3 курс / Фармакология / Obschaya_farmakologia
.pdfпрепаратов, вводимых другими способами). Если количество вводимого раствора больше 1 мл, то через иглу предварительно выпускают такой же объём спинномозговой жидкости.
5. Внутриартериальный путь введения применяют, когда необходимо создать большую концентрацию препарата в снабжаемом артерией органе. Следует учитывать, что стенки артерий (и в этом их важное отличие от вен) содержат значительные количества связанных катехоламинов (адреналин, норадреналин), которые при повреждении стенки артерии освобождаются и вызывают стойкий спазм сосуда вплоть до некроза снабжаемой ткани.
6.Внутрисердечный путь используют для введения адреналина при остановке сердца в полость левого желудочка и сопровождают массажем сердца. Задача – восстановить работу синоатриовентрикулярного узла.
7.Внутрикостный путь введения ЛП по скорости распределения вещества в организме сравним с внутривенным. Нельзя вводить взвеси и масляные растворы. Применяют в травматологии, при обширных ожогах.
Существуют и другие пути введения ЛВ в организм человека.
Ингаляционный путь введения используют, в частности, для ингаляционного наркоза. В этом случае используют специальную аппаратуру. Также данный путь введения применяют для воздействия на мускулатуру бронхов, лечения нагноительных процессов в бронхах и лёгких. С током воздуха в дыхательные пути поступают лекарственные вещества, при этом глубина их проникновения зависит от размеров частиц – чем меньше частицы, тем глубже проникнет лекарственное вещество. Разного размера частиц добиваются с помощью различных приспособлений. Наименьший размер и, соответственно, самое глубокое проникновение обеспечивает ультразвуковой ингалятор, самый крупный размер частиц – спрей-баллончики. В лёгких происходит быстрая резорбция лекарственных веществ, так как осуществляется крайне тесный контакт воздуха
скровью за счет очень большой альвеолярной поверхности.
Широко используют и накожный путь введения ЛС. Кожа в целом ведёт себя как мощная липидная мембрана. Соответственно, гидрофильные вещества не всасываются кожей и действуют поверхностно, липофильные вещества проникают медленно. Следует учитывать, что всасывание через поврежденную кожу резко усиливается. И, разумеется, проникающая способность во многом зависит от характера основы, на которой приготовлено лекарство. Активно всасываются ЛС на масляной основе, на универсальном растворителе – диметилсульфоксиде, со щелочными компонентами (кератин эпидермальных клеток гидролизуется щелочами). Важно, что кожный барьер на разных участках тела неодинаково прочен и меняется с возрастом. У детей кожа более тонкая, липидорастворимые вещества всасываются гораздо легче и могут вызывать нежелательные общие реакции.
Нанесение на видимые слизистые оболочки включает интраназальный путь введения – слизистая носа выстлана однослойным эпителием и богато васкуляризирована, обладает высокой проникающей способностью для лекарств.
Коньюктивальный путь введения препаратов (в коньюктивальный мешок) используется для местной терапии.
Некоторые ЛП возможно вводить в естественные полости: в суставную сумку, в гайморовы полости, в плевральную полость, в полость мочевого пузыря, в перитонеальную полость, в полость матки.
Всасывание лекарственных веществ
Всасывание – процесс поступления лекарственного вещества из места введения в
кровь.
Всасывание также зависит от растворимости лекарственного средства в тканях в месте его введения и кровотока в этих тканях. Естественно, что при внутривенном и
11
внутриартериальном пути введении о всасывании говорить не приходится – лекарственное вещество сразу и полностью попадает в кровоток.
Выход ЛВ из препарата является первым и обязательным условием для контакта с тканью и последующего всасывания. Этот процесс изучает биофармация, которая определяет биодоступность (полноту и скорость всасывания) ЛВ из лекарственных форм. На основе этого создаются оптимальные лекарственные формы. Оценку биодоступности ЛВ в данной лекарственной форме сравнивают с величиной биодоступности, получаемой при внутривенном введении такой же дозы.
