3 курс / Фармакология / Obschaya_farmakologia

препаратов с развитием избыточных фармакологических, а также токсических эффектов. Биотрансформация активно метаболизируемых средств при острых гепатитах почти не страдает и угнетается лишь при далеко зашедшей патологии (прогрессирующий цирроз). Однако их биотрансформация снижается при сердечной недостаточности вследствие уменьшения печёночного кровотока, чего не наблюдается у препаратов с меньшей интенсивностью метаболизма.

Многие лекарства способны конкурировать за общий путь биотрансформации, тем самым оказывая взаимное влияние на силу и длительность действия, так как специфичность соответствующих ферментных систем невелика.

В процессе лечения, особенно длительного, нередко развивается биохимическая адаптация организма в ответ на циркуляцию во внутренней среде нового, чаще всего чужеродного химического фактора, каким является лекарство. Эта адаптация, в частности, состоит в усиленной пролиферации гладкого ретикулума гепатоцитов и в выработке новых порций ферментов биотрансформации данного препарата – индукции ферментов печени. Ферменты биотрансформации (особенно окисления) являются высоко индуцибельными, т.е. синтез их легко включается на генетическом уровне при наличии избытка субстрата. В результате такой аутоиндукции скорость метаболизма лекарств у больного может возрасти в 2-4 и более раз. При этом снижается и укорачивается лечебный эффект. Важно также, что одновременно растёт скорость биотрансформации всей группы лекарств, которые метаболизируются данной ферментной системой. Эта закономерность должна учитываться при комбинированной терапии больного. Наиболее сильными индукторами являются некоторые лекарства с высокой липофильностью (барбитураты, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и др.) и полициклические углеводороды (в том числе канцерогены).

С другой стороны, известны препараты, подавляющие ферментные системы биотрансформации ксенобиотиков в печени, ингибиторы ферментов (хлорамфеникол, циметидин, клофибрат и т.д.), способные усилить и продлить эффекты некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся в данном органе.

Результат биотрансформация ЛВ и ксенобиотиков в целом – это далеко не всегда обезвреживание и снижение активности вещества. В ходе трансформации могут происходить:

А) действительная активация препарата или резкое снижение его биологической активности – наиболее частый вариант превращения подавляющего большинства лекарств и природных биологически активных веществ;

Б) образование фармакологически активного метаболита, сохраняющего в той или иной степени свойства исходного средства;

В) изменение характера активности, когда продукт метаболизма проявляет иные, часто неожиданные стороны действия;

Г) образование вредных для организма продуктов – наиболее тревожный и не всегда выявляемый в доклинических исследованиях вариант биотрансформации, так как такой вариант биотрансформации может быть видоспецифичен и, следовательно, различаться у животных и человека;

Д) активация препарата, то есть образование активного лекарственного вещества из первичного неактивного. Данный вариант сознательно используют в тех случаях, когда активное вещество не всасывается в ЖКТ, разрушается там и предназначено для лечебного воздействия на саму печень или другие органы после попадания в общий кровоток. Речь здесь идёт о создании так называемых пролекарств – перспективном пути разработки новых фармакологических средств.

Образование вторичных вредных для организма продуктов в ходе биотрансформации ЛВ и других ксенобиотиков в настоящее время интенсивно изучается. В основном это эпоксидные соединения, хиноны, оксиамины и некоторые другие продукты окисления. Они могут, например, накапливаться при усилении процесса окисления в

21

условиях индукции и отставании при этом процесса конъюгации, в частности, вследствие недостатка глутатиона. Такие продукты могут образовывать ковалентные связи с ДНК, РНК и белками и вызывать мутации, канцерогенез, тератогенный эффект, гибель оплодотворённых клеток, подавление сперматогенеза, ускоренное старение, аллергические реакции, токсические некрозы в органах и т.п. Достаточно сказать, что большинство известных (доказанных для человека) канцерогенов не являются таковыми в своём первоначальном виде, а приобретают канцерогенные свойства, окисляясь в печени до эпоксидов. Создание ЛВ, которые не подвергались бы никаким химическим превращениям в организме, задача чрезвычайно сложная.

Пути и механизмы выведения лекарственных веществ из организма

Большинство лекарственных веществ выделяются через почки (фильтрация, секреция и реабсорбция), через кишечник (не всосавшиеся лекарственные вещества, с желчью, секреция), другие пути (через легкие, потовые железы, ротовую полость).

