5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Хронические_бронхообструктивные_заболевания (1)

недостаточности [267]. Активная дискуссия ведется вокруг участия металлопротеиназ и тканевого ингибитора металлопротеиназ 1-го типа в развитии ХОБЛ. Ученые пытаются обосновать клиническое применение исследования этих субстратов в сыворотке крови для оценки степени повреждения у больных ХОБЛ.

Патогенез заболевания можно рассматривать на молекулярном,

клеточном, межклеточном, патофизиологическом и патоморфологическом уровнях. Клеточный уровень патогенетических механизмов ХОБЛ представлен участием CD8+ Т-лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов.

Молекулярный уровень составляют процессы активации нуклеарного фактора NF-B, изменение активности ферментативных систем нейтрофилов

– увеличение активности металлопротеиназ, окислительные процессы,

увеличение экспрессии молекул адгезии на поверхности клеточных мембран.

Межклеточные взаимодействия определяются участием цитокинов – специфических для данного вида воспаления медиаторов.

Патофизиологические процессы со стороны органов мишеней, прежде всего дыхательных путей и легких, проявляются формированием бронхиальной обструкции, дыхательной, сердечно-сосудистой недостаточности, потерей костной и мышечной массы [324].

Миграция CD8+ Т-лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов в слизистую оболочку опосредована цитокинами и молекулами адгезии.

Наибольшее значение имеют ИЛ-8, фактор некроза опухоли (ФНО-α),

гранулоцитарный макрофагальный колонии стимулирующий фактор (GMCSF), ИЛ-6, ЛТB4, 8-изопростан, высвобождаемые, в том числе, клетками респираторного эпителия под влиянием компонентов табачного дыма и других полютантов [214, 304, 343]. Существуют рекомендации по оценке концентрации названных и некоторых других молекул в конденсате выдыхаемого воздуха для оценки активности воспаления и эффективности проводимой глюкокортикоидной терапии [343, 356].

81

Ведущее значение в патогенезе ХОБЛ принадлежит синдрому бронхиальной обструкции. Поражение бронхов имеет яркие отличительные особенности, понимание которых позволяет не только четко дифференцировать ХОБЛ и БА, но и вырабатывать правильную тактику лечения больных. Бронхиальная обструкция у больных ХОБЛ имеет необратимый и прогрессирующий характер [324]. Больные обычно предъявляют жалобы на одышку смешанного характера, надсадный кашель,

нарушение физической активности. Морфологические изменения дыхательных путей включают гиперплазию и дисплазию эпителия.

Увеличивается количество бокаловидных клеток и бронхиальных желез,

продуцирующих вязкий секрет. Воспаление вызывает отек слизистой оболочки и подслизистого пространства, скопление форменных элементов,

прежде всего нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, мигрирующих из крови при участии цитокинов и молекул адгезии. Наблюдается формирование соединительной ткани, приводящее к утолщению стенок бронхов и необратимому сужению просвета дыхательных путей.

Клиническое значение приобретает поражение мелких бронхов и бронхиол,

что вызывает резкое увеличение сопротивления в фазу выдоха, напряжение дыхательной мускулатуры, формирует синдром дыхательной недостаточности. Обязательным признаком ХОБЛ является эмфизема легких

[179, 267, 360, 361].

Нарушение функции дыхательной мускулатуры формируется достаточно рано и ощущается больными как тяжесть или боли в грудной клетке. Переутомление дыхательных мышц, в том числе диафрагмы,

заключается в снижении количества сократительных белков мышечных волокон, накоплении продуктов окисления, жировом перерождении мышечной ткани. Причинами формирования миопатии у больных ХОБЛ считают механизмы системной воспалительной реакции. Доказано, что под влиянием некоторых провоспалительных стимулов, например ФНО-α, ИЛ-1-

β, моноцитарного хемотаксического протеина-1 (MCP-1), мышечные клетки

82

сами синтезируют и высвобождают провоспалительные цитокины, а также экспрессируют на своей поверхности рецепторы к ФНО-α, ИЛ-1-β. При ХОБЛ имеет место сочетание поражения миоцитов в результате реакции системного воспаления и по причине повышения функциональной нагрузки на дыхательную мускулатуру. Эти обстоятельства необходимо учитывать при оценке эффективности физической реабилитации и дыхательной гимнастики у больных ХОБЛ [208].

