5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Хронические_бронхообструктивные_заболевания (1)

эпителия бронхов. Доказана корреляционная взаимосвязь концентрации этого фактора в бронхоальвеолярной жидкости и величины гиперчувствительности бронхов к неспецифическим стимулам [203].

Подобная зависимость динамики максимального потока выдоха от содержания эозинофильного катионного белка в сыворотке крови

(коэффициент корреляции r=-0,433, p<0,05 до лечения и r=-0,504, p<0,02

после лечения) была выявлена E.Griffin и соавт. (1992) [272], а также другими авторами [221, 223, 232, 255, 336]. Современные исследования указывают на достаточно высокую точность соответствия концентрации высвобождаемого эотаксина-2 в культуре клеток индуцированной мокроты больных БА и тяжести течения заболевания [364].

Здесь проявляется отличие бактериального воспаления, направленного на элиминацию возбудителя из организма человека, где активная роль принадлежит нейтрофилам – воинам экссудативной фазы воспалительного процесса. При БА главной клеткой воспалительного процесса чаще всего является эозинофил. Его медиаторы разрушают структуры стенки бронха и вызывают воспалительный ответ в области поврежденных тканей [206, 285,

296].

В настоящее время уже сделаны попытки установить причину столь необычного поведения эозинофилов у больных БА. Почему у определенных людей или в определенных условиях воспалительная реакция протекает не с преобладанием нейтрофилов и макрофагов, а при активации эозинофилов?

Где лежат причины активации эозинофилов и тучных клеток, которые играют роль блокаторов дыхательных путей при участии выделяемых ими медиаторов (рис. 1.4)?

Ответы на поставленные вопросы раскрывает теория организации воспалительного ответа – как модели кооперации иммунокомпетентных клеток. Центральной фигурой иммунной реакции является лимфоцит –

"дирижер оркестра клеточных реакций в воспалительном ответе". Но, как будет показано ниже, воспаление при астме очень коварно, потому, что

31

некоторые другие клетки, такие как базофилы и тучные клетки пытаются

"сыграть свою партию", отчего общая ситуация становиться мало управляемой, хаотичной и непредсказуемой [219].

Рис. 1.4. Формирование различных вариантов воспалительной реакции под влиянием антигенов (аллергенов) в зависимости от участия дополнительных факторов

Под "иммунологической моделью" БА понимают совокупность знаний о состоянии системы иммунитета, при котором воспаление бронхиального дерева становится причиной этого заболевания. Такое состояние определяется закономерностями межклеточной иммунокооперации.

Традиционная роль Т-лимфоцита-регулировщика (Т-хелпера-

индуктора) заключается в восприятии информации о попавшем в организм чужеродном веществе-антигене в комплексе с необходимым стимулирующим медиатором – интерлейкином-1 от макрофага (или другой антигенпрезентирующей клетки). После определения таких сигналов Т-

хелпер-индуктор в свою очередь передает инструкции В-лимфоцитам о

32

субпопуляций Т-хелперов, вырабатывающих различные спектры цитокинов – Т-хелперов 1-го типа (Тх-1) и Т-хелперы 2-го типа (Тх-2). Т-хелперы 2-го типа (Тх-2) способны выделять интерлейкины-3, -4, -5, -6, -9, -10, -13 [197,

213, 285]. Интерлейкины осуществляют управление функциями других иммунокомпетентных клеток. Роль интерлейкина -4 в стимуляции синтеза

IgE у больных атопической астмой была доказана в работах многих ученых

[305, 313, 386, 392, 395, 401]. У больных БА под влиянием интерлейкинов -4

и -13 наблюдается синтез IgЕ, а действие интерлейкинов -3 и -5 способствует образованию эозинофилов в костном мозге, выходу их в циркуляцию,

устойчивости их по отношению к повреждающим факторам и повышению их активности. Следовательно, вместо стимуляции синтеза защитных классов иммуноглобулинов (M, G, A) у больных аллергическими заболеваниями Т-

хелперы определяют синтез IgE и стимулируют эозинофилы [162, 217, 392].

Роль активных лимфоцитов при астме имеет определяющее значение.

Факты участия Т-лимфоцитов в организации межклеточного взаимодействия подробно изложены в сообщении M.Ricci на Международном Конгрессе Интерасма'93 [353] и монографии Астма (2003), изданной Европейским респираторным обществом [206, 258, 285, 299] (рис. 1.6).

В дыхательных путях больных астмой отмечается повышенное содержание Т-лимфоцитов в активной форме. Они высвобождают цитокины,

которые являются важными медиаторами хронического воспаления и оказывают влияние на природу воспалительного ответа [223, 301, 302].

