3 курс / Фармакология / Obschaya_farmakologia

Всередине ХХ в. было установлено, что местные анестетики блокируют потенциалозависимые Na+ -каналы. К числу блокаторов Na+ -каналов относятся и многие противоаритмические средства. Кроме того, было показано, что ряд противоэпилептических средств (фенитоин, карбамазепин) также блокируют потенциалозависимые Na+ -каналы и с этим связана их противосудорожная активность. Ионы Са2+ принимают участие во многих физиологических процессах: в сокращении гладких мышц, в проведении возбуждения по проводящей системе сердца, в секреторной активности клеток, в функции тромбоцитов и др. Вхождение ионов Са2+ внутрь клетки через потенциалозависимые Са2+ -каналы нарушает группа лекарственных препаратов, получившая название "блокаторы Са2+-каналов". Препараты этой группы широко применяются для лечения ишемической болезни сердца, сердечных аритмий, гипертонической болезни. Са2+-каналы гетерогенны, и поэтому интерес представляет поиск их блокаторов с преимущественным действием на сердце и сосуды (особенно разных областей: периферических, мозга, сердца и др.). Так, верапамил оказывает более сильное влияние на ино-, хронотропную функцию сердца и на атриовентрикулярную проводимость

ив меньшей степени на гладкие мышцы сосудов; нифедипин оказывает большее воздействие на гладкие мышцы сосудов и меньшее – на функцию сердца; дилтиазем в равной степени влияет на гладкие мышцы сосудов и проводящую систему; нимодипин обладает избирательным цереброваскулярным действием.

Впоследние годы большое внимание привлекают вещества, регулирующие функцию К+-каналов. Среди лекарственных веществ имеются как активаторы, так и блокаторы К+ -каналов.

Активаторы К+ -каналов участвуют в механизме их открытия и выхода ионов К+ из клетки. Если этот процесс происходит в гладких мышцах сосудов, то развивается гиперполяризация мембраны, тонус мышц уменьшается и снижается артериальное давление. Такой механизм гипотензивного действия характерен для миноксидила.

Блокаторы К+ -каналов препятствуют их открытию и поступлению К+ в клетки. Антиаритмический эффект амиодарона и соталола обусловлен блокадой К+ -каналов клеточных мембран миокарда.

Блокада АТФ-зависимых К+-каналов в поджелудочной железе приводит к повышению секреции нсулина. По такому принципу действуют противодиабетические средства группы сульфонилмочевины (хлорпропамид, бутамид и др.).

Ферменты. Важной "мишенью" для действия лекарственных веществ являются ферменты. В медицине широко применяются группы лекарственных средств, снижающие активность определенных ферментов. Блокада фермента моноаминоксидазы приводит к снижению метаболизма катехоламинов и повышению их содержания в ЦНС. На этом принципе основано действие антидепрессантов – ингибиторов МАО (ниаламида, пиразидола). Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств обусловлен ингибированием фермента циклооксигеназы и снижением биосинтеза простагландинов.

Вкачестве гипотензивных средств используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, периндоприл и др.). Антихолинэстеразные средства, блокирующие фермент ацетилхолинэстеразу и стабилизирующие ацетилхолин, применяются для повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря) и скелетных мышц.

Транспортные системы. Лекарственные средства могут воздействовать на транспортные системы молекул, ионов, медиаторов. Транспортную функцию выполняют так называемые транспортные белки, переносящие вышеуказанные молекулы и ионы через клеточную мембрану. Эти белки имеют "распознающие участки" – места связывания эндогенных веществ, с которыми могут взаимодействовать лекарственные средства. Блокада Н+, К+ -АТФазы секреторной мембраны париетальных клеток желудка ("протонного насоса") прекращает поступление ионов водорода в полость желудка, что

31

сопровождается угнетением образования HCl. Такой механизм действия характерен для омепразола, пантопразола, которые применяются для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Гены. Перспективной "мишенью" для действия лекарственных средств являются гены. С помощью избирательно действующих лекарственных средств возможно оказывать прямое влияние на функцию определенных генов. Учитывая полиморфизм генов, такая задача достаточно сложна. Тем не менее исследования в области генной фармакологии получают все более широкое развитие.

Условия, влияющие на действие ЛС. Принципы дозирования лекарств.