Скорость всасывания из лекарственных форм для перорального введения находится в следующей убывающей последовательности:
раствор > порошок > таблетка>капсула>драже.
Скорость всасывания веществ тем больше, чем больше растворимость их в воде и липидах. В настоящее время существуют пролонгированные лекарственные формы, из которых происходит замедленный выход ЛВ, создаются многорезервуарные системы с ЛВ, которые имеют множество полимерных сферических частиц, являющихся резервуарами для ЛС и распределённых в толще перекрёстно сшитой полимерной матрицы. В зависимости от методов получения и особенностей конструкции создаются системы с оптимальной скоростью и длительностью выхода ЛВ из них. Такие системы созданы для наложения на кожу, слизистые оболочки, для подкожного, внутривлагалищного,
внутриматочного введения.
Попав в организм, лекарственное вещество проникает через различные биологические барьеры.
Основные биологические барьеры – это слизистая оболочка или кожа, стенка капилляра, гематоэнцефалический, гемато-гепатический, гепато-билиарный, гематоренальный, плацентарный, гемато-тестикулярный и другие. Основа барьеров – клеточные мембраны. Проницаемость этих мембран для лекарств различна в зависимости от химического строения ЛВ, рН среды, а также строения самих мембран.
Как известно, мембраны построены на основе двухслойного слоя фосфолипидов, гидрофильные головки которых обращены к внешней и внутренней поверхности мембраны, а длинные гидрофобные углеводородные цепочки – в ее толщу. В соответствии с современной “мозаичной” моделью строения, в липидную основу мембраны погружены многочисленные молекулы белков разных размеров, подвижности и локализации. В мембранах имеются каналы, через которые могут проникать определенные вещества. Каналы могут быть постоянными, временно образующимися и селективными (избирательными) для определенных ионов (ионные каналы).
Стенка капилляра – это гистогематический барьер. Она представляет собой мембрану, разделяющую внутрисосудистый сектор (он небольшой, около 3,5 л) от интерстициального сектора (межклеточная жидкость составляет более 10 л). Внутреннюю поверхность мембраны выстилают эндотелиальные клетки, плотно прилегающие друг к другу. В местах контактов эндотелиальных клеток имеются щели разного диаметра и сложности. Снаружи эндотелиальная стенка укреплена слоем цементирующего вещества, в состав которого входит мукополисахарид – глюкуроновая кислота. В артериальном отделе капилляра давление крови превосходит осмотическое давление интерстициальной жидкости, поэтому здесь происходит выход в ткань воды, электролитов и растворенных в плазме веществ. В венозном отделе капилляра осмотическое давление ниже, чем в ткани и из ткани идет отток воды, электролитов и растворенных веществ в капилляр. Капиллярная стенка наиболее проницаема для лекарственных веществ. Липидорастворимые вещества здесь быстро диффундируют через мембрану, водорастворимые и ионы – через поры и цементирующее вещество. Таким образом, после подкожного и внутримышечного введения лекарственные вещества из ткани попадают в венозные капилляры, легко минуя гистогематический барьер.
12
Особое значение имеет гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Его проницаемость определяет степень действия ЛВ на центральную нервную систему. ГЭБ – это барьер между кровью и интерстициальной жидкостью мозга, имеющей очень малый объем. ГЭБ представлен капиллярной стенкой, диффузным основным веществом, состоящим из мукополисахаридов и гликопептидов, и выстилающими стенку снаружи клетками и отростками нейроглии. ГЭБ ведет себя как типичная липидная мембрана, проходимая для липофильных соединений и непроходимая для ионизированных молекул. Многие полярно заряженные вещества, например нейромедиаторы, не проникают через ГЭБ. При выраженном кислородном голодании, травматическом шоке, черепно-мозговых травмах, воспалении мозговых оболочек проницаемость ГЭБ для лекарств увеличивается. Это важное свойство, например многие антибиотики, попадая в здоровый организм, не способны преодолеть ГЭБ. Однако использование этих же антибиотиков для лечения менингита и энцефалита возможно и результативно, так как при воспалительном процессе ГЭБ становится проницаемым для них.