При почечной экскреции имеют значение все три механизма мочеобразования: клубочковая фильтрация, канальцевая секреция и канальцевая реабсорбция.

Процесс пассивной фильтрации лекарств осуществляется по градиенту осмотического давления через стенки капилляров и внутреннего листка капсулы сосудистых клубочков почки. Все компоненты барьера являются хорошо проницаемыми для большинства препаратов и их метаболитов с молекулярной массой не более 5000. Высокомолекулярные вещества фильтрации в почках не подвергаются. Скорость фильтрации зависит от интенсивности кровотока в почках, артериального давления и величины свободной фракции препарата в крови (фракция лекарства, связанная с белками плазмы, не фильтруется). Выведение ЛВ, фильтрующихся в почках, может быть резко увеличено при отравлениях с помощью так называемого «форсированного диуреза», который включает в себя интенсивную водную нагрузку, вводимую внутривенно и применение сильных и быстродействующих мочегонных средств.

Активная секреция лекарств в первичную мочу осуществляется в проксимальных отделах канальцев почки. Существует два раздельных механизма активного транспорта ионизированных молекул через канальцевый эпителий в первичную мочу: один для анионов, другой – для катионов. Транспорт идет с затратой энергии и характеризуется способностью идти против концентрационного градиента, насыщаемостью транспортной системы и возможностью конкуренции внутри групп различных анионов или катионов. В процессе секреции выводятся не только свободные фракции препаратов в плазме, но и частично вещества, сорбированные на белках крови. Активная секреция лекарств меньше поддаётся усилению с помощью «форсированного диуреза» по сравнению с фильтрацией. Посредством активной секреции из организма выводятся некоторые кислоты (био- и полусинтетические пенициллины, салицилаты, мочегонные типа гипотиазида и этакриновой кислоты, этамид и др.), а также основания (морфин, хинин, фенамин и др.). Таким способом экскретируются многие коньюгированные лекарства и их метаболиты.

Пассивная реабсорбция веществ происходит в дистальных участках почечных канальцев. По направленности этот процесс противоположен двум первым, т. е. часть профильтрованного в клубочках вещества всасывается обратно в кровь. Этот процесс пассивный, через липоидные мембраны канальцевого эпителия реабсорбируются лишь недиссоциированные молекулы слабых кислот и оснований, а также нейтральные вещества типа этанола. Скорость выведения препаратов почками падает, создаётся «почечный кругооборот лекарства». Степень реабсорбции зависит от рН мочи. При подкислении мочи профильтрованные липидорастворимые слабые кислоты (барбитураты, бензодиазепины, сульфаниламиды) реабсорбируются обратно в кровь, и, наоборот, при подщелачивании мочи реабсорбируются слабые основания (морфин, атропин, хинин).

22

Благодаря процессу реабсорбции более стабильно поддерживается терапевтическая концентрация многих препаратов в крови. С учётом феномена реабсорбции удалось создать некоторые средства, в частности противомикробные пролонгированного действия. Так, для поддержания терапевтической концентрации в крови обычных сульфаниламидов (стрептоцид, этазол, норсульфазол и др.) их необходимо принимать 4-6 раз в сутки с равными интервалами. Новые сульфаниламиды сверх длительного действия с высокой липидорастворимостью не метаболизируются в организме и подвергаются очень значительной реабсорбции (до 80% и более) в почках. Для поддержания необходимого уровня в крови их достаточно принимать один раз в неделю.

Выведение ЛВ и их метаболитов с мочой может резко страдать у больных с недостаточностью почечной функции.

Выведение ЛВ кишечником имеет меньшее практическое значение. Кишечником выводятся в основном препараты плохо всасывающиеся в ЖКТ (некоторые антибиотики, слабительные, противоглистные). Они используются преимущественно для прямого воздействия на кишечник и его микрофлору. В условиях недостаточной функции почек значение энтерального пути выведения лекарств может возрастать. Значительной экскретирующей способностью обладают клетки печени. Они располагают механизмами активного транспорта ионизированных кислот и оснований, напоминающими таковые в канальцах почек. За счёт функционирования этих механизмов концентрация, например, четвертичных аммониевых оснований (миорелаксанты, ганглиоблокаторы и др.) в желчи может в 80 и более раз превосходить их содержание в крови. С помощью другого транспортного механизма активно выделяются кислоты (пенициллин, кромолин-натрий и др.), третий транспортный механизм обеспечивает активное выделение стероидов. Кроме того, липидные мембраны гепатоцитов допускают пассивную диффузию неионизированных соединений в направлении кровь – желчные протоки. Однако экскреция большинства лекарств с калом не велика. Попадая в нейтральную среду кишечника, многие соединения вновь всасываются в кровь. Этот гепато-энтеральный кругооборот можно использовать, например, для воздействия противомикробными средствами на микрофлору, гнездящуюся в желчных протоках и пузыре. Если вторичное всасывание препаратов в кишечнике задержать с помощью адсорбентов, солевых слабительных, энтеральное выведение лекарств существенно возрастает.