Эффективность терапии определяется многими факторами, в том числе дозой ЛП. Эффективность ЛП – характеристика степени положительного влияния лекарственного препарата на течение, продолжительность заболевания или его предотвращение, реабилитацию, на сохранение, предотвращение или прерывание

беременности.

Доза (от греч.dosis – порция) – это количество ЛВ на один приём. Дозы приводят в весовых(г, мг, мкг), или объёмных единицах(мл, капли – одна капля для водного раствора равна 0,05 мл),и в виде единиц активности (МЕ – международная единица, ЕД –единица действия), их можно выражать в виде количества вещества на 1 кг массы тела или на 1 м2 поверхности тела. Это позволяет более точно дозировать препарат. Объемные единицы используют при дозировании газообразных ЛВ, единицы действия–для препаратов биологической природы, дозируемых по их биологической активности. На 1 кг массы тела дозируют ЛВ высокой токсичности, ЛВ в педиатрии. Рассмотрим некоторые понятия о дозах лекарственного средства, определяющих терапевтический эффект.

Различают терапевтические, токсические и летальные дозы. Выделяют следующие терапевтические дозы: минимально действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические.

Минимально действующая, или пороговая доза представляет наименьшее количество препарата, на которое больной отвечает нужной (ожидаемой) реакцией минимальной степени, то есть вызывает минимальный фармакологический эффект. Обычно она в 2-3 раза меньше средней терапевтической.

Средняя терапевтическая, или средняя эффективная доза – доза вещества,

вызывающая у большинства больных оптимальный лечебный эффект без токсических проявлений. Обозначается как ЭД50 (эффективная доза, вызывающая лечебный эффект у 50% пациентов).Рассчитывают дозу ЛВ на один приём – разовую дозу и дозу, которую больной должен принять за сутки – суточную дозу. Суточная доза может быть больше разовой дозы в зависимости от фармакокинетичесих параметров лекарственного вещества.

При длительном применении ЛВ указывается курсовая доза– доза ЛВ на курс лечения.

Высшие терапевтические дозы назначают в тех случаях, когда применение средних доз не вызывает необходимого действия. Это предельные дозы, выше которых находится область токсических доз; для ядовитых и сильнодействующих веществ в законодательном порядке установлены высшие разовые и высшие суточные дозы. Превышение высших терапевтических доз может привести к появлению тяжелых токсических реакций.

Токсическая доза – доза вещества, вызывающая проявление токсических реакций. Важным понятием общей фармакологии является терапевтический индекс – отношение токсической к терапевтической дозе. Чем больше данный показатель, тем

безопаснее лекарственное средство.

32

Летальная доза – доза вещества, вызывающая гибель экспериментальных животных. Обозначается как ЛД10-100. Обычно используется ЛД50 – доза вещества, вызывающая гибель 50% экспериментальных животных.

Терапевтическая широта действия ЛП – разница между минимальной терапевтической и максимальной терапевтической дозами, или, другими словами, диапазон терапевтических доз ЛП.

Терапевтический индекс – это отношение максимальной терапевтической (или минимальной токсической) дозы к средней эффективной дозе ЛП. Чем больше величина терапевтического индекса, тем более безопасным является лекарство.

Ударная, или нагрузочная доза – доза вещества, применяемая при лечении некоторых заболеваний для быстрейшего достижения терапевтической концентрации препарата в крови. Например, ударные дозы используют при назначении сульфаниламидов или сердечных гликозидов в первые сутки лечения.

Поддерживающая доза – доза вещества, назначаемая для поддержания заданной терапевтической концентрации в крови при достигнутом лечебном эффекте.

Дозирование ЛП представляет одну из основных проблем фармакотерапии и фармации. Научный подход к её решению основывается на определении лечебной концентрации вещества в крови.

Безопасность фармакологической терапии

Безопасность ЛС – характеристика ЛС, основанная на сравнительном анализе его эффективности и риска причинения вреда здоровью.

Лекарственные средства назначают для получения определенного фармакотерапевтического эффекта, связанного с основным фармакологическим действием препаратов, ради которого их применяют в практической медицине. Например, аналгетики назначаются для уменьшения боли, гипотензивные средства для снижения артериального давления, жаропонижающие для снижения температуры тела. Вместе с тем, наряду с ожидаемым положительным терапевтическим эффектом, практически все лекарственные вещества имеют нежелательные или побочные эффекты (Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗм (ред. от 27.12.2019) "Об обращении лекарственных средств", Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза, Решение №87 от 03.11.2016).

