5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / БРОНХИАЛЬНАЯ_АСТМА_КЛИНИКА,_ДИАГНОСТИКА_И_ЛЕЧЕНИЕ

83

ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ КОНТРОЛЯ НАД ЗАБОЛЕВАНИЕМ

НЕ ИСПОЛЬЗУЮТСЯ ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ ПРИСТУПОВ УДУШЬЯ!

Профилактические средства необходимо принимать ежедневно в течение длительного времени с целью стойкого контроля над астмой. Постоянным морфологическим признаком этого заболевания является эозинофильное воспаление слизистой оболочки дыхательных путей, поэтому наиболее эффективными считают средства, уменьшающие воспалительную реакцию и гиперреактивность бронхов. Сегодня известно, что многие противоастматические препараты (в том числе b-адреномиметики и теофиллины) обладают определенной противовоспалительной активностью, однако наиболее выраженный противовоспалительный эффект дают ингаляционные кортикостероиды, которые сегодня считают основой лечения среднетяжелой и тяжелой астмы.

НЕГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Кромогликат натрия и недокромил натрия подавляют выброс медиаторов тучными клетками и хемотаксис эозинофилов. Оба препарата обладают сопоставимой противовоспалительной активностью, однако по эффективности уступают ингаляционным кортикостероидам, поэтому их обычно применяют для лечения астмы легкого течения. Имеются сведения о том, что применение недокромила позволяет несколько снизить потребность в ингаляционных кортикостероидах. Преимуществом недокромила является возможность применения два, а не четыре раза в день. Важным достоинст-

84

вом обоих препаратов является безопасность. В настоящее время в качестве монотерапии у взрослых пациентов негормональные противовоспалительные препараты используются лишь при легком течении заболевания. Дозы препаратов, используемые в лечении БА, представлены в табл. 3.

Таблица 3

Рекомендуемые дозы ингаляционных негормональных противовоспалительных препаратов,

применяемых для лечения бронхиальной астмы

(дозы, используемые у взрослых)

Примечание: Наиболее важный критерий определения подходящей дозы – суждение врача об ответе на проводимую терапию.

По материалам Expert Panel Report 2: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. National Institutes of Health pub no 974051. Bethesda, MD, 1997.

АНТАГОНИСТЫ ЛЕЙКОТРИЕНОВ

Лейкотриены - биохимические медиаторы, которые высвобождаются тучными клетками, эозинофилами и базофилами и вызывают сокращение гладких мышц бронхов, повышают проницаемость сосудов и секрецию слизи и активируют воспалительные клетки в

85

дыхательных путях. К препаратам этой группы относятся антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст – Аколат, монтелукаст - Сингуляр) и ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что антагонисты лейкотриенов улучшают функцию легких, уменьшают симптомы астмы и потребность в ингаляционных b2-адреномиметиках. Большинство исследований антагонистов лейкотриенов проводились у больных астмой легкого или среднетяжелого течения, а достигнутый эффект был умеренным. Антагонисты лейкотриенов можно считать альтернативой ингаляционным кортикостероидам в низких дозах у больных астмой легкой тяжести, хотя необходимы дальнейшие исследования с целью установления их роли в лечении астмы.

Препараты

АКОЛАТ (ЗАФИРЛУКАСТ) (AstraZeneca, Великобритания).

Таблетки, покрытые оболочкой, по 20 и 40 мг (в упаковке 28 и 56 штук).

Показания к применению. Для лечения и профилактики приступов одышки при бронхиальной астме.

Дозировка и способ применения. Терапию начинают с 20 мг 2 раза в сутки. Средняя поддерживающая доза 20 мг 2 раза в сутки, максимальная суточная доза по 40 мг 2 раза в сутки.

СИНГУЛЯР (МОНТЕЛУКАСТ) (MerckSharp&Dohme).

Таблетки жевательные по 5 мг (в упаковке 14 и 28 штук); таблетки, покрытые оболочкой по 10 мг (в упаковке 14 и 28 штук).

Показания к применению. Для лечения и профилактики приступов одышки при бронхиальной астме.

