, к врожденным аномалиям или порокам развития, требует медицинского вмешательства для предотвращения развития перечисленных состояний. Любая непреднамеренная подозреваемая передача инфекционного агента через лекарственный препарат также считается серьезной нежелательной реакцией.

Для того, чтобы осуществить корректный выбор и назначение ЛС в каждом конкретном случае врач должен проанализировать такой показатель эффективности и безопасности препарата как соотношение «польза – риск».

Соотношение «польза – риск» – оценка положительных терапевтических эффектов лекарственного препарата по отношению к рискам, связанным с его применением (понятие риска включает любой риск, связанный с качеством, безопасностью или эффективностью лекарственного препарата по отношению к здоровью пациента или населения).

Мониторинг эффективности и безопасности ЛС осуществляется лечащим врачом и силами органов фармаконадзора.

Основы фармаконадзора

Фармаконадзор–это научные исследования и вид деятельности по мониторингу эффективности и безопасности лекарственных препаратов, направленный на выявление, оценку и предотвращение нежелательных последствий применения лекарственных препаратов.

Цели фармаконадзора:

-контроль за частотой неблагоприятных побочных реакций (НПР)/нежелательных реакций (НР);

-раннее обнаружение неизвестных до сих пор НПР и взаимодействий ЛС, формирование сигнала о НР;

-выявление увеличения частоты возникновения известных НР;

-идентификация факторов риска и возможных механизмов, лежащих в основе НПР;

-количественное определение риска в популяции;

-оценка количественных аспектов анализа соотношения «польза-риск» применения ЛС;

-распространение информации, необходимой для усовершенствования назначения ЛС и государственного лекарственного регулирования;

-снижение заболеваемости и смертности вследствие применения ЛС – конечная цель фармаконадзора!

Важным принципом организации работы системы фармаконадзора является необходимость изучения безопасности ЛП в процессе всего его «жизненного цикла», начиная с лабораторного тестирования, доклинических исследований на животных,

55

предрегистрационных клинических исследований и заканчивая всем периодом его обращения.

В 1998 г Российская Федерация вступила в международную Программу ВОЗ по мониторингу лекарственных средств. В рамках данной программы, согласно ст. 64 ФЗ РФ №61, в целях выявления возможных негативных последствий применения ЛС, их предупреждения и защиты пациентов субъекты обращения ЛС обязаны сообщать обо всех случаях нежелательных явлений, не указанных в инструкции по применению ЛП, о серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении ЛП, об особенностях взаимодействия ЛП с другими ЛП, которые были выявлены при проведении клинических исследований и применении ЛП. За несообщение или сокрытие сведений о НЯ лица, которым они стали известны по роду их профессиональной деятельности, несут ответственность в соответствии с законодательством РФ.

Индивидуальное сообщение о нежелательной реакции (отчет о нежелательной реакции на лекарственный препарат) – информация, передаваемая в соответствии с установленными формой и содержанием, об одной или нескольких подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственный препарат, возникающих у отдельного пациента в определенный момент времени. Источниками получения индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях лекарственного препарата являются организованные системы по сбору данных, которые включают в себя клинические испытания, реестры, пострегистрационные программы персонализированного использования лекарственного препарата, другие программы по поддержке пациентов и мониторингу заболеваний, опросу пациентов или лечащих врачей или сбор информации об эффективности терапии и приверженности пациентов к лечению.

На момент регистрации нового ЛС сведения о его эффективности и безопасности устанавливаются на основании клинических исследований, которые имеют ряд недостатков:

1)исследуется относительно небольшая популяция пациентов, что не позволяет выявить редкие НР;

2)исследуется однородная популяция (часто не включаются пожилые пациенты, пациенты раннего возраста, беременные, пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и т.д.);

3)прием ЛС в клинических исследованиях относительно не продолжительный, так же, как и последующее наблюдение за пациентами;

4)ограничены сведения о НР, вызванных лекарственными взаимодействиями.

Метод спонтанных сообщений (МСС), т.е. сообщений о НР является основным инструментом системы фармаконадзора на пострегистрационном этапе.

Спонтанное сообщение – действие, посредством которого внимательный врач или другой специалист здравоохранения, равно как и сам пациент или его родственник, знакомый и т.д., заметивший, что заболевание, симптом или расстройство может быть связано с применением лекарства, сообщает об этом факте в устной или письменной форме в соответствующие органы (лечебно-профилактическое учреждение, в котором было назначено ЛС, фармацевтическая компания-производитель ЛС и т.д.). Дальнейший анализ проводят специалисты центров мониторинга.

Работа национальных/ региональных центров состоит из следующих этапов: 1. Экспертный анализ поступающих сообщений о НЯ; 2.Создание собственной базы данных НЯ; 3. Локальный анализ данных и выявление сигналов;

4.Своевременное оповещение о сигналах регулирующих органов, специалистов здравоохранения.