Побочное действие (эффект) ЛС– реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых в инструкции по его применению, для профилактики, диагностики, лечения заболевания или для реабилитации.

Побочные эффекты ЛС наблюдаются со стороны различных органов и систем: ССС, системы гемопоэза и гемостаза, нервной системы, иммунной системы, органов желудочнокишечного тракта, органов зрения и слуха, костно-мышечной системы и соединительной ткани и т.д. Возможно развитие аллергических, псевдоаллергических и токсических реакций.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (не менее 10%), часто (не реже 1%, но менее 10%), нечасто (не реже 0,1%, но менее 1%), редко (не реже 0,01%, но менее 0,1%), очень редко (менее 0,01%, включая единичные случаи)

Побочные эффекты ЛС могут быть следствием:

1. Механизма действия (фармакодинамики) ЛС, которые обусловлены отсутствием у ЛС избирательности действия на определенные типы рецепторов. Например, пропранолол обладает противоаритмическим действием за счёт блокады β1-адренорецепторов сердца и,

33

одновременно с этим, может вызывать бронхоспазм в результате блокады локализованных в бронхах β2-адренорецепторов.

2.Передозировки ЛС или его кумуляции (накопления) при повторном введении. Передозировка может быть при ошибке назначения или приема ЛС. Кумуляция - при нарушении выделительной функции почек. Дигоксин, аминогликозиды, фурадонин, полимиксин В, которые выводятся преимущественно с мочой в неизмененном виде, при нарушении скорости клубочковой фильтрации могут накапливаться в организме и оказывать органотропные побочные эффекты: кардиотоксический (нарушение внутрисердечной проводимости), ототоксический, нефротоксический, нейротоксические и другие эффекты. Кумулироваться могут не только ЛС, но и их метаболиты: метаболиты лидокаина выводятся медленнее самого ЛС. Их накопление может привести к нейротоксическому эффекту (повышению судорожной готовности).

3.Метаболизма (фармакокинетики) ЛС с образованием реактивных метаболитов, особенно эпоксидов и N-оксидов, вызывающих цитотоксические, мутагенные, канцерогенные, тератогенные эффекты и аллергические реакции. В эпоксиды превращаются фенобарбитал, диэтилстильбэстрол, карбамазепин, дифенин и другие ЛС, в N-оксиды-димедрол, фенамин, октадин, триметоприм, некоторые фенотиазины.

4.Развитие аллергических и псевдоаллергических реакций.

5.Комбинированная фармакотерапия, как результат взаимодействия комбинируемых препаратов друг с другом. К числу проявлений такого рода побочного действия относятся аритмогенный эффект эпинефрина при фторотановом наркозе и др. В ряде случаев побочное действие может быть следствием неблагоприятного взаимодействия лекарств с биологически активными ингредиентами пищи. Так, употребление продуктов (сыра, пива и др.), богатых тирамином, при терапии ингибиторами моноаминоксидазы приводит к повышению АД вплоть до развития криза.

Основные факторы, обуславливающие возникновение нежелательных реакций на фоне применения ЛС

1.Основное заболевание пациента изменяет реактивность организма, что может обуславливать неожиданные эффекты на фоне применении ЛП;

2.Сопутствующая патология (у пациентов с поражением органов и систем, ответственных за биотрансформацию и элиминацию ЛП НР могут быть более выражены).

3.Несомненную роль играет питание, которое может изменять реактивность организма и переносимость ЛП.

4.Немаловажную роль играет возраст. Более высокая чувствительность к ЛВ может быть связана с незрелостью основных физиологических систем в детском возрасте, несовершенным их функционированием в пожилом возрасте (например, энзимных систем, принимающих участие в расщеплении и обезвреживании некоторых веществ).

5.Важен вопрос о генетической составляющей фармакодинамических и фармакокинетических особенностей для ряда ЛС – этими вопросами занимается наука фармакогенетика.

6.Степень и темп сенсибилизации организма отчасти зависит от путей введения лекарств. Так, местные аппликации и ингаляции наиболее часто вызывают сенсибилизацию. При в/в введении сенсибилизация организма меньше, чем при в/м и в/к введениях.

