5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Хронические_бронхообструктивные_заболевания (1)

Таким образом, сердечно-сосудистые нарушения у больных ХОБЛ проявляются не только хроническим ЛС, что подразумевает поражение правых отделов сердца в виде гипертрофии и/или дилятации правого желудочка, но и системной АГ, атеросклерозом, ишемическим поражением миокарда правого и левого желудочков, что в совокупности является причиной формирования недостаточности кровообращения и, как следствие,

прогрессирующей одышки и сокращения продолжительности жизни больного.

Функциональная активность нейтрофилов

ипоражение сердечно-сосудистой системы

убольных хронической обструктивной болезнью легких

Мы изучали как фагоцитарную активность нейтрофилов, так и новую функциональную активность этих клеток, выявленную нами в 1999 году и названную липидвысвобождающей способностью лейкоцитов (ЛВСЛ) [97, 98, 99, 100, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 161, 163, 164, 166]. Методика изучения ЛВСЛ заключалась в следующем. Из венозной крови больного в стерильных условиях выделяли лейкоцитарную взвесь, используя метод отстаивания в центрифужных пробирках смеси венозной крови и раствора полиглюкина в соотношении 5:3. Суспензию лейкоцитов тщательно отмывали от полиглюкина путем ресуспендирования в физиологическом растворе хлорида натрия 1 раз с последующим центрифугированием для осаждения клеток, 2-й раз отмывку производили в питательной среде Игла.

После отмывания лейкоциты ресуспендировали в питательной среде.

Производили количественный подсчет выделенных клеток и готовили взвесь,

содержащую 50 000 лейкоцитов в 1 мкл среды. Соотношение лейкоцитов в выделенной суспензии приближалось к таковому в цельной крови, т.е.

значительно преобладали нейтрофилы (60-80 %). После строгого количественного учета 400 мкл суспензии лейкоцитов культивировали при

37° С в течение 3 суток в неполной питательной среде в пенициллиновых

111

флаконах. Питательная среда была неполноценной по содержанию L-

глутамина и холестерина (не добавлялась эмбриональная телячья сыворотка).

Через 3 суток мы определяли в культуральной среде концентрацию холестерина холестериноксидазным методом с помощью коммерческого набора фирмы Human.

ЛВСЛ представляет собой тест для косьвенной оценки синтетической активности нейтрофилов в отношении некоторых белков, обладающих способностью связывать холестерин с образованием белково-липидных комплексов [17, 18, 94, 100, 102, 104, 105, 106, 130]. Эта точка зрения была подтверждена нами первоначально методом кристаллоскопической диагностики надосадочной жидкости 3-х суточной культуры лейкоцитов. В

дальнейшем нам удалось определить концентрации липопротеида (а) и СРП в надосадочной жидкости 3-х суточных культур лейкоцитов в группах больных ИБС, ревматоидным артритом и ишемическим инсультом. При этом в группе больных ишемическим инсультом концентрация ЛП (а) в надосадочной жидкости 3-х суточных культур лейкоцитов коррелировала с величиной ЛВСЛ. В культурах больных ревматоидным артритом концентрация СРП была более чем в 7 раз выше, чем в культурах больных ИБС. Предполагается,

что нейтрофилы больных различными нозологическими формами могут преимущественно синтезировать те или иные белки, обладающие способностью связывать холестерин. Мы также определили, что культивируемые в условиях окислительного и метаболического стресса нейтрофилы характеризуются увеличением ферментативной активности в течение 1-х суток, но в дальнейшем многие из них разрушаются,

высвобождая белково-липидные комплексы в культуральную среду. Вместе с тем, величина ЛВСЛ была взаимосвязана с количеством выживших нейтрофилов, что заставляет предполагать защитно-приспособительный характер этой функции нейтрофилов, стимулированной условиями окислительного и метаболического стресса. ЛВСЛ регулируется цитокинами.