Содержание растворимого клеточного маркера лимфоцитов CD23 в

сыворотке крови имеет корреляционную взаимосвязь с уровнем эозинофильного катионного белка. Аналогичные данные были получены при изучении взаимосвязи содержания IgE и эозинофильного катионного белка в сыворотке крови [232, 248, 265, 301, 305, 347, 359, 392].

34

У больных с внутренней и профессиональной астмой регулирующей функцией обладают цитотоксические Т8+ лимфоциты и Т4+,

продуцирующие спектр интерлейкинов -2, -3 и -5 типов. Считается, что интерлейкин -5 может служить цитокином, ответственным за селективную активацию эозинофилов при аллергических заболеваниях. Влияние интерлейкина -5 заключается в усилении функциональной активности зрелых клеток, поддержании их жизнеспособности, индукции образования супероксиданиона и стимуляции хемотаксиса эозинофилов, а также в избирательной стимуляции и дифференцировке костномозговых предшественников эозинофилов. Стимуляция костномозговых предшественников эозинофилов происходит также под действием интерлейкинов -1 и -3 [197].

В процессе воспалительной аллергической реакции Тx2-подобную активность могут приобретать другие клетки – базофилы и тучные клетки с высвобождением интерлейкинов -4, -3, -5 и -13 [219, 239, 299, 314].

На значение Т-лимфоцитов при астме указывает мнение, что они являются одними из главных мишеней действия ингаляционной глюкокортикоидной терапии [238].

Конечно, особенности реагирования Т-лимфоцитов при БА не могут полностью объяснить патогенез заболевания, это только один из предрасполагающих факторов, но нарушения в иммунном ответе у больных БА не вызывают сомнения. Описанная иммунологическая модель БА объясняет, почему воспаление и участие эозинофилов одинаково выражено проявляется как при экзогенной (атопической) природе заболевания, так и при других клинических вариантах.

Макрофаги также являются активными клетками, индуцирующими воспаление при астме. Они способны высвобождать широкий ряд медиаторов, включая простагландины, лейкотриены, кислородные радикалы и цитокины (ИЛ-1, ИЛ-8, компонент комплемента С5а, фактор некроза опухоли и другие), которые могут оказывать существенное влияние на

36

природу воспалительного ответа. Известно, что их действие угнетается ГК и не зависит от β2-агонистов [141].

В патогенезе воспалительной реакции при астме принимают участие

нейтрофилы и тромбоциты [23, 170, 203, 234, 235, 287]. Их участие тесным образом связано с активацией перекисного окисления липидов и метаболитов арахидоновой кислоты [23, 170, 257, 327, 384].

У некоторых больных БА нейтрофилы выявляются в значительно повышенном количестве среди инфильтрирующих бронхи клеток. Они также как эозинофилы, активно генерируют кислородные радикалы в зоне воспаления. Разрушительной активностью обладают ферменты,

содержащиеся в гранулах нейтрофилов – катепсин G, рибонуклеаза, трипсин,

эластаза и другие. Активатором нейтрофилов считают Т-лимфоциты,

которые синтезируют и высвобождают гранулоцитарный макрофагальный колонии стимулирующий фактор, ИЛ-8, фактор ингибирующий миграцию лейкоцитов, нейтрофильный хемотаксический фактор. Возможно, что роль нейтрофилов не ограничивается только повреждающей функцией. Они включаются в сложные межклеточные кооперации, тесно взаимосвязаны с эозинофилами и тромбоцитами, привлекая последние в очаг воспаления и активируя их функцию. Особой активностью обладает фактор,

активирующий тромбоциты. Он не только стимулирует адгезию и агрегацию тромбоцитов и высвобождение содержимого их гранул, но самостоятельно может усиливать сосудистую проницаемость и вызывать спазмы гладкой мускулатуры бронхов. Возникающие при этом стаз крови в капилярах и венулах, тромбоцитарные пробки, обнажение субэндотелиальных структур определяют активацию системы гемостаза и блокаду местной микроциркуляции [170].

Ативно изучается и роль других мезенхимальных клеток (тучные,

гладкомышечные и др.) в патогенезе БА [204, 231, 314], участие которых посредством высвобождаемых ими медиаторов значительно меняет картину

37

заболевания у отдельных групп пациентов, что является патогентическим основанием для выделения клинических вариантов течения заболевания.

Большое значение в генерации бронхоспастических реакций имеют продукты обмена арахидоновой кислоты – простагландины и лейкотриены.

Причем, ингаляции лейкотриенов С4 и D4 вызывают нарушение бронхиальной проходимости в гораздо меньших концентрациях, чем гистамин и метахолин. Их концентрация, вызывающая бронхоспазм, зависит от реакции бронхов на метахолин [203]. Простагландины и лейкотриены,

участвующие в воспалении при астме образуются как эозинофилами, так и другими: тучными клетками, макрофагами, нейтрофилами и другими [23,

141, 170, 219, 285, 301, 314].