7.Основополагающими параметрами в обеспечении безопасности фармакотерапии являются рациональные подходы к выбору ЛС, их дозированию, продолжительности лечения и комбинированию терапии. Основная цель – избежать неоправданного, бесконтрольного применения ЛП.

34

Токсические осложнения

Токсические эффекты лекарств могут быть обусловлены передозировкой, ускоренным насыщением организма, быстрым введением средних и даже минимальных доз, недостаточной функцией органов выделения или нарушением процессов обезвреживания их в организме (при первичной печеночной недостаточности).

Нежелательное действие проявляется у всех пациентов, когда содержание препарата в крови превышает известную пороговую концентрацию. Передозировка может быть абсолютной и обуславливаться избытком препарата, принятого в большой дозе, или результатом его кумуляции в организме. Относительная передозировка лекарства возможна при недостаточности каких-либо функций организма (например, функции почек, печени) при приёме обычных доз, или повышенной чувствительности пациента к действию принятого лекарства.

Передозировка может стать серьёзной проблемой для лекарств, у которых максимально переносимая доза ненамного выше терапевтической. По этой причине более безопасные новые антидепрессанты (флуоксетин, пароксетин) постепенно вытесняют не менее эффективные имипрамин и амитриптилин.

В больших дозах многие препараты вызывают токсические реакции. Так, парентеральное введение больших доз пенициллина (более 200 млн ЕД в сутки), особенно у больных с почечной недостаточностью, может вызвать летаргию, спутанность сознания, эпилептиформные приступы. Это может быть связано с введением большого количества калия, содержащегося в препарате пенициллина, или гипонатриемией.

Введение пенициллинпрокаина (Бициллин-5) может осложняться быстрым развитием головокружения, головной боли, галлюцинации, эпилептоидных приступов вследствие быстрого освобождения токсических концентраций прокаина.

Для оценки токсичности лекарственных средств определяют широту терапевтического действия или терапевтический индекс, т.е. разницу между дозами препарата, в которых он оказывает терапевтическое и токсическое действие. Лекарственные средства, имеющие большую широту терапевтического действия, редко вызывают токсические осложнения при использовании их в терапевтических дозах. При низком терапевтическом индексе трудно избежать токсических реакций, как, например, при применении стрептомицина, канамицина, неомицина, теофиллина и т.д. Аминогликозиды при более длительном лечении у 26% больных вызывают нарушение функции почек, обычно быстро обратимое. Оно связано с выраженным накоплением этих препаратов в проксимальных почечных канальцах. Уже вскоре после начала лечения появляется ферментурия за счет выделения ферментов почечных канальцев, особенно дистальной части нефрона. Позже снижается концентрационная функция с появлением протеинурии и цилиндрурии.

Тяжелый острый почечный некроз возникает редко, но транзиторное повышение уровня креатинина крови вполне возможно. Нефротоксичность аминогликозида зависит от дозы препарата и уменьшается при его однократном применении в сутки. Нефротоксичность аминогликозидов потенцируется циклоспорином, цисплатином, фуросемидом и опасна тем, что нарушается выведение препарата, что способствует усилению характерной для него ототоксичности. Ототоксичность аминогликозидов проявляется необратимым снижением слуха, может быть связана с дисфункцией вестибулярного аппарата и слухового нерва и в результате их прогрессирующего накопления в лимфе внутреннего уха. Обратная диффузия препарата в кровь слабо выражена. Ототоксичность развивается при длительном высоком содержании препарата в крови, но иногда даже однократное введение тобрамицина вело к ухудшению слуха. Она является результатом прогрессирующей деструкции вестибулярных и кохлеарных чувствительных клеток. Повторные курсы лечения аминогликозидами ведут к глухоте.

35

Для некоторых лекарств вообще невозможно избежать токсических осложнений. Так, цитостатики не только подавляют рост опухолевых клеток, но и повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают костный мозг.

ЛП, проникающие через гематоэнцефалический барьер, могут нарушать некоторые функции нервной системы: вызывать головную боль, головокружение, заторможенность, нарушать работоспособность. Длительное применение ЛП, действующих на ЦНС, оказывающих тормозящее влияние (нейролептики), может стать причиной развития депрессии и паркинсонизма, а ЛС, снижающих чувство страха и напряжения (транквилизаторы или анксиолитики), нарушать походку. ЛС, оказывающие возбуждающее действие на ЦНС, могут вызывать длительную бессонницу.