Так или иначе, но, как правило, лекарственное вещество должно для реализации своего эффекта преодолеть клеточные мембраны. Выделяют несколько основных способов проникновения лекарственных веществ через клеточные мембраны:
а) пассивная диффузия (этим способом проходит через мембрану до 90% веществ); б) фильтрация; в) облегченный транспорт;
г) активный транспорт; д) пиноцитоз и трансцитоз.
Пассивная диффузия представляет основной способ проникновения через биологические барьеры большинства ЛС. Он осуществляется по градиенту концентрации путем растворения веществ в липидной основе мембран, т. е. для проникновения таким способом препараты должны быть растворимыми в липидах. Этот процесс описывается законом Фика:
U = Ddc/dx,
где D – коэффициент диффузии; dc/dx – градиент концентраций.
Скорость процесса пропорциональна концентрации вещества снаружи мембраны и коэффициенту его распределения в системе липиды/вода. Путем пассивной диффузии через биологические барьеры легко проходят высоколипофильные препараты (эфир, фторотан, метоксифлуран и др.), а также другие вещества и яды (спирты, включая этанол, бензин, дихлорэтан, ацетон).
Большинство лекарственных препаратов представляют слабые кислоты и основания, т. е. частично ионизированы при биологических значениях рН. Поскольку липидорастворимость свойственна преимущественно недиссоциированным молекулам, очевидно, что всасыванию в желудке, где кислая среда, будут предпочтительно подвергаться лекарства, являющиеся слабыми кислотами (салицилаты, сульфаниламиды,
13
барбитураты). В крови, где рН является слабощелочной (рН=7,4), они ионизируются. Напротив, у веществ основного характера (морфин, амидопирин, теофиллин) в кислом содержимом желудка преобладают ионизированные формы, которые плохо всасываются. Они лучше всасываются из кишечника, где кислотность слабощелочная. Вместе с тем, следует отметить, что в кишечнике абсорбируется и большая часть средств кислого характера, поскольку данные средства не успевают всосаться в желудке из-за относительно кратковременного нахождения в нём.
Фильтрация происходит через поры и межклеточные контакты. В капиллярах фильтруются с водой большинство водорастворимых молекул лекарственных веществ по градиенту концентрации. Не могут фильтроваться лишь крупные молекулы (белки, полимерные плазмозаменители с молекулярной массой свыше 1000). Там, где поры более мелкие (например, в ГЭБ), фильтрация составляет незначительный процент проницаемости лекарственного вещества. В то же время, в гломерулах почек имеются гораздо более крупные поры, и поэтому почти все препараты, не связанные с белками плазмы крови, хорошо фильтруются через них. Межклеточная проницаемость во всех барьерах заметно повышается при многочисленных патологических процессах вследствие действия на межклеточные контакты биологически активных веществ, в частности, фермента гиалуронидазы, которая разрушает «цементирующее» вещество и вызывает расхождение клеток.
Облегченный транспорт представляет не очень распространенный вид проницаемости. Он предполагает наличие специального белка-носителя, с помощью которого молекулы лекарственного вещества могут проникать через барьер. Так переносятся, как правило, вещества, близкие к естественным метаболитам. Например, глюкоза проникает в мышечную ткань с помощью такого белка-носителя.
Активный транспорт отличается от облегченного тем, что белки-носители используют энергию АТФ, необходимую для транспорта против концентрационного или электрохимического градиента. Активным транспортом переносятся аминокислоты, азотистые основания (пурины, пиримидины) и их производные в головном мозге и желудочно-кишечном тракте.
Пиноцитоз и трансцитоз являются способом транспорта макромолекул-белков, пептидов, нуклеиновых кислот. Пиноцитоз заключается в том, что в месте контакта переносимого вещества с мембраной образуется инвагинация (углубление) последней, затем края инвагинации смыкаются, образовавшийся пузырек, содержащий транспортируемое вещество, отделяется от мембраны и оказывается внутри клетки (высвобождается в цитоплазму). Процесс, обеспечивающий сквозной перенос веществ через биологический барьер, состоящий из нескольких мембран (например, слизистая кишечника, эндотелий капилляра) называется трансцитозом. Пиноцитоз может быть специфическим, когда происходит контакт лекарственного вещества со специфическим рецептором, и неспецифическим, т.е. не опосредованным через рецепторный механизм.