56

На практике в России процесс информирования о развитии НР в медицинской организации выглядит следующим образом:

Вслучае развития НР, если врач оценил причинно-следственную связь «ЛС-НР» как определенную или вероятную, он обращается к заведующему отделением, клиническому фармакологу или иному уполномоченному по мониторингу безопасности ЛС, которые оформляют специально разработанную карту-извещение о развитии НР, направляемую по факсу или электронной почте в соответствующий региональный центр мониторинга безопасности ЛС, где информация из нее заносится в специально созданную электронную базу Росздравнадзора. Росздравнадзор осуществляет анализ полученных данных и на основании информации о развитии НР обращается в Минздрав России с предложениями от отмене регистрации ЛС; запрете на использование партии ЛС; внесении изменений в инструкции по медицинскому применению; рассылке информационных писем о новых данных по безопасности применяемых ЛС (эти письма также содержат конкретные рекомендации для врачей, связанные с появившимися данными). Например: на основании поступавших сообщений стало известно, что ЛП, содержащие антибиотик фузафунгин (например, препарат Биопарокс), увеличивают риск серьёзных аллергических реакций, угрожающих жизни пациентов, в том числе бронхоспазма. При анализе соотношения «польза-риск» было принято решение, что риск развития НР преобладает над эффективностью данного ЛП. В результате в 2015 году Фармаконадзорный комитет по оценке рисков Европейского Медицинского Агентства (EMA) рекомендовал отозвать разрешение на продажу данного ЛС. На сегодняшний день использование ЛС, содержащих фузафунгин, прекращено.

Всоответствии с установленными в нашей стране правилами врачу необходимо сообщать о НР, возникших при применении не только ЛС, но и биологически активных добавок (БАД) и средств традиционной медицины.

Следует отметить, что не все НР требуют оповещения. Согласно приказу Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения от 15.12.2017 № 1071 «Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора» извещение о НР врачу следует заполнять и отсылать в центры по мониторингу безопасности ЛС в следующих случаях:

-серьезных нежелательных реакциях (СНР) на ЛП;

-случаях передачи инфекционного заболевания через ЛП;

-случаях отсутствия заявленной эффективности ЛП, применяемых при заболеваниях, представляющих угрозу для жизни человека, вакцин для профилактики инфекционных заболеваний, ЛП для предотвращения беременности, когда отсутствие клинического эффекта не вызвано индивидуальными особенностями пациента и/или спецификой его заболевания;

-НР, возникших вследствие злоупотребления препаратом, в случаях умышленной передозировки ЛП, при воздействии, связанном с профессиональной деятельностью, или в случаях использования ЛП в целях умышленного причинения вреда жизни и здоровью человека.

Кроме этого, субъектам обращения ЛС следует информировать уполномоченный орган в следующих случаях:

-непредвиденных НР при применении ЛП;

-об индивидуальной непереносимости;

-обо всех НР на новые ЛС (5 лет после регистрации);

-об особенностях взаимодействия ЛП с другими ЛП, которые было выявлены при проведении клинических исследований и применении ЛП.

Информация о серьезных НР с летальным исходом или угрозой жизни, за исключением НР, выявленных в ходе клинических исследований, проводимых в данной медицинской организации, должна быть направлена в срок не более трех рабочих дней с того момента, как о ней стало известно врачу или провизору. В остальных случаях информация о НР

57

направляется не позже 15 календарных дней с момента ее появления. В случаях индивидуальной непереносимости ЛС, явившейся основанием для выписки ЛП по торговому наименованию в рамках программ льготного лекарственного обеспечения, информацию необходимо направить в Росздравнадзор врачебной комиссией в срок, не превышающий пяти рабочих дней с даты выписки данного ЛП.

Таким образом, основными задачами фармаконадзора являются:

-выявление и учет НПР ЛС;

-установление причинно-следственной связи «ЛС-НР»;

-мониторинг безопасности лекарственного растительного сырья, препаратов крови, вакцин, БАД и изделий медицинского назначения;

-раннее распознавание риска, связанного с применением ЛС;

-регистрация острых и хронических отравлений;

-выявление недоброкачественных и фальсифицированнных ЛС;

-рассмотрение медицинских ошибок;

-выявление и учет злоупотреблений ЛП;

-неблагоприятные взаимодействия лекарств с химическими веществами, другими препаратами и пищевыми продуктами;

-анализ смертельных исходов, вызванных применением ЛС;

-выявление сигналов и регулярные обновления информации о безопасности ЛС.

-оценка необходимости и проведение мероприятий по минимизации рисков.

Из всего вышесказанного следует вывод о большой значимости развития системы фармаконадзора, которая призвана обеспечивать сбор информации и изучение возможных нежелательных эффектов ЛС, а также принятие соответствующих регуляторных решений с целью усовершенствования эффективности и безопасности фармакотерапии и качества жизни пациентов.

58

Список рекомендованной литературы

1.Прошин С.Н., Михайлов И.Б. Фармакология: учебник для медицинских вузов. – СПб: СпецЛит, 2019

2.Михайлов И.Б. Клиническая фармакология: учебник для медицинских вузов. – СПб: СпецЛит, 2019

3.Фармакология: учебник / под ред. Р.Н. Аляутдина. –5-е изд., перераб. И доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018.

4.Харкевич Д.А. Фармакология: учебник ГЭОТАР-Медиа, 2017.

5.Фармакология с рецептурой: учебник для медицинских и фармацевтических учреждений / под ред. В.М.Виноградова. – 7-е изд.,испр. И доп. – СПб: СпецЛит, 2019.

6.Клиническая фармакология / под ред. В.Г. Кукеса, Д.А. Сычева. – 6-е изд., испр. и доп.

– М.: ГЭОТАР-Медицина, 2018.

7.Нил М.Дж. Наглядная фармакология; пер. с англ. / под ред. Р.Н. Аляутдина – ГЭОТАР-

Медиа, 2018.

Информационно-справочные и поисковые системы

-Государственный реестр лекарственных средств: http://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx

-Российская энциклопедия лекарств (РЛС): https://www.rlsnet.ru

-Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: https://www.vidal.ru

59