Всем известна высокая ценность витаминов. Потребность в витаминах человеческого организма может меняться в зависимости от пола, возраста, характера труда, климатических условий, наличия заболеваний и др. факторов. Превышение суточного потребления различных витаминов чревато столь же неприятными последствиями, как и его сокращение. Так, при передозировке витамина D дети теряют аппетит, худеют, у них развивается бессонница, рвота, запоры, чередующиеся с поносами, кожа утрачивает эластичность, замедляется и даже приостанавливается рост. Могут наблюдаться также судороги, двигательное возбуждение или, наоборот, депрессия. Обмен веществ может настолько изменяться, что с мочой выделяется много кальция, фосфора, белка. У взрослых отравление витамином D наблюдается значительно реже. Оно проявляется ухудшением самочувствия, болью в области желудка, тошнотой, повышением артериального давления, болью в костях и мышцах. Большинство нарушений исчезает после прекращения приёма и соответствующего лечения. При развитии гипервитаминоза А наблюдается приступообразная головная боль, головокружение, потеря аппетита и похудание, выпадение волос, а также боль в костях и мышцах, кровоточивость дёсен, носовое кровотечение. Боль в правом подреберье, зуд и шелушение кожи. Имеются данные о возникновении гипертонических кризов при передозировке витамина Е, о нарушении свёртываемости крови при передозировке витамина К, о снижении проницаемости капилляров и нарушении деятельности сердца у людей, злоупотребляющих витамином С. Свойство витаминов группы В повышать чувствительность организма часто становится причиной аллергических реакций, проявляющихся в виде крапивницы, кожного зуда, приступов бронхиальной астмы. Чаще всего аллергические реакции вызывает передозировка витамина В1, реже – витаминов В6, В12, фолиевой и никотиновой кислот. Нарушения, связанные с гипервитаминозом, встречаются нечасто и избежать их несложно путём строгого дозирования витаминов.

В связи с этим при применении препаратов с большой терапевтической широтой возможно достичь необходимого лечебного эффекта при относительно слабой выраженности побочного действия путём назначения таких препаратов в малых и средне терапевтических дозах.

Нарушения иммунобиологических свойств организма

Наряду с прямым побочным действием (например, раздражение слизистой оболочки) в клинической практике часто встречаются лекарства, которые оказывают косвенные эффекты. Так, антибиотики обуславливают дисбактериоз и недостаток витаминов за счет подавления нормальной микрофлоры кишечника. Из-за недостаточной избирательности препарата, когда антибиотики воздействуют не только на возбудителей заболевания, но и на полезные для человека микроорганизмы, составляющие его естественную микрофлору, в желудочно-кишечном тракте изменяется состав и соотношение микроорганизмов (дисбактериоз). Чаще всего дисбактериоз случается вследствие размножения грибов рода Candida. Кандидоз поражает слизистые оболочки и кожу, которые лишились природной защиты. Для предупреждения указанных осложнений

36

антибиотики комбинируют с противогрибковыми средствами. На фоне дисбактериоза могут возникать и более серьёзные заболевания, поражающие органы пищеварения (реже дыхательные пути). С применением антибиотиков связана проблема поступления в кровь токсинов, образующихся в процессе гибели и распада микроорганизмов. Это может резко обострить симптомы заболевания, что потребует дополнительной терапии для нейтрализации токсинов.

Вторичными (косвенными) эффектами могут обладать биологически активные добавки (БАДы), содержащие пищевые волокна – полисахариды, которые не усваиваются организмом. При частом или избыточном применении БАДов может нарушаться процесс усвоения основных питательных веществ белков, жиров, и углеводов за счёт адсорбции ферментов и витаминов, ответственных за данный процесс. Кроме того, некоторые БАДы могут избирательно снижать содержание в крови ионов цинка (пшеничные отруби), меди и железа (водорастворимая гуаровая камель) кальция (целлюлоза).

Аллергические реакции

Помимо дозозависимых осложнений (побочных, токсических), выделяют реакции, не связанные с дозой лекарственных средств. В их основе лежат индивидуальные особенности организма – аллергия или генетически обусловленные нарушения в ферментных системах организма. Особенностью реакций этого типа является то, что их трудно предвидеть.