Особенности синдрома дыхательной недостаточности у больных ХОБЛ заключаются не только в снижении парциального давления кислорода крови,

но в накоплении углекислоты и повышении концентрации карбоксигемоглобина в артериальной и венозной крови. Более того,

определение концентрации карбоксигемоглобина артериальной крови предложено использовать как критерий оценки тяжести течения заболевания.

Тяжелое течение заболевания сопровождается появлением симптомов поражения сердечно-сосудистой системы и потерей мышечной массы [324].

Патогенез этих симптомов связывают как с нарушением газового баланса,

так и повышением концентрации ФНО-α, а также лептина в крови [225].

Развитие легочного сердца (ЛС) традиционно представляется как следствие легочной гипертензии, также установлена высокая частота развития атеросклероза различных локализаций (коронарных, сонных, бедренных артерий), выявляются «немая» ишемия миокарда, гипертрофия и ремоделирование как правого, так и левого желудочков сердца. Больные ХОБЛ часто имеют артериальную гипертонию, что заставляет их обращаться с кардиальными жалобами.

Больные ХОБЛ имеют склонность к развитию рецидивирующей тромбоэмболии легких, в связи с высокой концентрации ИЛ-6 в крови,

стимулирующего синтез прокоагулянтов в печени, а также по причине вторичного гипоксемического эритроцитоза.

83

2.3. Иммунологическая модель воспаления бронхов при хронической обструктивной болезни легких

Большинство клеток и цитокинов, участвующих в воспалении бронхов,

паренхимы легких, системных реакциях, являются компонентами системы иммунитета. Но, в отличие от БА или типичного варианта бактериального воспаления, ХОБЛ не имеет причины в виде конкретного антигенного стимула. Согласно современным взглядам, воспаление при ХОБЛ является неспецифическим. Первичным фактором считается воздействие компонентов табачного дыма на эпителий дыхательных путей. В ответ на это эпителиоциты секретируют цитокины, активизирующие воспалительные клетки, прежде всего моноциты и нейтрофилы. Однако такая точка зрения не объясняет активацию CD8+ Т-лимфоцитов, вовлечение которых в организацию повреждения легких у больных ХОБЛ считают доказанным.

Возможно, активированные Т-лимфоциты участвуют не во всех случаях ХОБЛ. Иммунокомпетентные клетки (Т- и В-лимфоциты)

активируются антигенами – веществами, имеющими чужеродную по отношению к организму химическую структуру. Такими веществами у больных ХОБЛ могут быть бактериальные антигены. Известно, что практически в 100 % случаев бронхиальная слизистая больных ХОБЛ колонизирована микроорганизмами. Чаще выявляются Streptococcus pneumoniae, Moraxella catahralis, Haemophilus influenzae, серологическими методами устанавливается инфицирование Chlamydophila pneumoniae от 24-

34 до 64 % случаев [97, 101, 194, 393]. Согласно современной научной концепции, микробы не являются причиной возникновения ХОБЛ, но активно принимают участие в прогрессировании заболевания и развитии обострений. Причиной колонизации микроорганизмами бронхиальной слизистой являются влияние сигаретного дыма на эпителий, воспалительное повреждение эпителия, нарушающее его противомикробную резистентность.

Таким образом, неспецифическое воспаление, вызванное сигаретным дымом в слизистой оболочке дыхательных путей, является условием колонизации

84

слизистой бронхов микроорганизмами и специфической активации системы иммунитета антигенами микроорганизмов, ведущей к появлению CD8+ Т-

лимфоцитов в бронхиальной стенке.