Участие нервной системы в воспалении может быть опосредовано усилением эфферентной иннервации, действием медиаторов нехолинэргической неадренэргической нервной системы, по механизму

"аксон рефлекса" или реакцией ЦНС, где происходит синтез интерлейкина -1,

фактора, активирующего тромбоциты и фактора некроза опухоли.

Установлена способность интерлейкина-1 проникать через гематоэнцефалический барьер и влиять на активность нервных клеток через специализированные рецепторы [170, 199, 299].

В зависимости от причины и действующих факторов клеточной и гуморальной природы в развитии воспаления дыхательных путей

описано несколько его вариантов, среди которых можно выделить аллергический, инфекционно-зависимый, метаболический, токсический,

связанный с действием биологически активных веществ, высвобождаемых тучными клетками под влиянием неспецифических стимулов, а также

"нейрогенное воспаление" и другие. Основные различия между вариантами связаны со значением провоцирующих факторов и соотношением воспалительных клеток и медиаторов [160, 170, 199, 217, 233, 282, 353].

Вместе с тем, проблема зависимости клинической картины заболевания и выбора терапевтической тактики от ведущих факторов патогенеза остается

38

актуальной. Интерес вызывает дальнейшее развитие учения о дифференцированном лечении с учетом клинических и патогенетических особенностей заболевания [76, 160, 169, 181].

Главными клинико-патогенетическими вариантами бронхиальной

астмы являются атопический и инфекционно-зависимый. Многие авторы

выделяют особо астму физического усилия и "аспириновую" астму. В

механизмах развития последней принимают участие нарушения обмена арахидоновой кислоты. Причинами клинических проявлений "аспириновой"

астмы могут быть циклооксигеназингибирующие и протеинсвязывающие свойства анальгезирующих средств, а также IgE-опосредованная реакция на салицилаты [36, 141, 181, 184, 243, 327, 378, 398].

Некоторые особенности патогенетических механизмов, клиники и рациональной терапии выявлены у гормонозависимых пациентов, а

именно, увеличение кортизолрезистентной фракции лимфоцитов, изменение микробного пейзажа слизистой бронхов, требующие соответствующей терапевтической коррекции и особой тактики лечения в период обострения заболевания [160, 276].

Большой интерес представляют работы, посвященные изучению механизмов формирования бронхиальной гиперчувствительности на неспецифические стимулы при БА. Долгое время гиперчувствительность считали кардинальным признаком БА, формирующимся в результате генетической предрасположенности, атопической реакции на неспецифические аллергены или в результате реакции на инфекционные агенты [169]. В период формирования представлений об астме как о воспалительном заболевании было доказано, что гиперчувствительность бронхов является следствием воспалительного процесса и возникает под влиянием биологически активных веществ, продуцируемых воспалительными клетками [203, 206, 219, 353]. Однако, доказана была и возможность развития воспаления бронхов в результате стимуляции метахолином и другими стимулами [233]. Степень воспаления в бронхах не

39

всегда точно соответствует выраженности повышения их чувствительности к неспецифическим стимулам [204]. Однако нельзя исключить, что реактивность гладкомышечных клеток изменяется вторично под воздействием провоспалительных стимулов [219, 231]. Так или иначе, но взаимосвязь воспаления бронхов и их повышенной чуствительности к раздражителям считается доказанной [266].

Таким образом, в настоящее время полностью доказана роль воспаления в формировании основных клинических проявлений у больных БА. Причина его хронического течения определяется условиями организации и функционирования сложного ансамбля взаимодействующих клеток:

лимфоцитов, нейтрофилов, эозинофилов, тучных клеток, базофилов,

тромбоцитов, эндотелиоцитов, нервных клеток, и не исключено, что участники начинают выполнять несвойственные им в норме функции все более и более стимулируя друг друга к проявлению активности. Обнаружены корреляционные зависимости факторов воспалительной реакции с уровнем бронхиальной обструкции.

Достаточно подробно изучены механизмы формирования аллергической реакции, включая отсроченный тип реакции с участием эозинофилов, тучных клеток, лимфоцитов и других клеточных элементов, а

также высвобождаемых ими растворимых факторов, что представляет отличительную особенность воспаления при астме. Доктор P.J.Barnes дал меткое определение такой ситуации – "mediator soup" (медиаторный бульон),

подчеркивая перспективы к поиску новых антимедиаторных средств,

нацеленных на "тушение пожара" особого вида воспалительного процесса при астме. Кооперация клеток и их растворимых факторов в воспалительной реакции бронхов при астме отражена на рисунке 1.7. (схема из доклада доктора P.J.Barnes скопирована из Доклада Симпозиума по проблемам БА,

состоявшегося в Осло в марте 1992 года [293]).

40