Через легкие выводятся летучие вещества, введенные в организм ингаляционно. Реже таким путём выделяются летучие средства, вводимые энтерально или инъекционными способами (этанол, средства для ингаляционного наркоза).

Прочие пути выведения ЛС с секретом слюнных, потовых, молочных и других желёз не вносят практически значимого вклада в процессы элиминации препаратов из организма. Однако, следует помнить, что некоторые лекарственные средства, особенно основания, способны накапливаться в грудном молоке в количествах, достаточных для оказания неблагоприятного влияния на вскармливаемого ребёнка.

Мы рассмотрели процессы экскреции, т.е. выведения лекарственных веществ из организма.

Процесс освобождения организма от лекарственного вещества в результате инактивации и выведения обозначается термином элиминация. Это очень важное для понимания понятие общей фармакологии, поэтому дадим точное определение:

Элиминация – биотрансформация и/или экскреция, то есть совокупность процессов, в результате которых снижается концентрация активной формы ЛС в кровотоке (организме, органе-мишени).

Следует выделить понятие пресистемной элиминации– это биотрансформация и, в некоторых случаях, экскреция ЛС до попадания в системный кровоток в активной форме. Более подробно данное явления мы рассматривали в предыдущей главе.

23

Основные фармакокинетические модели

При фармакокинетическом изучении лекарственного средства измеряют его концентрацию в биологических средах (кровь, моча, слизь и т.д.) в определенные моменты времени. Частота и продолжительность забора биологических проб зависит от продолжительности пребывания лекарственного вещества или его метаболитов в организме. Концентрацию препаратов определяют с помощью жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунного или ферментно-химического анализа, полярографии, спектрофотометрии и т.д. На основании полученных данных строится график, по оси абсцисс которого откладывают время, а по оси ординат – концентрацию лекарственного вещества в биологической пробе (наиболее часто в плазме крови) в соответствующих единицах. Кривая "концентрация–время" характеризует фармакокинетические процессы, происходящие с исследуемым препаратом.

В зависимости от особенностей распределения отдельных средств, обусловливающих динамику их основного фармакологического действия или токсического эффекта, весь организм в теории фармакокинетики рассматривается либо в виде однородного целого, единой однородной камеры (однокамерная или одночастевая модель), либо в виде двух сообщающихся камер (двухкамерная, двухчастевая модель), либо, что гораздо реже используется, трёх и более камер. Физиологическим эквивалентом однокамерной модели является распределение препарата в крови и в органах с богатым кровоснабжением (мозг, печень, почки, сердце, железы внутренней секреции).

Однокамерная модель отображает в основном процесс элиминации ЛС, включающий метаболическую инактивацию и выведение из организма. Процесс поступления препарата в камеру при внутривенном введении является практически моментальным, а при других путях введения, в том числе энтеральном, также достаточно быстрым (если используются не пролонгированные лекарственные формы). Поэтому в модели он часто не учитывается, особенно если фаза поступления препарата в камеру значительно короче фазы элиминации.

Однокамерная модель вполне адекватно описывает судьбу в организме многих ЛВ с быстрым распределением. Однако фармакокинетика других препаратов может быть представлена только в виде двухкамерной модели, в которой кровь и богато васкуляризированные органы рассматриваются в качестве центральной камеры, а остальные органы – в качестве периферической. В двухкамерной модели учитывается процесс элиминации лекарства из организма через центральную камеру и перераспределение препарата из камеры в камеру в обоих направлениях. В этой модели ЛС быстро распределяется в центральной камере и медленно – в периферической. В результате наблюдается, в основном при внутривенном введении, две фазы изменения концентрации препарата в крови. Сначала концентрация быстро снижается, что соответствует, прежде всего, быстрому распределению в центральной камере, меньшему в периферической и началу элиминации из организма через центральную камеру. Это фаза распределения или альфа-фаза. Вслед за ней концентрация снижается медленнее в связи с более продолжительной элиминацией препарата из организма, поддерживаемой его медленным обратным переходом из периферической камеры в центральную. Это фаза элиминации,

или бета-фаза.