Транспорт лекарственных средств через трансмембранные каналы – это транспорт через ионные каналы (например, для ионов Na+, K+, Ca2+), через которые ионы идут по концентрационному или электрохимическому градиенту (пассивный транспорт) или против него (активный транспорт с участием энергии АТФ).
От пути введения и способа всасывания зависит биодоступность ЛВ.
Биодоступность и биоэквивалентность ЛС
Биодоступность – это часть ЛС, попадающая в системный кровоток в активной форме в процентном отношении к введенному количеству.
При внутрисосудистом введении ЛВ полностью попадает в кровеносное русло, поэтому принято считать, что при внутривенном введении биодоступность равна 100%. При других путях введения (даже при внутримышечном и подкожном) биодоступность
14
почти никогда не достигает 100%. При пероральном, внутримышечном, подкожном введении ЛВ должно пройти ряд биологических мембран (слизистой оболочки желудка, печени, мышц и т.д.), и только часть его попадает в системный кровоток.
Биодоступность определяют по площади под кривой (AUC), отражающей зависимость между концентрацией вещества в плазме крови и временем, необходимым для ее достижения, так как этот показатель прямо пропорционален количеству вещества, попавшему в системный кровоток.
На биодоступность лекарственного вещества влияют путь введения препарата, особенности организма пациента, состояние желудочно-кишечного тракта, сердечнососудистой системы, печени, почек. В частности, при пероральном введении величина биодоступности определяется потерями вещества при всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер (пресистемный метаболизм, или пресистемная элиминация). При введении в прямую кишку биодоступность составляет 50%, вещество попадает в системный кровоток, минуя печень, на нее не влияют ферменты пищеварительного тракта.
Значительное влияние на биодоступность имеют биофармацевтические факторы (лекарственная форма, ее состав, особенности технологии производства препарата). Биофармацевтические факторы особенно важны при применении ЛС для перорального приема в виде таблеток, капсул, драже и т.п. Как правило, вспомогательные вещества, входящие в состав препарата, индифферентны и не оказывают какого-либо фармакологического действия, но иногда они влияют на биодоступность препарата. Для прессования таблеток и наполнения капсул используют вещества, которые могут отрицательно повлиять на скорость растворения действующего соединения. Растворению лекарственных веществ может препятствовать низкая диспергирующая способность частиц наполнителя, а их дезагрегации способствуют поверхностно-активные или другие вещества, воздействующие на электростатические свойства частиц. Технология грануляции порошков на фармацевтических заводах также влияет на характер высвобождения действующего вещества из лекарственной формы. Немаловажное значение для биодоступности препаратов имеют характер и состав покрытия таблеток и капсул.
В клинической практике уже давно отмечено, что препараты, содержащие одни и те же лекарственные вещества, но выпускаемые различными фармацевтическими фирмами, существенно различаются как по терапевтической эффективности, так и по частоте возникновения и выраженности побочных эффектов.
Оказалось, что в большинстве случаев выявляемые различия терапевтической эффективности препаратов, содержащих одни и те же лекарственные вещества, зависит от различий в их биодоступности. В связи с этим возникло новое понятие —
биоэквивалентность. Лекарственные препараты называют биоэквивалентными в тех случаях, когда они обеспечивают одинаковую концентрацию действующего вещества в крови и тканях организма.
При изучении биоэквивалентных ЛП наиболее значимы следующие параметры:
1)максимум, или пик концентрации ЛВ в крови (Смах);
2)время достижения максимальной концентрации (Тмах);
3)площадь под кривой изменения концентрации вещества в плазме или сыворотке крови во времени (AUC).
Существенным при сравнении биоэквивалентности ЛС следует считать соотношение значений Смах с минимальной терапевтической и минимальной токсической концентрациями. Разные ЛФ должны не только показать близкие значения Смах, но и не выходить за пределы коридора терапевтических концентраций.
