5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Хронические_бронхообструктивные_заболевания (1)

ассоциируется с нестабильностью бляшки и клиникой острого коронарного синдрома [249, 340]. Воспалительные механизмы формирования рестенозов артерий после баллонной ангиопластики также опосредованны молекулами адгезии [271]. Участие этих молекул вызывает инфильтрацию сосудистой стенки лейкоцитами в зоне повреждения. Если этот процесс происходит в области ранее сформировавшейся атеросклеротической бляшки, то говорят о появлении «активных» или «активированных» атеросклеротических бляшек.

Установлено, что развитие острого коронарного синдрома сопровождается появлением “активированных” бляшек в самых различных бассейнах артериального русла, что подтверждает мнение о том, что у больных острым коронарным синдромом может иметь место системная воспалительная реакция, вовлекающая коронарные артерии [191, 385].

Признавая роль воспаления при атеросклерозе, и ведущую роль моноцитов в качестве элементов воспаления, существующая теория гласит,

что первичным фактором атерогенеза является инфильтрация интимы холестерином, что служит элементом повреждения и первичным стимулом к развитию воспаления [65, 69]. Воспалительную теорию развивают данные о некоторых особо атерогенных фракциях холестерина низкой плотности – перекисно модифицированных (денатурированных) липопротеидах низкой плотности (ЛПНП), малых, плотных частицах ЛПНП, недоокисленных ЛПНП и липопротеиде (а) [16, 65, 69, 104, 209, 240, 277, 337, 366, 397].

Известны данные о повреждающем эффекте ЛПНП на сосудистую стенку и стимулирующем в отношении гиперплазии, опосредованной действием ангиотензина II [259, 297].

Недоокисленные фракции ЛПНП стимулируют экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках [69, 348]. Кроме этого, ЛПНП стимулируют образование свободных кислородных радикалов, вызывая продукцию провоспалительных цитокинов эндотелиальными клетками.

Имеются данные, что кислородные радикалы снижают количество эндотелиального релаксирующего фактора (NO), стимулируют миграцию

11

гладкомышечных клеток [262, 280, 317], активируют нуклеарный транскриптирующий фактор в гладкомышечных клетках [326]. Влияние продуктов перекисного окисления липидов на развитие воспаления, видимо,

также опосредовано участием цитокинов и молекул адгезии,

высвобождаемых эндотелием [269, 303, 351]. Показано, что у больных ИБС имеет место повышение содержания ЦИК, содержащих холестерин,

играющих патогенетическую роль при атеросклерозе [69, 92].

Тем не менее, все больше фактов свидетельствуют о том, что гиперхолестеринемия может рассматриваться только в качестве дополнительного фактора атерогенеза. Концентрация атерогенных фракций липопротеидов в крови далеко не всегда отражает реальный риск прогрессирующего течения заболевания и определяется общими закономерностями регуляции биосинтеза белков и холестерина [346]. Так,

Zanchetti A. и соавт (2001) установили, что степень поражения сонных артерий коррелировала с величинами систолического и пульсового артериального давления крови, но не с диастолическим давлением или с уровнями основных фракций липидного спектра крови у гипертоников,

имеющих умеренное повышение артериального давления (АД) [403].

Кроме моноцитов/макрофагов в патогенезе атеросклероза активно обсуждается роль других клеток крови. Воспалительные клетки, в частности тромбоциты, высвобождают ростовые факторы, способные стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток [400].

Ряд исследователей считает, что нейтрофилы принадлежат к элементам воспаления в пораженных участках артерий при атеросклерозе [251, 262, 367, 402]. Еще в 1977 году в монографии И. М. Раскина «Липидсодержащие лейкоциты при ишемической болезни сердца» была дана оценка многочисленным фактам, подтверждающим способность нейтрофилов накапливать капли холестерина. Показано, что больные ИБС имели достоверно повышенную способность к накоплению холестерина нейтрофилами в крови [143]. Жухоров Л.С., Голованов С.А. (1983) показали,