Так ИЛ-2 стимулирует увеличение ЛВСЛ. ИЛ-1β стимулирует увеличение

112

ЛВСЛ у больных ИБС, но не у больных БА или ревматоидным артритом. У

некоторых больных бактериальные антигены, в частности гонококковый антиген, могут многократно увеличивать ЛВСЛ, предположительно опосредовано с участием сенсибилизированных лимфоцитов и высвобождением цитокинов.

Фагоцитарную активность нейтрофилов мы исследовали традиционными методами с использованием формалинизированных эритроцитов барана в качестве объектов фагоцитоза. Определяли процент фагоцитирующих клеток (Ф%), фагоцитарное число (ФЧ), фагоцитарный индекс (ФИ), а также индекс активности фагоцитов по методу В.Н. Каплина и соавт. (1993 г.).

Обследование различных контингентов больных в наших собственных наблюдениях, диссертационных работах В.В. Дубровиной, А.В. Федоровой,

выполненных в нашей клинике, показали, что и в группе больных ХОБЛ и в группе больных БА отмечается тенденция к увеличению показателей фагоцитарной активности нейтрофилов параллельно увеличению тяжести течения заболевания. При этом в случаях легкого течения можно выявить депрессию фагоцитарной активности, у большинства больных средней тяжести течения болезни выявляется активация фагоцитоза, при тяжелом течении заболевания изменения могут быть индивидуально изменены как в сторону увеличения, так и в сторону снижения показателей [49, 99, 102, 168].

ЛВСЛ изменяется у больных ХОБЛ и БА противоположным образом.

Для ХОБЛ характерным является значительное увеличение показателя с тенденцией к большему увеличению при тяжелом течении. У больных БА чаще выявляется снижение или нормальная величина ЛВСЛ, с явной тенденцией к снижению показателя при тяжелом течении заболевания.

Определение операционных характеристик применения теста определения ЛВСЛ для дифференциальной диагностики этих двух заболеваний, в

сравнении с тестом на обратимость бронхиальной обструкции под влиянием ингаляции сальбутамола, было выполнено в диссертационном исследовании

113

В.В. Дубровиной. При точке разделения по концентрации общего холестерина в тесте определения ЛВСЛ – 0,15 ммоль/л, чувствительность теста (Se) составила 75 %, специфичность (Sp) – 77,3 % [49, 102].

Если принять во внимание возможность стимуляции ЛВСЛ под влиянием бактериальных антигенов, то можно предположить, что ЛВСЛ служит важным механизмом палеоиммунитета – древнего иммунитета,

смысл которого заключается в попытке замуровать (изолировать)

чужеродные вещества и сохранить постоянство внутренней среды организма человека. Однако у больных ХОБЛ эта функция явно гипертрофирована, что может служить еще одним механизмом формирования диффузного пневмосклероза и дыхательной недостаточности, а также атерогенеза [97, 98,

106].

Лечение ЛС у больных ХОБЛ часто включает применение вазодилятаторов, мочегонных препаратов. Сердечные гликозиды используются редко. Несмотря на оптимизм отдельных ученых в отношении безопасности применения небиволола у больных ХОБЛ, незыблемым принципом лечения больных бронхообструктивными заболеваниями остается утверждение о противопоказаниях к β-адреноблокаторам [140, 229,

261].

Наибольшей популярностью пользуются блокаторы медленных кальциевых каналов, но известно, что они не улучшают диастолическую функцию правого и левого желудочков, противопоказаны при нарушении сократительной активности миокарда [14, 80, 137, 140, 286]. Наиболее популярными являются длительнодействующие препараты дигидропиридинового ряда амлодипин и фелодипин. Эти препараты снижают АД, общее периферическое сопротивление сосудов (артериол, в

меньшей степени венул), увеличивают сердечный индекс и ЧСС. Блокаторы медленных кальциевых каналов снижают давление в легочной артерии [247],

расслабляют гладкие мышцы бронхиального дерева, уменьшают

114

высвобождение биологически активных веществ тучными и другими клетками [261].