Сравниваемые ЛП (или ЛФ) могут различаться по времени достижения максимальной концентрации ЛВ –Тмах. Этот показатель отражает скорость его всасывания и скорость наступления терапевтического эффекта.
15
Третьим и, по-видимому, наиболее важным параметром биодоступности является площадь под кривой «концентрация – время» (AUС), которая отражает количество ЛВ, поступившего в кровь после однократного введения препарата. AUС также позволяет сравнивать ЛП (или ЛФ). Если значения AUС существенно не отличаются, значит, сравниваемые препараты обеспечивают поступление в кровоток одинакового количества лекарственного вещества. Разные показатели Смах и Тмах могут приводить к различиям в значенияхAUC. Это может свидетельствовать о неодинаковой всасываемости ЛВ или об отсутствии их биоэквивалентности.
Фармакокинетическая кривая
В настоящее время имеется много примеров того, что аналогичные препараты биологически неэквивалентны вследствие различий в их биодоступности. Практикующий врач должен помнить об этом, особенно назначая больному вместо одного препарата ЛС с тем же МНН, но изготовленное другой фармакологической компанией.
Значительным разнообразием представлены ЛФ пролонгированного действия для приёма внутрь – ретардные ЛФ. В основе их создания лежат специальные технологии, обеспечивающие замедленное высвобождение ЛВ с постоянной скоростью в течение длительного времени (slow release, extended release). Используются 2 технологии ретардирования:
1)сухая компрессия с биополимерным веществом по принципу послойного растворения, что обеспечивает постепенное высвобождение;
2)микрогранулирование с гелеобразующим веществом, которое под действием воды образует вокруг микрогранул ЛВ гидрофильный гелевый слой, обеспечивая замедленное высвобождение.
Ретардные ЛФ могут быть представлены таблетками и капсулами с 12-ти и 24часовым действием.
Есть ЛФ с двухфазным высвобождением, которая содержит 2 фракции ЛВ: быстрорастворимую, создающую быстроту достижения эффекта, и фракцию замедленного высвобождения, обеспечивающую пролонгированное действие (такая форма создана для нифедипина).
Еще более сложна технология создания лекарственной формы замедленного высвобождения – желудочно-кишечная терапевтическая система (GITS). Это система отличается контролируемой постоянной скоростью высвобождения молекул
16
лекарственного вещества на протяжении 24 часов. Она содержит нерастворимую полупроницаемую оболочку, в которой находится осмотически действующее вещество, которое по мере проникновения внутрь воды расширяется и вытесняет молекулы лекарства через поры. Такие формы созданы для нифедипина (нифедипин GITS) и верапамила (SODAS система).
Необходимость в ретардных лекарственных формах связана с наличием препаратов, имеющих прямую связь между концентрацией препарата в крови и фармакодинамическим эффектом. Резкие колебания максимальной и минимальной концентрации препарата в интервале между приемами могут быть причиной развития неблагоприятных эффектов или недостаточной эффективности. Препараты должны иметь достаточную "остаточную" концентрацию в конце интервала дозирования.
Ретардные лекарственные формы созданы для ряда лекарственных средств, применяемых в терапии сердечно-сосудистых заболеваний (антагонисты кальция, β- блокаторы, нитраты), противоэпилептических препаратов (карбамазепин) и теофиллина. Кроме того, разработаны и нашли практическое применение ретардные формы нестероидных противовоспалительных препаратов (диклофенак), эстрогенов.
Наибольшее клиническое значение имеют ретардные формы гипотензивных препаратов. Быстрое нарастание концентрации препаратов в крови сопровождается резкой вазодилатацией, в ответ на которую в организме происходит активация стрессовых систем, в первую очередь, симпатоадреналовой. Кроме того, короткая продолжительность действия гипотензивных препаратов означает наличие бесконтрольного периода в ранние утренние часы. Именно в это время суток наблюдается наиболее высокий риск сердечно-сосудистых осложнений: смертность в 2 раза выше в утренние часы, чем в другое время суток; развитие инфаркта миокарда в 1,7 раза чаще, а инсультов в 1,5 раза; в 3 раза чаще возникают эпизоды без болевой ишемии миокарда. Поэтому важно, чтобы продолжительность действия гипотензивного препарата составляла не менее 24 ч.