12

что нейтрофилы и лимфоциты периферической крови существенно отличаются друг от друга по содержанию липидов. Содержание общих липидов и других изучавшихся липидных фракций в расчете на 1012 клеток и на 1 мг клеточного белка в нейтрофилах было значительно больше, чем в лимфоцитах крови [56]. В диссертационной работе А.П. Шаврина

«Фагоцитарная активность нейтрофилов крови у лиц с факторами риска при некоторых заболеваниях внутренних органов как интегральный показатель иммунобиологической защиты» (1998) изучалась фагоцитарная активность нейтрофилов при некоторых заболеваниях внутренних органов, в т.ч. ИБС.

Было установлено, что показатели фагоцитарной активности нейтрофилов у больных ИБС (острый инфаркт миокарда) достоверно выше, чем в группе здоровых лиц. У здоровых пациентов с гиперхолестеринемией индекс активности фагоцитов в стандартном выражении также достоверно превышал средние величины в группе здоровых лиц, не имеющих гиперхолестеринемии. Корреляционной зависимости между показателями липидного спектра и фагоцитарным числом не выявлено, но установлена обратная корреляционная взаимосвязь уровня ЛПНП и индекса активности фагоцитов [185, 187]. В 1999 году в диссертационной работе Е.В. Фоминых изучалось состояние иммунной системы у больных разными формами ИБС.

Установлено, что фагоцитарная активность нейтрофилов повышена у больных ИБС по отношению к здоровым лицам, и достоверно выше при нестабильных формах заболевания (прогрессирующая стенокардия, инфаркт миокарда) по отношению к стенокардии напряжения [173]. Аттаева М.Ж. и

соавт. (2001) получили данные о том, что у больных атеросклерозом в период госпитализации имеет место значительное повышение уровня гликогена,

активности миелопероксидазы, тетразолиевой активности гранулоцитов по сравнению с нормой, при этом содержание катионного белка умеренно повышалось, а повышение активности кислой фосфатазы нейтрофилов носило несущественный характер [15]. Уровень триптазной активности повышается у больных нестабильной стенокардией [376]. C.M. Küahler et al.

13

(1997) и другие авторы [402] продемонстрировали способность некоторых цитокинов (секретоневрин, ФНО-α) увеличивать экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках и миграцию нейтрофилов, моноцитов через эндотелиальный слой [310, 325]. В свою очередь, мигрирующие сквозь эндотелий полиморфно-нуклеарные лейкоциты высвобождают хемотаксические факторы для мононуклеаров и индуцируют экспрессию на эндотелии молекул адгезии [367]. Получены противоречивые данные,

позволяющие считать, с одной стороны, что снижение спНСТ у больных инфарктом миокарда является фактором риска летального исхода [82], а, с

другой стороны, что критерием неблагоприятного прогноза следует считать увеличение спНСТ по отношению к стНСТ [81]. Другие авторы указывают на возможность одномоментного увеличения высвобождения и активности катепсина и кислой фосфатазы нейтрофилами при повреждениях миокарда

[83].

Опубликованы также материалы, позволяющие выделить особую провоспалительную роль Т-лимфоцитов при атеросклерозе. Во-первых,

цитокины, высвобождаемые этими и другими клетками-участниками иммунной реакции стимулируют экспрессию молекул адгезии на эндотелиоцитах. Это относится к ИЛ-1β (высвобождается преимущественно моноцитами) [58], ИЛ-2 [224], ИЛ-6 [58], γ-ИНФ [246], ФНО-α [7, 58, 147, 236, 325, 370, 387]. Указанные данные согласуются с современными представлениями о спектре цитокинов, выделяемых Т-хелперами 1-го типа

[70, 88, 197]. Во-вторых, в случаях посттрансплантационного атеросклероза,

возникающего у пациентов после пересадки почки, установлена роль цитотоксических Т-лимфоцитов, что отличает данный вид поражения артерий от естественного развития атеросклероза, где обнаруживаемые Т-

лимфоциты, не являющиеся цитотоксическими [244]. Другие авторы отмечали увеличение активности цитотоксических Т-лимфоцитов при остром инфаркте миокарда и зависимость выраженности реакции от его гемодинамического варианта [24, 123, 325].