Аллергическими называются реакции, в основе которых лежит взаимодействие антигена с антителом. Большинство лекарственных препаратов обладают слабыми антигенными свойствами, однако аллергические реакции возникают в ответ на введение очень многих препаратов. Их развитие связывают со следующими тремя механизмами:

1)препарат является химическим гаптеном и связывается с белками с последующим образованием антител;

2)препарат изменяет свойства белков некоторых тканей, вызывая аутоиммунную

реакцию;

3)препарат вызывает продукцию антител, которые перекрестно реагируют с белками

тканей.

Выделяют различные типы иммунопатологических реакций, обусловленных лекарственными средствами.

Анафилактические реакции – реакции гиперчувствительности немедленного типа, связанные с продукцией IgE-антител, дегрануляцией мастоцитов и выделением таких медиаторов, как гистамин, серотонин, лейкотриены и др. Чаще они вызываются антибиотиками, сульфаниламидами, нестероидными противовоспалительными средствами (пиразолоны и др.) и др. Проявляются анафилактическим шоком, крапивницей, бронхоспазмом, конъюнктивитом, кожными сыпями.

Цитотоксические и цитолитические реакции, связанные с образованием IgG и IgM антител и реакцией комплимента. Они могут вызываться сульфаниламидами, производными пиразолона, фенотиазина, барбитуратами и др. Проявления: гемолитическая анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Реакции гиперчувствительности замедленного типа, связанные с образованием

IgG-содержащих иммунных комплексов и нарушениями клеточного иммунитета (артрит, лимфаденопатия, нефрит, васкулит).

Вкачестве гаптена может выступать не только само ЛВ, но и его метаболиты. Например, метаболиты пенициллина способны связываться с молекулами пептидов или протеинов с образованием полных антигенов. Лекарственная аллергия протекает в виде реакций немедленного или замедленного типа; клинические проявления зависят от механизма её развития. При реакциях немедленного типа циркулирующий в крови антиген (лекарство или комплекс его с белком) может взаимодействовать с антителами типа lgE,

37

фиксированными на мембране лаброцитов (тучных клеток) или базофилов. Эти реакции могут либо генерализованными и проявляться в форме анафилактического шока, либо локализованными (в месте взаимодействия аллергена иlgE) и протекать в виде острой крапивницы, ангионевротического отёка, бронхоспазма, желудочно-кишечной аллергии с рвотой, болями в животе,диареей. Такого рода проявления лекарственной аллергии клинически сложно дифференцировать с анафилактической реакцией, которая обычно имеет такую же симптоматику (бронхоспазм, крапивница и др.) и возникает после применения ЛС, способных высвобождать гистамин и другие медиаторы аллергических реакций из тучных клеток. Такими свойствами обладает кодеин, морфин, декстран, полимиксина В сульфат, тубокурарин, гамма-глобулин, ацетилсалициловая кислота и др.

Сывороточная реакция как проявление лекарственной аллергии развивается вследствие повреждений, вызываемых циркулирующими в крови иммунными комплексами антигена с антителом, главным образом типа lgG, реже lgM, а иногда типа lgЕ, которые откладываются в эндотелии мелких кровеносных сосудов. Клинически реакция проявляется лихорадкой, иногда генерализованной лимфаденопатией, воспалением суставов, кожными сыпями, альбуминурией. Иногда на этом фоне появляются признаки анафилактической реакции – бронхоспазм, уртикарии, отёк. Описанный выше механизм лежит в основе развития ряда других побочных эффектов аллергической природы – гломерулонефрита, перикардита, миокардита, менингита, менингоэнцефалита, периферических невритов и миелита. Подобные реакции могут вызывать препараты пенициллина, а также стрептомицин, сульфаниламиды.