Для оценки длительности действия гипотензивных препаратов предложены 2 критерия:
1)фармакокинетический – оценивает «остаточную» концентрацию, которая наблюдается в конце интервала дозирования; определяется соотношение максимальной и минимальной концентрации (Смах/Смin<2),
2)фармакодинамический – это соотношение конечного к пиковому снижению АД в течение меж дозового интервала (индекс Trouth/Peak – Т/Р). Этот индекс по рекомендациям международных организаций должен быть более 50%, а наиболее оптимальным считается
69%.
В качестве примера можно рассмотреть ретардную форму диуретика индапамида (Арифон ретард) – единственного диуретика, по свойствам близкого к тиазидным, но обладающего вазодилатирующим эффектом.
Применение технологии ретардирования индапамида позволило решить несколько
задач:
1)снижение суточной дозы препарата без потери эффективности в отношении гипотензивного эффекта;
2)обеспечение стабильного гипотензивного эффекта в течение 24 часов после однократного приема (индекс Т/Р>80 %);
3)улучшение переносимости и снижение частоты метаболических побочных эффектов (электролитных, углеводных, липидных).
Ретардная форма индапамида имеет высокую биодоступность, не зависящую от приема пищи.
Кривая «концентрация – время» не имеет "пиков" и резких "спадов", находится в стабильном диапазоне концентрации, вариабельность в течение 24 часов менее 40 %. Это сочетается с увеличением T1/2– более 20 часов.
17
Распределение лекарственных веществ в организме. Депонирование
После попадания в системный кровоток ЛВ распределяется в системах, органах и тканях организма. Особенности распределения зависят от химической структуры ЛВ. Выделяют три этапа распределения:
1)связывание лекарственного вещества с белками плазмы (плазменное депо). Лекарственное вещество связывается в основном с альбуминами плазмы. Альбумины связывают преимущественно ЛП кислого характера, а щелочные препараты связываются липопротеинами и кислыми альфа-1-гликопротеинами. Степень связывания с белками сильно различается и зависит от конкуренции препаратов за определенные участки связывания на поверхности белка. Она может колебаться от 10-15% до 90% и более. Высокий процент связывания характерен для гидрокортизона и его аналогов, полусинтетических пенициллинов, противовоспалительных средств, барбитуратов, некоторых гликозидов (дигитоксин). Связанные белками фракции лекарства не проникают в ткани и фактически лишены фармакологического действия. Способностью проникать в ткани и действовать обладает свободная фракция препарата в плазме. Если организм испытывает белковое голодание, связывающая способность белков крови снижается; от степени связывания с белками плазмы зависит сила и длительность действия лекарственного препарата.
2)распределение свободной фракции лекарственного вещества в водной среде организма. Между свободной фракцией препарата и фракцией, связанной с белками, поддерживается динамическое равновесие: по мере выхода свободного вещества в ткани его количество восполняется за счет ранее связанного с белками. Свободная фракция препарата диффундирует из сосудистого русла и распределяется в водной фазе организма. Общий объем водной фазы достаточно велик и составляет около 70% массы тела. Водная фаза включает три сектора: внутрисосудистый (5% массы тела), интерстициальный (15%) и внутриклеточный (50% массы).