На течение заболеваний легких значительное влияние могут оказывать мочегонные средства, особенно петлевые диуретики, так как дегидратация больного вызывает нарушение реологических свойств бронхиального секрета, и усугубляет дыхательную недостаточность. Существует опасение развития нежелательных эффектов при назначении ингибиторов АПФ. У

некоторых больных вызывают кашель, увеличивают тяжесть течения бронхо-

легочного заболевания [261]. Но некоторые препараты этой фармакологической группы эффективно снижают давление в малом круге кровообращения у больных ХОБЛ и способствуют восстановлению функции эндотелиоцитов (моноприл, спираприл, лизиноприл, квинаприл) [50, 57, 64,

137, 148].

Нитраты могут нарушать проницаемость альвеолярно-капиллярного барьера. В последние годы этот класс препаратов практически не рекомендуется для лечения больных с ЛС [33].

Перспективы лечения связывают с новыми селективными блокаторами рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (АТ1-рецепторов) [140, 261].

Кандесартан (атаканд) заслуживает максимального внимания потому, что получены результаты проспективных исследований, доказавших его эффективность в плане профилактики и лечения сердечной недостаточности

[73, 115, 148]. Но в настоящее время нет исследований, доказавших, что применение препаратов этого класса продляет жизнь и улучшает качество жизни больным ХОБЛ. Эти же замечания правомочны в отношении таких новых классов препаратов, как препараты простациклина (эпопростенол,

беропрост, айлопрост), ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил)

и антагонисты рецепторов к эндотелину-1 (бозентан), которые являются новыми эффективными средствами борьбы с легочной гипертензией [19, 247, 286, 330]. Как справедливо заметил M. Hoeper [281], без описательных и неконтролируемых исследований врачи не знали бы ничего об

115

эффективности длительного применения блокаторов кальциевых каналов,

комплексного лечения этих больных и эффективности новых лекарственных препаратов при отдельных формах легочной гипертензии, но необходимо стремиться к тому, чтобы были получены презультаты контролируемых исследований, выполненных в различных крупных медицинских центрах.

Как правильно лечить сердечно-сосудистую патологию при заболеваниях системы дыхания? Незыблемыми остаются рекомендации о необходимости более интенсивного лечения основного заболевания органов дыхания, вызвавшего легочно-сердечную недостаточность [85, 137].

Необходимо настороженно относится к опубликованным данным о возможности развития инфаркта миокарда у больных ХОБЛ под влиянием короткодействующих β2-агонистов [374]. Однако рациональная терапия ХОБЛ снижает риск поражения сердечно-сосудистой системы [375].

Новые данные о воспалительном патогенезе патологии сердечно-

сосудистой системы при заболеваниях органов дыхания подсказывают правильное направление лечебной тактики. В настоящее время существуют и успешно применяются в лечении ХОБЛ ряд противовоспалительных препаратов. Возможно, идеальное противовоспалительное средство для лечения ХОБЛ еще не создано, но необходимо тщательно проанализировать эффективность и риск побочного действия существующих препаратов.

Например, доказано, что длительный прием системных ГК не улучшает течение ХОБЛ, но сопровождается развитием известных осложнений. В

лечении обострений заболевания эти препараты рекомендуются короткими курсами [267, 393].

В исследовании В.В. Дубровиной (2006) выполнен анализ влияния короткого курса (14 дней) системных ГК в дозах около 20 мг преднизолона в сутки перорально при обострении ХОБЛ [49, 102]. Больные имели среднюю тяжесть и тяжелое течение заболевания, но без признаков выраженной сердечно-сосудистой недостаточности. Изучалась динамика клинических проявлений заболевания, показателей спирографии, параметры иммунного

116

статуса, ЛВСЛ. Дизайн исследования был неослепленным, контролируемым

ипараллельным. Группа контроля получала аналогичную бронхолитическую

икислородотерапию без применения системных ГК. Продемонстрирован положительный эффект в отношении клинических и функциональных критериев тяжести состояния больных, достоверное небольшое увеличение ОФВ1 и скоростных показателей выдоха. Установлено достоверное снижение ЛВСЛ и восстановление измененных параметров системы иммунитета –

снижение индекса аллергического воспаления, который характеризует явления дезадаптации системы иммунитета [99, 160].