Следует отметить, что элиминация большинства ЛС, как и большинство процессов в фармакологии, характеризуется кинетикой первого порядка, то есть интенсивность данных процессов пропорциональна количеству (концентрации) участвующего в них препарата. Поэтому в ходе элиминации снижение плазменной концентрации препарата во времени представляет собой на практике экспоненциальную кривую, на которой отношение любых двух точек, взятых через одинаковые интервалы времени, имеют одну и ту же величину. Такую кривую можно трансформировать в прямую, если значения концентрации выражать не в линейном а логарифмическом масштабе. Тогда график

24

является полулогарифмическим, так как интервалы времени по-прежнему выражаются в линейном масштабе, а для анализа элиминации лекарств может применяться математический аппарат линейных процессов.

Элиминация препаратов характеризуется кинетикой первого порядка в тех случаях, когда она представляет не насыщаемый процесс. Наиболее частый вариант кинетикой первого порядка является элиминации лекарств путём клубочковой фильтрации в почках или элиминация путём активной биотрансформации препаратов в печени при условии значительного превышения активности метаболизирующих ферментов над концентрацией препаратов. Если же элиминация определённых лекарственных средств является насыщаемым процессом, то она протекает в соответствии с кинетикой нулевого порядка и в состоянии насыщения не зависит от концентрации элиминируемых препаратов, то есть здесь в единицу времени элиминируется постоянное количество лекарства, а кривой «концентрация–время» невозможно придать на графике линейный характер. Такие более редкие варианты элиминации свойственны средствам, выделяемым из организма путём канальцевой секреции в почках при полном насыщении препаратами соответствующих транспортных систем. Другой вариант – элиминация лекарств за счёт преимущественной биотрансформации в печени при относительно малой активности метаболизирующих его ферментных систем и в результате быстрого насыщения их препаратом.

Характеристика фармакокинетических показателей

Важным фактором, влияющим на концентрацию ЛВ, является их способность выведения из организма, или элиминация, определяемая клиренсом (Cl):

Для определения клиренса используют формулу:

Cl = Vd x Kel = D/AUC = Vd x 0,693/ T1/2,

где Vd– объём распределения,

D – доза лекарственного вещества,

AUC – площадь под кривой «концентрация-время», T1/2 – период полувыведения ЛС,

(Кel) - константа элиминации

Константа элиминации (Кel) - процент уменьшения концентрации ЛВ в крови за единицу времени. Чем больше Кel, тем быстрее ЛВ выводится из крови. Константа элиминации зависит от периода полувыведения, Kel =0,693/Т1/2

В клинических условиях клиренс служит для расчёта дозы, необходимой для поддержания равновесной концентрации препарата в крови, т.е. поддерживающей дозы:

Cl×Сss,

где Css – равновесная концентрация.

Другой фармакокинетический параметр, получаемый в результате математического моделирования – объем распределения.

Объём распределения ЛВ (Vd) –гипотетический объём жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всего количества данного вещества в концентрации, равной его концентрации в плазме крови. Объём зависит от физикохимических свойств препарата (молекулярная масса, уровень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах), которые влияют на его прохождение через мембраны, а также от возраста, пола больного, общего количества жиров в организме. Например, у пожилых людей и новорожденных объём распределения снижен. Кроме того, этот показатель изменяется при некоторых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печени, почек, сердечно-сосудистой системы и т.д.

25

В клинической практике объём распределения служит для расчёта нагрузочной дозы препарата, требуемой для достижения его необходимой концентрации в крови:

D = Vd×C

где D – доза;

Vd – объём распределения;

C– необходимая концентрация. Определяется объём распределения по формуле:

Vd = D / AUC × Kel

где D – вводимая доза;

AUC – площадь под кривой «концентрация-время».

Период полувыведения ЛВ

О выведении ЛС из организма судят по периоду полувыведения (T1/2). За один период из организма выводится 50% ЛС, за два – 75%, за три – 90%. Период полувыведения зависит от объёма распределения и клиренса:

T1/2 = 0,693 ×Vd / Cl.