При лекарственной аллергии с участием антител типа lgЕ иногда возникают поражения кожи и бронхов. Однако в организме могут продуцироваться и антитела типа lgG и lgM, специфичные в отношении клеток отдельных тканей, изменённых благодаря образованию комплекса с гаптеном (лекарством или его метаболитом). Этот механизм, очевидно, лежит в основе гемолитической анемии, агранулоцитоза и тромбоцитопении, которые развиваются при аллергии к хинину, рифампицину, пенициллину, цефалотину, амидопирину и др. Аллергические реакции замедленного типа возникают при взаимодействии антигена, роль которого выполняет лекарственный препарат (гаптен, фиксированный на клеточной мембране) со специфически сенсибилизированными Т- лимфоцитами. Такие реакции клинически выражаются локальным отёком и воспалением, например, при контактном дерматите. Если для образования антигена в виде комплекса гаптен-протеин требуется УФ-облучение, реакция носит характер фотосенсибилизации.

Идиосинкразия

Под термином "идиосинкразия" понимают генетически обусловленную патологическую реакцию на определенный лекарственный препарат. Эта реакция характеризуется резко повышенной чувствительностью больного к соответствующему препарату с необычайно сильным и (или) продолжительным эффектом. В основе идиосинкразии лежат реакции, обусловленные наследственными дефектами ферментных систем. Они встречаются реже, чем аллергические реакции. Выявление причин таких реакций на лекарства и исследование их патогенетических механизмов являются одной из задач фармакогенетики. Известно, что скорость метаболизма ЛС, а также качественный и количественный состав их метаболитов даже у здоровых лиц подвержены значительным индивидуальным колебаниям. Вариабельность метаболизма клинически значима для препаратов, у которых первая ступень метаболических превращений проходит через процессы окисления, гидролиза или ацетилирования. Окисление является основным путём биотрансформации многих ЛС, в частности фенитоина, бутадиона и др. Скорость окисления этих препаратов индивидуальна и обусловлена генетически. Снижение скорости метаболизма ЛС может быть причиной интоксикации при длительном их применении. Известны многочисленные примеры идиосинкразии. При лечении

38

сульфаниламидами или примахином больных с дефицитом глюкоза-6- фосфатдегидрогеназы (Г-6 ФДГ) развивается гемолитическая анемия.

У детей раннего возраста при лечении хлорамфениколом на 2-9-й день может развиться осложнение в виде так называемого синдрома Грэя: метеоризм, диарея, рвота, цианоз и в дальнейшем расстройства кровообращения, приводящие к смерти. Это связано с недостаточностью в печени фермента глюкуронил-трансферазы, связывающего хлорамфеникол, накоплением хлорамфеникола с развитием кардиоваскулярного синдрома. Применение хлорамфеникола у детей до 4 недель жизни противопоказано.

Канцерогенное действие

Состоит в индукции развития злокачественных новообразований вследствие мутаций, обусловленных препаратом и ведущих к опухолевой трансформации клеток.

Неблагоприятное действие ЛС на эмбрион и плод

Мутагенное действие заключается в способности препарата вызывать мутации – генетические нарушения, состоящие в изменении нормальной последовательности нуклеотидов в ДНК и приводящие к нарушению синтеза белка и функций женских и мужских половых клеток и клеток эмбриона.

Тератогенное действие– развивается при приеме ЛС в период с 4-й по 8-ю недели беременности. Это может привести к аномалиям развития скелета и внутренних органов. К веществам, проявляющим подобное действие, относятся талидомид, фенобарбитал, изониазид, хлорамфеникол, тетрациклины, бензодиазепины.

Эмбриотоксическое действие – неблагоприятное действие на эмбрион до 12 недель беременности, чаще приводит к его гибели. Примерами могут служить барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды.

Фетотоксическое действие – результат влияния ЛВ на плод в период, когда у него уже сформировались внутренние органы и физиологические системы после 12 недель беременности. Например: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – ингибиторы синтеза простогландинов, вызывают преждевременное закрытие артериального протока с последующей персистирующей лёгочной гипертензией у новорожденного, нефротоксичностью у плода и перивентрикулярным кровоизлиянием.

Реакции, обусловленные длительным приемом и отменой лекарственных средств

Рассмотрим подробнее группу эффектов, возникающих при повторном применении и отмене лекарственных веществ.