Дозировка и способ применения. Терапию начинают с 5 мг 1 раз в сутки. Средняя поддерживающая доза 5 мг 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 10 мг 1 раз в сутки.

86

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ

Значение в терапии. Глюкортикостероиды (ГК) в настоящее время являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами для лечения астмы. Широкий спектр воздействия препаратов этой группы на процессы воспаления определяет эффективность кортикостероидов, как средств превентивной терапии. Клинические эффекты кортикостероидов включают в себя снижение активности симптомов, улучшение пиковой скорости выдоха и показателей спирометрии, уменьшение бронхиальной гиперреактивности, предотвращение обострений и, возможно, предотвращение ремоделирования бронхиальной стенки.

В настоящее время ГК являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами, обладающими высокой местной противовоспалительной активностью и низким системным действием или его отсутствием в пределах терапевтической концентрации (табл. 4).

Таблица 4

Сравнительная характеристика системных и ингаляционных ГК

Первый ингаляционный ГК был синтезирован в начале 70-х годов. Это был беклометазона дипропионат. Синтезировали его од-

87

новременно две фирмы «Glaxo» (Великобритания) и «SheringPlough» (США). Однако зарегистрировала его раньше «Glaxo» под названием бекотид, поэтому эта фирма и считается создателем ингаляционных ГК. С тех пор было создано много ингаляционных ГК. В настоящее время наибольшее применение в клинике имеют следующие препараты ингаляционных кортикостероидов: беклометазона дипропионат, флунисолид, флютиказона пропионат, будесонид, триамцинолона ацетонид.

Для того чтобы оказать действие, ГК должен проникнуть внутрь клетки, для этого он должен быть липофильным. Чем больше коэффициент липофильности, тем лучше он проникает в клетки. Затем он должен связаться с ГК-рецепторами, для чего препарат должен обладать большой селективностью.

Таким образом, к ингаляционным ГК в настоящее время предъявляют следующие требования:

•липофильность;

•селективность;

•аффинность (сродство к рецепторам);

•низкая биодоступность;

•разрушение в печени всосавшейся части препарата при первом прохождении.

Ингаляционные кортикостероиды отличаются друг от друга по активности и фармакокинетическим свойствам. По данным экспериментальных исследований, наиболее высокой активностью об-

ладает флютиказона пропионат (Фликсотид), за ним следуют будесонид (Пульмикорт), беклометазона дипропионат (Бекла-

зон Эко Легкое Дыхание, Альдецин, Бекотид, Бекломет). Флю-

тиказона пропионат обладает также максимальным сродством к рецепторам. Вероятность системных эффектов ингаляционных кор-

88

тикостероидов определяется их активностью и биодоступностью: при применении дозированных аэрозолей без спейсера около 80% дозы проглатывается и поступает в желудочно-кишечный тракт. Благодаря активной биотрансформации в печени (эффект первого прохождения), ингаляционные кортикостероиды обладают очень низкой биодоступностью (беклометазона дипропионат – 20%, будесонид – 11%, флютиказона пропионат – 1%), что снижает риск системных нежелательных эффектов.

Побочные действия.

Ограничение применения ингаляционных ГК:

•структурные изменения легочной ткани,

•грибковые инфекции легких,

•туберкулез,

•иммунодефицит.

Использование кортикостероидов в любой форме всегда вызывает опасение возможности развития системных эффектов. В рекомендациях специально рассмотрен вопрос о системных нежелательных эффектах терапии ингаляционными кортикостероидами.

Линейный рост. Сведения о влиянии ингаляционных кортикостероидов на рост у детей противоречивы. Причиной задержки роста может быть и сама астма, неадекватно леченная. Хотя некоторые авторы отмечали задержку роста при ингаляционной кортикостероидной терапии, тем не менее в большинстве исследований кортикостероиды (в дозе 400–800 мкг/сутки) не оказывали существенного влияния на этот показатель. Отсутствие нежелательного эффекта беклометазона на рост было подтверждено при мета-анализе результатов различных исследований. Эксперты рекомендуют соблюдать осторожность при применении ингаляционных кортикостерои-

89

дов у детей (контроль роста, по возможности переход на более низкую ступень лечения).