На практике при расчёте интервала времени до создания равновесной концентрации ЛВ в крови следует ориентироваться на T1/2 этого препарата у данного больного, а не на среднее значение T1/2. Это связано с тем, что T1/2 варьирует в широких пределах при различных заболеваниях, а также зависит от возраста. У детей T1/2 препарата, как правило, увеличен по сравнению с таковым у взрослых, поэтому следует увеличить интервал между приёмом препарата или уменьшить его дозу.

Равновесная концентрация устанавливается, когда количество абсорбирующегося и количество вводимого препарата равны. В результате концентрация лекарственного средства колеблется в определенных пределах между максимальными и минимальными значениями концентрации препарата. При установлении равновесной концентрации клинический эффект препарата проявляется в полном объеме.

Для достижения равновесной концентрации требуется, как указывалось выше, 3-5 периодов полувыведения. Чем короче период полувыведения препарата, тем скорее достигается его равновесная концентрация и тем более выражены будут ее колебания. Например, новокаинамид имеет период полувыведения около 2-3 ч, а его равновесная

26

концентрация характеризуется большим разбросом значений при назначении препарата через каждые 6 ч. Поэтому для предупреждения и уменьшения указанных колебаний равновесной концентрации в крови в последнее время все шире используются препараты в такой лекарственной форме, которая обеспечивает замедленное высвобождение препарата.

Терапевтический мониторинг ЛВ

Выраженность действия лекарственных средств в большей степени коррелирует с их концентрацией в крови и тканях, чем с дозой. На содержание препарата в крови оказывают влияние многие факторы (биодоступность, состояние печени и почек и т.п.), поэтому у разных больных, получающих лекарственный препарат в одной и той же дозе, концентрация его в крови может оказаться различной. Особенно трудно бывает предсказать возможную концентрацию лекарственного средства в крови в следующих случаях:

—наличие сопутствующих заболеваний;

—использование препаратов в необычных дозах;

—нарушение всасывания и низкая биодоступность;

—применение препаратов, взаимодействующих между собой;

—заболевание печени и почек;

—нарушение связывания лекарственных средств с белками;

—лихорадка;

—генетически обусловленные особенности метаболизма препаратов.

В подобных ситуациях концентрация препарата может оказаться слишком низкой или слишком высокой. В первом случае снижается эффективность лечения, во втором повышается риск побочных реакций. При применении некоторых лекарственных средств возникает необходимость в их терапевтическом мониторинге, т.е. регулярном определении концентрации в крови.

При отборе лекарственных средств для терапевтического мониторинга учитывают следующие факторы:

—опасность побочных реакций, которые могут протекать скрыто или напоминать симптомы заболевания;

—небольшая широта терапевтического действия препарата;

—необходимость длительной терапии;

—применение лекарственных веществ при угрожающих жизни заболеваниях;

—значительная вариабельность фармакокинетических параметров у разных людей;

—нелинейная фармакокинетика;

—большой объем распределения.

Содержание лекарственных веществ определяют с помощью иммуноферментных, иммунофлуоресцентных, спектрометрических методов, которые позволяют за несколько минут получить необходимую информацию. Кровь забирают при максимальной равновесной концентрации или непосредственно перед очередным введением препарата, т.е. при минимальной его концентрации. Для некоторых препаратов (например, фенитоина и фенобарбитала) время взятия крови не имеет значения, поскольку разница между минимальной и максимальной концентрацией в период равновесного состояния незначительна. Для препаратов с небольшой широтой терапевтического действия и сравнительно коротким Т1/2 (теофиллин, аминогликозиды, некоторые антиаритмические средства) для подбора дозы необходимо определять минимальную и максимальную равновесные концентрации. Врач должен учитывать время распределения лекарственного вещества в организме. При определении концентрации в период первой фазы распределения могут быть получены завышенные значения. Для большинства препаратов начальная фаза распределения продолжается 1-2 ч, но длительность ее может достигать 6-

27

8 ч (дигоксин, дигитоксин).

Заключение. Фармакокинетика лекарственных веществ – чрезвычайно важный раздел фармакологии. Законы фармакокинетики необходимо знать каждому врачу и фармацевту для разработки оптимальных схем применения лекарственных веществ. Задача врача состоит в подборе для каждого больного такой схемы лечения, которая обеспечила бы оптимальную и стабильную концентрацию лекарства в крови, дающую лечебный эффект.