У больных контрольной группы произошло достоверное улучшение отдельных клинических характеристик – уменьшение количества эпизодов приступообразной одышки, улучшение ночного сна, улучшение отхождения мокроты, а также отдельных показателей функции внешнего дыхания – ОФВ1, средней объемной скорости выдоха, минутной вентиляции легких.

Изменений показателей иммунного статуса, ЛВСЛ в контрольной группе не наблюдалось. Индивидуальные изменения клинических признаков заболевания носили менее выраженных характер.

Можно предполагать, что ингаляционные ГК могут быть также эффективны у больных ХОБЛ. Но это требует доказательства и дополнительных исследований. Во-первых ингаляционные ГК действуют преимущественно в стенке бронхов, не влияют на циркулирующие в крови клетки-участницы воспаления, не оказывают влияния на системные механизмы воспаления [238]. Во-вторых, у больных ХОБЛ всегда предполагается микробная колонизация дыхательных путей. Микрофлора может активироваться под влиянием иммуносупрессивной терапии, что косьвенно подтверждает увеличение количества пневмоний у больных ХОБЛ, длительно получавших фликсотид и его комбинацию с сальметеролом [195]. В третьих, больные ХОБЛ часто обращаются за медицинской помощью только при критической бронхиальной обструкции,

когда проникновение ингаляционных препаратов, назначаемых в форме

117

дозированных порошковых или аэрозольных ингаляторов, резко ограничено.

Тем не менее, некоторые положительные результаты применения пульмикорта через небулайзер и комбинированных препаратов ингаляционных ГК и пролонгированных β2-агонистов (Симбикорт)

заставляют думать, что большинство противоречий разрешимо, но вопрос о роли инфекции в развитии заболевания нужно решать всегда индивидуально

[226, 377].

Ингаляционные ГК часто не мешают успешному лечению инфекционного процесса и даже необходимы у больных бронообструктивными заболеваниями. Наш опыт диагностики таких возбудителей, как Chlamidophila pneumoniae и Mycoplazma pneumoniae

методом определения антител в сыворотке крови классов IgG и IgA

указывает, что роль этих возбудителей может быть установлена более чем в

40 % случаев бронхообструктивных заболеваний. В исследованиях других авторов приводятся и более высокий процент ассоциированного течения ХОБЛ и хламидийной инфекции дыхательных путей. Например, в статье А.И. Шмелева указано, что такое сочетание возможно в 64 % случаев. В

наших наблюдениях у больных ХОБЛ несколько чаще выявляется инфекция

Chlamidophilla pneumoniae, а у больных БА – Mycoplazma pneumoniae. Такое же соотношение распространенности данных инфекционных процессов при ХОБЛ установлено другими учеными, но с меньшей частотой: 34 % -

Chlamidophilla pneumoniae и 14 % - Mycoplazma pneumoniae [393].

В лечении инфекций дыхательных путей Chlamidophilla et Mycoplazma pneumoniae мы всегда использовали комбинированную терапию макролидами, имунофаном, неовиром на фоне применения ингаляционных ГК и пролонгированных β2-агонистов, в том числе на фоне лечения комбинированным препаратом Симбикорт. Лечение 18 случаев такой сочетанной бронхо-легочной патологии было эффективно у всех больных.

Это сопровождалось не только нормализацией титров антител, но, главное,

значительным уменьшением проявлений заболевания, достоверным

118

увеличением показателей функции внешнего дыхания, в том числе нормализацией показателей у 12 человек при наблюдении до 1 года,

постепенной отменой базисной терапии у 10 больных через 6-12 месяцев.