-I фаза – поступление в органы и ткани, наиболее интенсивно снабжаемые кровью (сердце, мозг, легкие, почки). Эта фаза наиболее ярко выражена при инфузионном внутривенном введении раствора лекарственного вещества и составляет первые 2-5 мин;
-II фаза – перераспределение в водной среде, поступление в органы и ткани с менее интенсивным кровообращением (скелетные мышцы, подкожная клетчатка) и выравнивание концентраций лекарственного вещества в различных тканях. Происходит в последующие 6-10 мин;
3)перераспределение липотропных лекарственных веществ в жировую ткань (жировое депо) или накопление в органах и тканях, к которым имеется повышенное сродство у лекарственного вещества (тканевое депо). Например, сердечные гликозиды накапливаются в миокарде, препараты йода в щитовидной железе и т. д. Это имеет важное практическое значение. Например, 70% тиопентала, введенного в вену, обнаруживается в жировом депо в течение 3 часов, тогда как наркозное действие тиопентала заканчивается через 15-25 мин после введения. Депонированный в жировом депо препарат обусловливает посленаркозную депрессию. То же самое с сердечными гликозидами, которые депонируются в миокарде и скелетных мышцах, обусловливая в дальнейшем замедленное выведение и кумуляцию (накапливание) препарата.
Депонируются вещества чаще за счёт обратимых связей, что определяет
продолжительность их нахождения в тканевых депо, которая может варьировать.
18
Биотрансформация лекарственных веществ
Биотрансформация – химическое превращение (метаболизм) ЛС, в результате которого изменяется их биологическая активность.
Все лекарственные вещества, яды и другие несвойственные для организма химические агенты называют ксенобиотиками, то есть чужеродными веществами, подлежащими обезвреживанию и нейтрализации с целью выведения из организма.
Большинство ксенобиотиков подвергается биотрансформации. Основная цель биотрансформации – способствовать быстрейшему удалению лекарственного вещества из организма, изменив для этого свойства молекулы. Вторая цель – сделать из вещества, представляющего собой неактивное соединение (или пролекарство), вещество, обладающее полезным фармакологическим действием, т. е. лекарство. Биотрансформация лекарств почти исключительно (на 90-95%) протекает в микросомах эпителиальных клеток печени. Остальные количества лекарств метаболизируются в желудочно-кишечном тракте (в том числе иногда кишечной микрофлорой), почках, лёгких, коже, плазме крови и т.п. Пептидные средства, например, могут инактивироваться в самых различных органах и тканях. Часть лекарственного вещества, как правило, выводится в неизмененном виде.
Выделяют две фазы биотрансформации:
-I фаза – несинтетические реакции (окисление, восстановление, гидролиз);
-II фаза – синтетические реакции: конъюгация с эндогенными метаболитами (глюкуроновой кислотой, ацетатом, сульфатом, метильной группой, глицином,
глутатионом и др.).
Конъюгации подвергаются в большинстве случаев продукты метаболизма ЛС, образовавшиеся в реакциях I фазы. Правда, иногда конъюгация происходит без предварительных метаболических превращений препаратов, в частности, метилирование и ацетилирование некоторых средств. С другой стороны, биотрансформация определённых препаратов может не включать фазу конъюгации.
Рассмотрим более подробно типовые процессы биотрансформации.
Несинтетические реакции биотрансформации
1.Окисление осуществляется в гепатоцитах системой микросомальных монооксидаз, главным образом цитохромов семейства Р450 (Р446-455). Данная окислительная система помимо печени частично представлена и в других органах, но там она не имеет реального практического значения, так как её мощность и число окисляемых веществ значительно меньше.
Кроме микросомальной оксигеназной системы окисление ЛС могут осуществлять митохондриальная моноаминооксидаза, некоторые дегидрогеназы и др., они присутствуют
впечени и других органах. Типовыми реакциями окисления являются N- или О- дезалкилирование, гидроксилирование боковой цепи или ароматического кольца, N- или S- окисление, десульфуризация и окислительное дезаминирование.
Большинство перечисленных реакций катализируется микросомальной монооксигеназной системой, в основном в печени. Реакции дезаминирования аминов обеспечиваются моноаминооксидазой в различных органах.
2.Восстановление – сравнительно редкий путь превращения, характерен для гормонов стероидной структуры и их аналогов, а также некоторых нитратов. Описаны следующие варианты типовых реакций: восстановление азогруппы, нитрогруппы, кетогруппы. Реакции восстановления осуществляются в печени (не в микросомах) и в меньшей степени в других органах.