Изопростан-8 ЛТВ4 ИЛ-8 GM-CSF ИЛ-6 ФНО-α

ВОСПАЛЕНИЕ

изменение стенки бронхов, эмфизема, диффузный пневмосклероз, системные эффекты

Рис. 2.1. Иммунологическая модель ХОБЛ

Следовательно, иммунологическая модель ХОБЛ включает два компонента: специфический и неспецифический (рис. 2.1). В обоих случаях воспалительный каскад активирует нейтрофилы. Агрессивные факторы

85

нейтрофилов – протеазы и кислородные радикалы повреждают элементы соединительной ткани в стенке бронхов и паренхиме легких. Нарушение функции нейтрофилов у больных ХОБЛ и их избыточное накопление в бронхиальной стенке доказано результатами многочисленных исследований

[372], но установить влияние биологических компонентов стимулированной мокроты на увеличение выживаемости нейтрофилов не удалось [358, 372].

Поэтому, можно предполагать, что основным механизмом увеличения количества нейтрофилов в слизистой оболочке бронхив у больных ХОБЛ является стимуляция их миграционной активности, обусловленная действием хематрактантов и молекул адгезии, а также фазовое изменение соотношения нарушений процессов апоптоза и вторичного некроза нейтрофилов в воспалительно измененной бронхиальной стенке [372].

Одновременно происходит активация репаративных процессов.

Клеточные элементы этой фазы патологической перестройки бронхиальной стенки представлены моноцитами/макрофагами и фибробластами. В

результате измененной репаративной активности эластические волокна замещаются коллагеновыми, нарушается эластическая тяга легких,

адекватная функция бронхиального дерева.

Нельзя исключить вероятность различных иммунологических моделей,

реально описывающих тот или иной варианты клинического течения заболевания в зависимости от скорости прогрессирования болезни и ведущих клинических синдромов.

2.4.Клинические проявления и современные принципы ведения больных хронической обструктивной болезнью легких

Больные могут обратиться к врачу в разные периоды заболевания и на

разной стадии прогрессирующего поражения дыхательных путей. Чаще всего причиной обращения к врачу является прогрессирующая одышка, которая на первых порах проявляется при работе в наклон или в согнутом (сидячем)

положении тела. Возможно, это связано с ограничением подвижности

86

диафрагмы. Установление диагноза при обращении больного за медицинской помощью по поводу одышки является примером поздней диагностики ХОБЛ.

В этом случае врач констатирует наличие выраженной дыхательной и, как правило, сердечной недостаточности, а также ограничение трудоспособности. Обратного развития болезнь уже не имеет, и лечение не всегда может замедлить прогрессирование процесса.

Диагностика ХОБЛ осуществляется на основании трех групп признаков. Главные изменения – спирографические данные, указывающие на частично необратимый и прогрессирующий характер бронхиальной обструкции. Обязательным признаком является снижение соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ < 70 %. ХОБЛ диагностируют при снижении ОФВ1 < 80 % от должного значения при выполнении спирографических маневров после применения бронхолитика (сальбутамола). Вторым компонентом диагностики является указание на этиологические факторы заболевания,

наиболее частым из них является длительное интенсивное курение. Третья группа признаков – клинические проявления заболевания. Но их выраженность и субъективная оценка больным могут сильно варьировать

[122, 267].

В клинической практике рекомендуется применение классификации

заболевания по стадиям [35, 154, 267]. Выделяют 4 стадии болезни: легкую,

средней тяжести, тяжелую и крайней тяжести (или очень тяжелую). Лечение больных дифференцируется в зависимости от стадии заболевания. Кроме этого, важное значение имеет выделение состояния обострения ХОБЛ,

которое также классифицируется по степени тяжести. Выделяют нетяжелое обострение (легкое и средней тяжести) и тяжелое, требующее стационарной помощи и вентиляционной поддержки.

Основным критерием диагностики стадии заболевания является спирометрический тест – определение ОФВ1 после применения сальбутамола

(постбронходилятаторный тест). Стадия I характеризуется нормальной величиной ОФВ1 (> 80 %) и снижением ОФВ1/ФЖЕЛ < 70 %. II стадия –

87

снижение 50% < ОФВ1 < 80% (ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%). III стадия – 30% < ОФВ1

< 50% (ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%). IV стадия – ОФВ1 < 30% (ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%).

Но стадия заболевания может быть установлена более выраженная, если больной имеет нарушение газового состава крови, недостаточность кровообращения или другие тяжелые сопутствующие состояния (рис. 2.2).