Фармакодинамика

Фармакодинамика (ФД) – это раздел фармакологии, изучающий механизмы действия, характер, силу и длительность фармакологических эффектов ЛС.

Фармакологический эффект ЛВ – это изменения в деятельности органов и систем организма, которое вызывает данное вещество. Иначе говоря, ФД изучает влияние ЛВ на организм.

В настоящее время механизмы действия лекарственных веществ описываются на системном, клеточном и на молекулярном уровне.

Попадая в организм, лекарственное вещество, как правило, взаимодействует с клетками органов и тканей, модифицируя функции молекул-мишеней, что, в конечном итоге, ведет к усилению, ослаблению или стабилизации реакций организма.

Выделяют два вида взаимодействия ЛВ и организма – рецепторное и не рецепторное.

Локализация и механизмы действия лекарственных веществ. "Мишени" для лекарственных веществ

Влияние лекарственных веществ на органы, ткани, клетки обусловлено воздействием на биохимические субстраты, от которых зависит та или иная функция. Современные методы исследования позволяют выяснить, где находится субстрат-мишень, с которым взаимодействует лекарственное вещество, т.е. где локализовано его действие. Благодаря современным техническим средствам и усовершенствованным методическим приемам локализацию действия веществ можно установить не только на системном и органном, но и на клеточном, молекулярном и других уровнях.

Например, препараты наперстянки действуют на сердечно-сосудистую систему (системный уровень), на сердце (органный уровень), на мембраны кардиомиоцитов (клеточный уровень), на Na+, K+-АТФазу (молекулярный уровень).

Механизм действия – это способ взаимодействия лекарственного вещества со специфическими участками связывания в организме.

Получение одного и того же фармакологического эффекта возможно с помощью нескольких препаратов, обладающих различными механизмами действия.

"Мишенями" для лекарственных средств служат рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены.

Рецепторы (от лат. Recipere – получать) представляют собой биологические макромолекулы, которые предназначены для связывания с эндогенными лигандами (нейротрансмиттерами, гормонами, факторами роста). Рецепторы могут взаимодействовать также с экзогенными биологически активными веществами, в том числе и с лекарственными средствами.

При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором развивается цепь биохимических превращений, конечным итогом которых является фармакологический

28

эффект. Рецепторы имеют структуру липопротеинов, гликопротеинов, нуклеопротеинов, металлопротеинов. Рецепторную функцию могут выполнять ферменты, транспортные и структурные белки. В каждом рецепторе имеются активные центры, представленные функциональными группами аминокислот, фосфатидов, нуклеотидов и др.

Взаимодействие "вещество – рецептор" осуществляется за счет межмолекулярных связей. Ковалентные связи - самый прочный вид межмолекулярных связей. Они образуются между двумя атомами за счет общей пары электронов. Ковалентные связи возникают главным образом при действии токсических доз лекарственных веществ или ядов, и разорвать эти связи во многих случаях не удается - наступает необратимое действие. Основываясь на принципе ковалентной связи, Пауль Эрлих в 1910 г. впервые создал органические препараты мышьяка и предложил их для лечения сифилиса. Эти соединения вступают в прочную ковалентную связь с SН-группами структурных белков и ферментов микроорганизмов, вследствие чего нарушается их функция и происходит гибель микроорганизмов.

Ионные связи возникают между ионами, несущими разноименные заряды (электростатическое взаимодействие). Этот вид связи характерен для ганглиоблокаторов, курареподобных средств и ацетилхолина.

Ион-дипольные и диполь-дипольные связи возникают в электрически нейтральных молекулах лекарственных веществ, чаще всего имеющих неодинаковые атомы. Пара общих электронов бывает сдвинута в сторону какого-либо одного атома и поэтому создает около него электроотрицательность, а у другого атома в силу этого создается электроположительность. Таким образом возникает полярность молекул.

В молекулах лекарственных веществ, попадающих в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окружении ионов, происходит образование индуцированного диполя. Поэтому дипольные связи лекарственных веществ с биомолекулами являются очень распространенными.

Водородные связи по сравнению с ковалентными являются слабыми, но их роль в действии лекарственных веществ весьма существенна. Атом водорода способен связывать атомы кислорода, азота, серы, галогенов. Для возникновения этой связи необходимо присутствие лекарственного вещества вблизи молекулы-мишени на расстоянии не более 0,3 нм, а реагирующий атом в молекуле лекарственного вещества должен находиться на одной прямой с группой ОН или NН2 в молекуле-мишени.