Феномен кумуляции (от лат. cumulatio – накопление) – задержка инактивации и выведения препарата вследствие патологии печени или почек, либо превышения доз при его повторных приёмах. Физическая (материальная) кумуляция обозначает накопление ЛВ в организме, например, сердечного гликозида или антикоагулянта непрямого действия вследствие несоблюдения кратности приёма и недоучёта фармакокинетических параметров (периодов полувыведения) ЛП. Функциональная кумуляция выражается симптомами более раннего проявления терапевтического эффекта или симптомов передозировки ЛВ без физического накопления его в организме. Полезное значение функциональной кумуляции заключается в применении ряда медленно действующих веществ, например, адаптогенов растительного происхождения (женьшень, элеутерококк) с лечебной целью. Отрицательная сторона функциональной кумуляции состоит в том, что ряд ЛВ способствует более сильному проявлению токсических свойств других препаратов, например, стимуляторы ЦНС облегчают возникновение судорог на введение дыхательных аналептиков. В основе

39

механизма развития функциональной кумуляции лежат такие явления как сенситизация рецепторов.

Феномен толерантности (от лат. tolerantia – терпение), или привыкания, или резистентности (от лат. resisto – сопротивляюсь), заключается в постепенном ослаблении вплоть до полной утраты лечебного действия препарата при повторном, часто длительном его применении. Часто как синоним употребляют термин «лекарственная резистентность». Различают первичную (изначальную, генетически детерминированную)

ивторичную (приобретённую в ходе лечения) резистентность (толерантность). Толерантность может носить перекрёстный характер, распространяясь на группы фармакологических веществ, близких по строению или механизму действия. Очень быстрое развитие толерантности называют тахифилаксией (от греч. tachys – быстрый и phylaxis – бдительность). Механизмы толерантности разнообразны и вовлекают десенситизацию на рецепторном и пострецепторном уровнях; включение обходного, альтернативного пути обмена вместо блокированного препаратом; включение гомеостатических механизмов регуляции, компенсирующих вызванный препаратом сдвиг функции; ускорение инактивации препарата за счёт усиления его биотрансформации и индукции микросомальных ферментов; снижения проницаемости клеточных мембран для средств, действующих внутри клетки; инактивацию средств белковой природы иммунной системой. Нужно отметить, что толерантность является общебиологическим феноменом, направленным на ослабление воздействия на организм (клетку) экзогенных химических агентов (ксенобиотиков).

Феномен «отдачи» или «рикошета» состоит в растормаживании отдельных реакций, подавленных ранее ЛВ, при внезапной его отмене, что проявляется резким обострением симптомов болезни. Например, при длительном назначении снотворных (барбитуратов, бензодиазепинов) может развиться устойчивая бессонница. Механизм феномена состоит в восстановлении исходного состояния, нарушенного препаратом, в том числе с вовлечением сенситизации рецепторов.

Феномен отмены состоит в выпадении физиологической функции в результате повторного назначения препарата и его резкой отмены, что проявляется острой недостаточностью соответствующей функции. Феномен противоположен феномену «отдачи». Наиболее часто наблюдается при лечении синтетическими глюкокортикоидами (гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон), после отмены которых резко снижается функция коры надпочечников за счёт подавления синтеза адренокортикотропного гормона. Развивается острая недостаточность надпочечников.

Феномен лекарственной зависимости состоит в развитии зависимости от самых различных ЛС, что проявляется ухудшением физического и/или психического состояния больного при прекращении терапии препаратом. Психологическая зависимость развивается как проявление плацебо-терапии и веры больного в действие конкретного препарата.

Лекарственная зависимость от психотропных средств определяется как наркомания (токсикомания), или пристрастие. Возникает при неоднократном, часто длительном употреблении психоактивных препаратов. Проявляется в форме психической зависимости

ифизической зависимости, сопровождающейся абстиненцией (от лат. abstinentia – воздержание). Психическая зависимость характеризуется стремлением повторно употреблять наркогенное вещество для достижения особого состояния – эйфории (резкое улучшение настроения, ощущение прилива сил и энергии. Полёта мыслей, необузданной радости, удовольствия, потери критического отношения к действительности с переоценкой собственной личности, часто с приятными галлюцинаторными образами). Физическая зависимость проявляется развитием абстиненции (т.е. состояния разбитости, тоски, страха, бессонницы, возбуждения, агрессии, болей в мышцах и животе, судорог, депрессии, прострации) после отмены привычного наркогенного препарата. В этом случае больной стремится снять возникшие тягостные ощущения повторным приёмом наркогена. Лекарственную зависимость вызывают психоседативные средства (наркотические

40