Рис. 2.2. Клинические стадии развития ХОБЛ

Считается, что ХОБЛ носит неуклонно прогрессирующий характер

[122, 156, 193, 267, 324, 352]. Изменения в легких постепенно становятся более выраженными, усугубляется дыхательная недостаточность

(нарушается газовый состав крови), что, в конце концов, является причиной смерти больного. Болезнь может сократить продолжительность жизни на 30-

40 лет. Обычно первые проявления заболевания (одышка, хрипы в легких в период «простуды») становятся заметными через 20 лет от начала интенсивного курения. Но кашель «курильщика», незаметный для самого больного появляется через 7-10 лет от начала курения. Только через 30-40

лет от начала курения одышка начинает заметно прогрессировать,

88

обострения становятся частыми, что является причиной обращения больного к врачу.

Но представленная модель болезни описывает только часть случаев заболевания, не более 30-50 %. Многие пациенты имеют волнообразное течение болезни, бронхиальная обструкция усугубляется и становится выраженной только в период обострения заболевания, но в дальнейшем может уменьшаться под влиянием лечения бронхолитиками или даже без постоянного лечения. В обоих случаях тест на обратимость бронхиальной обструкции с сальбутамолом оказывается, как правило, отрицательным.

Клинически очень трудно отличить пациентов, у которых болезнь будет заметно прогрессировать от больных с относительно благоприятным прогнозом. Возможно, наличие выраженной эмфиземы (буллезной и диффузной), маркирует пациентов с неблагоприятным течением заболевания.

В этом случае заболевание прогрессирует без заметных и клинически очерченных обострений.

Определенные клинические случаи имеют прогрессирующий характер течения в сочетании с рецидивирующими обострениями. Поэтому, среди пульмонологов существует обоснованная точка зрения, что болезнь прогрессирует «от обострения к обострению» [324, 393].

Обострение ХОБЛ это этап развития заболевания, характеризующийся изменением обычного уровня дыхательного дискомфорта (диспноэ), кашля и/или мокроты, который выходит за рамки повседневной вариации,

развивается достаточно быстро и может быть подвержен изменению под влиянием регулярного лечения.

Роль инфекционного фактора не связывают с началом заболевания. Но инфекция может играть существенную роль в развитии обострений и,

следовательно, влиять на прогрессирование болезни. Вероятность участия микробов более высока при тяжелом обострении ХОБЛ. В клинической

89

практике критериями для назначения антибактериальной терапии считают наличие гнойной мокроты, увеличение ее количества при усугублении признаков дыхательной недостаточности. Эти критерии являются так называемыми большими критериями, указывающими на инфекционные причины обострения. Влияние таких факторов, как лейкоцитоз периферической крови, повышение температуры и других признается менее значительным.

Следует обратить внимание на установленную роль определенных видов микроорганизмов: Streptococcus pneumoniae, Moraxella catahralis, Haemophilus influenzae, Chlamydophila pneumoniae et Mycoplazma pneumoniae

[393]. Учитывая, возможность микроорганизмов модулировать иммунные реакции, нельзя исключить вероятность, что некоторым инфекционным агентам в дальнейшем будет приписана роль факторов риска или этиологических факторов ХОБЛ. Т.е. вопрос, могут ли инфекционные агенты формировать типичную иммунологическую модель ХОБЛ, остается открытым. В настоящее время недостаточно данных о том, как меняется характер течения ХОБЛ при условии иррадикации микробов,

колонизирующих дыхательные пути. Надо учитывать, что добиться иррадикации путем применения только антибактериальной терапии,

практически невозможно. Поэтому неэффективность антибиотиков в отношении изменения течения ХОБЛ нельзя считать фактом, указывающим на второстепенное значение инфекции в развитии заболевания.

Прогрессирование ХОБЛ и неблагоприятные исходы течения болезни могут быть связаны с разными патофизиологическими и патоморфологическими изменениями в органах дыхания. Это относится к случаям прогрессирующего склероза различных участков бронхиального дерева, прогрессирующего диффузного пневмосклероза, вызывающего нарушение эластической тяги легких, прогрессирующей буллезной или диффузной эмфиземы, рецидивирующей тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии и т.д. Но многие больные испытывают прогрессирующее

90