Изучается целесообразность применения современных кардиотропных препаратов в лечении больных ХОБЛ. Многие плейотропные эффекты селективных блокаторов рецепторов к ангиотензину II и статинов заставляют внимательно относиться к ним у больных ХОБЛ в сочетании с артериальной гипертонией, хроническим ЛС, легочно-сердечной недостаточностью и атеросклерозом [40, 73, 85, 115, 191]. Эффективность комбинированной терапии бронхолитиками (беродуал через небулайзер с переводом на дозированный индивидуальный аэрозольный ингалятор) и селективными блокаторами рецепторов к ангиотензину II (микардис 20 мг в сутки или атаканд 4 мг в сутки) изучалась нами в простом неослепленном контролируемом рандомизированном исследовании в сравнении с комбинированной терапией бронхолитиками и ингибиторами АПФ. Было обследовано 28 больных ХОБЛ в пожилом возрасте (60-80 лет). Через 3-6

месяцев в основной группе были установлены более выраженная положительная динамика физической активности, восстановления ночного сна, самочувствия больных, достоверное улучшение показателей,

характеризующих бронхиальную обструкцию, улучшение структурно-

функциональных параметров Эхо-КГ, достоверное снижение ЛВСЛ,

предупреждение повторных обострений ХОБЛ. В контрольной группе количество обострений заболеваний существенно не изменилось, улучшение физической активности и функции внешнего дыхания было кратковременным (до 3-х месяцев), средняя величина ЛВСЛ не изменилась.

Обсуждение проблемы атеросклероза у больных ХОБЛ невозможно без упоминания об эффективности и безопасности применения статинов. Эти препараты доказали свою значимость в лечении больных ИБС,

цереброваскулярной болезнью, атеросклероза магистральных сосудов [4, 45, 191]. Результаты нашего исследования особенностей течения ХОБЛ у

119

больных с атеросклеротическими стенозами артерий нижних конечностей,

оперированных в отделении сосудистой хирургии, показали, что включение в терапию симвастатина 20-40 мг в сутки (симвогексал) или розувастатина

(крестор) 10 мг в сутки вызывало снижение ЛВСЛ, сопровождалось увеличением сроков проходимости артериальных стволов, увеличивало физическую активность, уменьшало ощущение одышки, снижало потребность в бронхолитиках. Результаты этого исследования показали безопасность применения статинов у больных ХОБЛ. Положительный эффект объясняется не только гиполипидемической, но и противовоспалительной активностью статинов. Так, известно, что розувастатин (крестор) проявляет также умеренно выраженный гипотензивный эффект у больных АГ [118].

Учитывая зависимость величины ЛВСЛ от жизнеспособности нейтрофилов, выявленную в наших исследованиях in vitro, следует признать возможность применения препаратов, стимулирующих апоптоз нейтрофилов в лечении больных с поражением сердечно-сосудистой системы. Результаты наших исследований совпадают с данными других авторов и позволяют сделать заключение о целесообразности дополнительного назначения селективных блокаторов рецепторов к ангиотензину II (микардис 20 мг в сутки или атаканд 4 мг в сутки), статинов (крестор) и триметазидина больным ХОБЛ, имеющим признаки поражения сердечно-сосудистой системы [40, 43, 114, 115].

Статистические данные показывают, что среди всех сердечно-

сосудистых заболеваний у больных ХОБЛ чаще выявляются признаки хронического ЛС (около 77,3 %) [49]. Начальные проявления данной патологии лучше удается регистрировать с помощью Эхо-КГ [20, 46, 86, 87, 138, 151, 192]. Существующая классификация этого состояния предусматривает только выделение стадий компенсации и декомпенсации с учетом проявления сердечно-сосудистой недостаточности. Иногда в практическом здравоохранении появляется термин «субкомпенсация»,

120