3.Гидролиз – важный путь метаболизма лекарственных средств, осуществляемый группой гидролитических ферментов в плазме крови, на клеточных мембранах, в цитоплазме клеток, внутри внутриклеточных органелл, в частности лизосомах. Типовыми
19
реакциями гидролиза являются гидролиз сложных эфиров и амидов, включая протеолиз белков и пептидов, содержащих амидную связь, гидролиз нуклеозидов.
Гидролиз эфиров с помощью эстераз, как правило, идёт намного быстрее, чем близких по строению амидов, что следует иметь в виду (например, гидролиз прокаина в плазме под влиянием «ложной» холинэстеразы происходит в течение минут, а новокаинамида требует часы). Гидролиз, как путь биотрансформации лекарств приобретает всё большее значение в связи с постоянным увеличением числа вводимых в медицинскую практику пептидных препаратов, метаболизируемых различными протеолитическими ферментами.
Синтетические реакции биотрансформации Конъюгация – связывание лекарственного вещества с каким-либо гидрофильным
метаболитом, присутствующим в организме. Осуществляется в основном в печени, в меньшей степени в других органах (слизистой тонкого кишечника, почках и пр.). Требует затраты энергии, необходимой для предварительной активации эндогенных метаболитов, вступающих в реакцию конъюгации с препаратами или чаще с продуктами их превращения на несинтетических путях биотрансформации. Типовыми реакциями конъюгации являются ацетилирование, метилирование по кислороду, азоту, сере, связывание с глюкуроновой кислотой, сульфатом, аминокислотами глицином, глутатионом, глутамином, метионином. Глюкуронидная конъюгация осуществляется в микросомах, прочие варианты – вне микросом.
Спрактической точки зрения очень важно знать особенности биотрансформации ЛС
восновном органе – печени. Здесь все препараты можно разделить на несколько групп: а)
не метаболизирующиеся и слабо метаболизирующиеся в печени (на 10-20%); б) подвергающиеся частичной биотрансформации в данном органе (на 20-50%), но в основном остающиеся в неизменённом виде; в) преимущественно метаболизирующиеся в печени (более чем на 50%). В последней группе выделяются препараты с очень активной биотрансформацией уже при первом прохождении через печень (на 70-80% и более). Они быстро экстрагируются из крови гепатоцитами, поскольку высока активность метаболизирующих их ферментов. Лимитирующим фактором биотрансформации этих средств является, прежде всего, печёночный кровоток.
Биотрансформация препаратов в печени до попадания в общий кровоток определяется как пресистемный метаболизм, или пресистемная элиминация (от лат. elimino –удаляю). Вещество, попадая через ЖКТ по портальной вене в печень, может подвергаться существенной пресистемной элиминации. Интенсивность пресистемной элиминации колеблется в пределах от 0 до 100%. Выраженная биотрансформация ряда средств, приводящая при пероральном приёме к резкому снижению их поступления в кровь,
называется метаболизмом первого прохождения или эффектом первого прохождения.
Данный феномен обуславливает необходимость значительного увеличения дозы таких препаратов при пероральном приёме по сравнению с парентеральным введением. Средства с выраженным метаболизмом первого прохождения рекомендуется назначать сразу после еды, поскольку отдельные компоненты пищи также активно метаболизируются в печени и тем самым конкурентно уменьшают биотрансформацию указанных препаратов.
ЛС, характеризующиеся меньшей степенью биотранформации в печени, метаболизируются ферментами с относительно невысокой активностью. Степень метаболизма этих средств определяется не печёночным кровотоком, а уровнем активности соответствующих ферментов и связыванием препаратов с белками плазмы: при увеличении связанной фракции интенсивность биотрансформации снижается.
Индивидуальные скорости биотрансформации одних и тех же ЛВ могут различаться в шесть и более раз у людей со здоровой печенью, у больных с патологией этого органа (острые и хронические гепатиты, цирроз и др.) процессы метаболизма могут страдать. Тогда при обычных схемах лечения (дозы, частота приёмов) возникает передозировка
20