Ван-дер-ваальсовые связи возникают между двумя любыми атомами, входящими в лекарственное вещество и молекулы организма, если они будут находиться на расстоянии не более 0,2 нм. При увеличении расстояния связи резко ослабевают.

Гидрофобные связи возникают при взаимодействии неполярных молекул в водной

среде.

Лекарственные вещества, как правило, взаимодействуют с молекулами клеток и жидких сред организма с помощью сравнительно слабых связей, поэтому действие их в терапевтических дозах является обратимым.

Выделяют четыре типа рецепторов:

1.Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они связаны с плазматической мембраной клеток, фосфорилируют белки клеток и изменяют их активность. По такому принципу устроены рецепторы к инсулину, цитокинам, эпидермальному и тромбоцитарному факторам роста.

2.Рецепторы, осуществляющие контроль за функцией ионных каналов. Рецепторы ионных каналов обеспечивают проницаемость мембран для ионов. Н-холинорецепторы, рецепторы глутаминовой и аспарагиновой кислот увеличивают проницаемость мембран для ионов Na+, K+, Ca2+, вызывая деполяризацию и возбуждение функции клеток.

ГАМКА-рецепторы, глициновые рецепторы увеличивают проницаемость мембран для Cl-, вызывая гиперполяризацию и торможение функции клеток.

29

3.Рецепторы, ассоциированные с G-белками. При возбуждении этих рецепторов влияние на активность внутриклеточных ферментов опосредуется через G-белки. Изменяя кинетику ионных каналов и синтез вторичных мессенджеров (цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАГ, Са2+), G- белки регулируют активность протеинкиназ, которые обеспечивают внутриклеточное фосфорилирование важных регуляторных белков и развитие разнообразных эффектов. К числу таких рецепторов относятся рецепторы для полипептидных гормонов и медиаторов (М-холинорецепторы, адренорецепторы, гистаминовые рецепторы).

Рецепторы 1-3 типов локализованы на цитоплазматической мембране.

4.Рецепторы – регуляторы транскрипции ДНК. Эти рецепторы являются внутриклеточными и представляют собой растворимые цитозольные или ядерные белки. С такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны. Функция рецепторов – активация или ингибирование транскрипции генов.

Рецепторы, обеспечивающие проявление действия определенных веществ, называют специфическими. По отношению к рецепторам лекарственные вещества обладают аффинитетом и внутренней активностью.

Аффинитет (от лат. affinis– родственный) – сродство лекарственного вещества к рецептору, приводящее к образованию комплекса "вещество - рецептор". Внутренняя активность – способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект.

Взависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности лекарственные вещества разделяют на две группы.

1. Агонисты или миметики – вещества, обладающие аффинитетом и высокой внутренней активностью. Они взаимодействуют со специфическими рецепторами и вызывают в них изменения, приводящие к развитию определенных эффектов. Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект. Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают меньший эффект.

2. Антагонисты или блокаторы– вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию эндогенных агонистов (медиаторов, гормонов). Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, то их называют конкурентными антагонистами. Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентные антагонисты.

Некоторые лекарственные вещества сочетают в себе способность возбуждать один подтип рецепторов и блокировать другой. Их называют агонисты-антагонисты. Так, наркотический анальгетик пентазоцин является антагонистом m- и агонистом d- и k- опиоидных рецепторов.

Ионные каналы. Участками связывания лекарственных веществ могут являться ионные каналы. Эти каналы представляют основные пути, по которым ионы проникают через клеточные мембраны.

Естественными лигандами ионных каналов являются медиаторы: ацетилхолин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), возбуждающие аминокислоты (аспарагиновая, глутаминовая, глицин). Увеличение трансмембранной проводимости определенных ионов через соответствующие каналы приводит к изменению электрического потенциала мембраны. Так, ацетилхолин способствует открытию ионного канала N-холинорецептора, в результате чего Na+ проходит в клетку, вызывая деполяризацию мембраны и развитие потенциала действия. ГАМК способствует открытию ионного канала Cl-,что вызывает гиперполяризацию мембраны и развитие синаптического торможения.

Важную роль в действии лекарственных веществ играет их способность имитировать или блокировать действие эндогенных лигандов, регулирующих ток ионов через каналы плазматической мембраны.

30