14

Роль Т-лимфоцитов может быть представлена как инициирующая иммунное воспаление, экспрессию молекул адгезии и миграцию нейтрофилов и моноцитов в интиму сосудов в ответ на воздействие антигенного стимула. Орудием Т-лимфоцитов выступают провоспалительные цитокины. Миграция Т-лимфоцитов в интиму осуществляется при участии молекул CD40 и CD40L, количество которых увеличивается при нестабильной стенокардии [190, 245, 320, 331]. Известно также, что взаимодействие CD40 и CD40L сопровождается стимуляцией экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I и II класса, а

также молекул ICAM-1 и VCAM-1 на поверхности гладкомышечных клеток

[283].

В научной литературе описаны факты, указывающие на активацию гуморального звена системы иммунитета при атеросклерозе [10, 224].

Активно обсуждается роль острофазовых тестов в диагностике нестабильных форм ИБС [12, 16, 17, 47, 189, 191, 241]. Не вызывают сомнения факты, что уровень СРБ отражает активность воспалительного процесса в коронарных артериях у большинства больных ИБС [12, 16, 47, 58, 63, 104, 109, 111, 128, 139, 145, 171, 224]. Причем стимуляция синтеза СРБ не зависит от ишемии, что предполагает участие механизмов, связанных с воспалением у больных атеросклерозом [263]. Данный показатель рекомендуется для мониторинга активности атеросклеротического процесса у больных, оценки эффективности проводимой терапии, определения прогноза. Кроме этого клинического показателя активно обсуждаются другие лабораторные тесты (уровни фибриногена, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α,

растворимый рецептор к ФНО-α и др.), увеличение которых совпадает с проявлениями нестабильности течения заболевания [186, 325, 332, 335].

Предполагается, что ИЛ-1 является стимулятором синтеза СРБ, в то время как ИЛ-6 стимулирует синтез фибриногена (Фн), с чем связано различие в сроках повышения СРБ и Фн при инфаркте миокарда. Показано, что уровень растворимой молекулы VCAM-1 отражает тяжесть заболевания [252, 260,

15

341, 349, 399]. Есть данные о том, что белковые факторы свертывания крови,

высвобождаемые поврежденным эндотелием, являются маркерами нестабильности течения ИБС [332].

Среди причин воспаления обсуждаются гемодинамические факторы.

Так, напряжение сдвига ламинарного тока крови стимулирует синтез эндотелина-1 в эндотелиальных клетках и в норме вызывает вазодилацию,

стимулируя ET-β рецепторы [334]. Однако к развитию митогенного эффекта в отношении гладкой мускулатуры приводит стимуляция ET-α, но не ET-β-

рецепторов.

Гипоксия также может вызывать усиление экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелия [404].

Тем не менее, на сегодняшний день нет полной уверенности в агрессивной, патогенной роли воспаления при атеросклерозе. Ряд авторов считает, что высвобождение ИЛ-1β стимулирует синтез молекулы NO в

гладкомышечных клетках, обеспечивая механизмы релаксации [362]. C. Depre и соавт. напротив утверждают, что увеличение экспрессии NO-

синтетазы под влиянием провоспалительных цитокинов способствует увеличению продукции супероксида и пероксинитритов, которые могут вызвать внутрикоронарный тромбоз. Возможно, в формировании различий в понимании причинно-следственных связей имеет значение определенная модель исследования, изучение молекулярных механизмов в норме и патологии, а также различная роль тех или иных провоспалительных факторов. Например, исследования, посвященные изучению роли молекул адгезии при атеросклерозе, позволяют считать молекулу VCAM-1

специфичным патогенным маркером, по сравнению с другими молекулами адгезии, однако такая точка зрения также разделяется не всеми авторами

[399].

Высказывается мнение о возможном протективном действии ростовых факторов (печеночного ростового фактора, эндотелиального сосудистого ростового фактора), высвобождаемых моноцитами и эндотелиоцитами под

16

влиянием провоспалительных цитокинов – ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α [222, 339].

Ростовые факторы могут способствовать развитию коллатерального кровообращения, неоваскуляризации и реэндотелизации сосудов после повреждения ишемизированного органа у больных атеросклерозом, но могут вызывать образование неоинтимы и неоадвентиции, стимулировать значительное утолщение всех стенок артерии, активировать воспалительную реакцию моноцитов [396] и формирование рестеноза после баллонной ангиопластики, а также способствовать образованию тромбов путем активации тромбоцитов ростовым фактором, высвобождаемым поврежденными эндотелиоцитами [290]. В материалах Национальных Конгрессах кардиологов России обсуждалась положительная роль тканевого активатора плазминогена, обладающего свойствами предотвращать образование неоинтимы и сужение просвета сосуда после баллонного повреждения. Противоположные эффекты выявлены для урокиназного активатора плазминогена (урокиназа), что связывают со структурными особенностями фермента [131, 159].

Спорной проблемой в понимании механизмов атерогенеза является роль апоптоза эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток. Некоторые цитокины, например ФНО-α, стимулируют апоптоз эндотелиоцитов у больных атеросклерозом [370]. С одной стороны, с апоптозом связывают повреждение эндотелия, «покрышки» атеросклеротической бляшки, развитие тромбогенных ситуаций [205, 212, 291]. С другой стороны, избыточная клеточная пролиферация гладкомышечных, воспалительных и адвентициальных клеток может способствовать гиперплазии интимы и рестенозу после ангиопластики [211, 322, 365]. Эффективность некоторых ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы связывают с антипролиферативным эффектом в отношении гладкомышечных клеток, опосредованным повышением экспрессии р53 и регуляцией экспрессии циклин-зависимой киназы-2 (проапоптотическими механизмами), что компенсируется повышением межклеточного уровня ИЛ-8. Инактивация р53, вероятно,

17

связана с развитием рестенозов [355, 368]. Кроме этого, было показано, что доноры NO способны индуцировать апоптоз человеческих коронарных гладкомышечных клеток и, таким образом, осуществлять важную функцию в предупреждении атеросклероза и рестеноза [289]. Предполагается, что индукция апоптоза человеческих эндотелиальных клеток может вызываться как минимум двумя различными механизмами: одним, зависимым от синтеза белка (истощение белка), другим, зависимым от окислительных механизмов

[270]. Еще одним патогенетическим фактором является апоптоз кардиомиоцитов, интенсификация которого может быть фактором развития сердечной недостаточности, что существенно усложняет клиническую интерпретацию данных об изменениях процессов апоптоза при ИБС или гипертонической болезни [309, 335].

Факторами повреждения и инициаторами воспаления в сосудистой стенке при атеросклерозе, вероятно, могут выступать не только артериальная гипертония (АГ) или эндогенные провоспалительные стимулы, появление которых связывают с нарушением метаболизма ангиотензина II или других регуляторных молекул и гормонов. Большое количество работ посвящено роли инфекционных факторов в атерогенезе. Роль инфекции в атерогенезе нашла отраженение в многочисленных научных исследованиях [98, 106, 188].

Особого внимания в этой связи заслуживают Koxaki V., Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Cytomegalovirus и некоторые друрие.

Результаты обследования жителей Новосибирска показали, что у 66 %

больных ИБС в лейкоцитах крови обнаруживаются фрагменты ДНК

Chlamydia pneumoniae, в то время как у здоровых лиц не более 12 %.

Антигены Chlamydiae pneumoniae обнаруживают в атеросклеротических бляшках. Методом ДНК-ДНК гибридизации показано, что инфицирование

Micoplasma hominis является фактором риска развития острого инфаркта миокарда. Кроме этого, у больных острым инфарктом миокарда выявлено значительное увеличение распространенности антител к Chlamydia pneumoniae, Cytomegalovirus, Toxoplasma, Rubella V, Mycoplazma pneumoniae.

18

[9, 10]. Исследование Гаджиевой З.Г. (2001) показало, что выявление антител к Chlamydia pneumoniae (IgA) является фактором риска ИБС и ассоциация ее находится в прямой связи с такими факторами, как гиперхолестеринемия,

артериальная гипертензия и сахарный диабет [32]. Коц Е.Е., Маршалкина Н.А. и соавт. (2001) выявили влияние уровня IgM к Chlamydia pneumoniae на величину интервала Q-T у больных стенокардией, страдающих пароксизмами мерцания предсердий, что делает вероятным влияние активного инфекционного процесса на электрическую нестабильность миокарда;

показано, что наиболее высокие титры IgM к Chlamydia pneumoniae были выявлены в группе больных нестабильной стенокардией в сочетании с пароксизмальной мерцательной аритмией [79, 93]. В 1997 году опубликованы результаты исследования Gupta S. et al. показавшие возможности снижения частоты неблагоприятных событий у больных ИБС, имевших высокие титры антител к Chlamydia pneumoniae, после лечения азитромицином [275].

Однако не все последующие наблюдения подтвердили столь оптимистичные выводы.

При исследовании уровней антител к Cytomegalovirus у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда, IgM были обнаружены только у 1,28 % пациентов, что свидетельствует о недавно перенесенном обострении цитомегаловирусной инфекции, в то время как антитела IgG

были обнаружены у 100 % больных [51].

Предполагается связь между наличием и активностью очагов хронической инфекции и течением ИБС. Так, Мякинькова Л.А. (2001)

показала, что обострение хронического пиелонефрита у больных ИБС часто сочетается с развитием нестабильного состояния и госпитализацией в кардиологическое отделение, а также с нарушениями ритма, повышением АД, ишемическими изменениями на ЭКГ, увеличением уровней липопротеидов и общего холестерина в сыворотке крови, повышением уровня Фн, активацией свертывающей активности крови (укорочение тромбинового и протромбинового времени) [116]. Показано, что у больных

19

вторичным сифилисом также имеется дисфункция эндотелия и увеличение агрегационной функции тромбоцитов, которые могут быть факторами риска развития склерогенных изменения сосудов [196]. Изменения липидного спектра при желчекаменной болезни у женщин аналогичны таковым при ИБС, что позволяет считать наличие желчекаменной болезни фактором риска развития атеросклероза [37, 38].

Концепция воспалительных механизмов в развитии атеросклероза не противоречит концепции атеросклероза с точки зрения патологии полиеновых жирных кислот, предложенной В.Н. Титовым и опубликованной в двух его монографиях (2002, 2003 гг.). Автор придает значение холестерину как носителю полиеновых жирных кислот от клетки к клетке и основную проблему атеросклероза видит в дефиците эссенциальных полиеновых жирных кислот внутри клеток. Оказывается, клетки организма человека не в состоянии синтезировать полноценные полиеновые жирные кислоты. Происходит замещение эссенциальных (ώ-3 и ώ-6) жирных кислот в составе клеточных мембран на дефектные молекулы – ώ-9 полиеновые жирные кислоты, содержащие не более трех двойных связей и не далее, чем у

9-го атома углерода от метильного конца жирной кислоты. Изменение состава клеточных мембран является причиной нарушения их функции,

включая гиперэкспрессию молекул адгезии (в настоящее время не доказано).

Изменение рецепторного поля, вызывает мембранопатию с развитием АГ,

инсулинорезистентности, микроальбуминурии и других неблагоприятных эффектов. Возможно, именно патологические полиеновые жирные кислоты являются причиной эндогенного воспаления при атеросклерозе, причиной повышенной экспрессии молекул адгезии, синтеза медиаторов воспаления,

прежде всего лейкотриенов [157, 158]. Обсуждаемая теория атерогенеза должна учитывать различные причины нарушения поглощения клетками эссенциальных полиеновых жирных кислот. Эти причины могут иметь или генетически обусловленных характер или возникать под влиянием факторов системной воспалительной реакции. В исследовании Рысмердиева А.Ж. и

20