Остеопороз. Судить о влиянии ингаляционных кортикостероидов на обмен костной ткани сложно. В низких и средних дозах они не вызывали существенных изменений показателей костного обмена, хотя при лечении ингаляционными кортикостероидами отмечали снижение минеральной плотности костей. Клиническое значение этих изменений (вероятность развития остеопороза и переломов) неизвестно. К группе риска следует относить пожилых женщин, учитывая возможное наличие предшествующего остеопороза, сидячий образ жизни и возрастные изменения уровня эстрогенов, влияющих на костный обмен. Для профилактики остеопороза целесообразно использовать препараты кальция и витамин D (при необходимости назначают заместительную терапию эстрогенами).

Функция системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Све-

дения о влиянии ингаляционных кортикостероидов на функцию этой системы также неоднозначны, а клиническое значение возможных эффектов неизвестно.

Катаракта. Как у детей, так и у взрослых, ингаляционные кортикостероиды, по-видимому, не вызывают развитие катаракты, которая является характерным нежелательным эффектом системных стероидов.

Обмен глюкозы. У детей применение будесонида в дозе от 400 до 1000 мкг/сутки не сопровождалось изменениями уровня глюкозы плазмы натощак или гликозилированного гемоглобина. При увеличении дозы до 1000 мкг/сутки отмечено повышение сывороточных уровней глюкозы и инсулина натощак в пробе на толерантность к глюкозе, хотя эти показатели оставались в рамках нормальных значений.

90

Таким образом, суммируя приведенные данные, можно сделать вывод о том, что риск основных системных эффектов при ингаляционном применении кортикостероидов невелик или отсутствует.

Местные побочные эффекты:

•ротоглоточный кандидоз;

•дисфония;

•кашель и раздражение горла.

Рост дрожжеподобных грибков рода Кандида в полости рта и глотке является результатом подавления действия ингаляционных кортикостероидов на защитные функции макрофагов, нейтрофилов и Т-лимфоцитов на поверхности слизистой оболочки полости рта.

Дисфония обусловлена дискинезией мускулатуры, контролирующей напряжение голосовых связок. Неспецифическое раздражение голосовых связок может быть связано с фреоном, который используется в дозированных ингаляторах в качестве газа - вытеснителя. В связи с этим в последнее время происходит все большее распространение препаратов в виде сухой пудры: дискхалеры, ротахалеры, спинхалеры, турбохалеры. Они активизируются дыханием за счет максимальной скорости вдоха, что отменяет необходимость координации вдоха с освобождением дозы. У этих форм препаратов также отсутствует токсический эффект газа-вытеснителя. Наиболее часто дисфония встречается у пациентов, которые по роду деятельности имеют нагрузку на голосовые связки - учителя, лекторы и т.д.

Таким образом, переносимость кортикостероидов в рекомендуемых дозах является хорошей, а риск нежелательных явлений (кандидоз полости рта, дисфония и др.) компенсируется их высокой эффективностью. С целью снижения вероятности нежелательных

91

эффектов при ингаляционном применении кортикостероидов рекомендуются следующие меры:

♦использование спейсеров;

♦промывание полости рта после ингаляции;

♦применение препаратов в минимальной эффективной дозе;

♦использование ингаляционных кортикостероидов в комбинации с длительно действующими b2-адреномиметиками при необходимости;

♦контроль роста у детей;

♦женщинам постменопаузального возраста к лечению могут быть добавлены кальций (1000–1500 мг/сут) и витамин D (400 ед/сут). У женщин, получающих ингаляционные кортикостероиды в дозе более 1000 мкг/сут, может обсуждаться целесообразность заместительной терапии эстрогенами.

Показания к назначению ингаляционных ГК.

Ингаляционные ГК должны быть рассмотрены для лечения пациентов, у которых потребность в бета-агонистах короткого действия превышает 1 раз в день. Доза зависит от тяжести заболевания, но целесообразнее использовать высокие начальные дозы ингаляционных ГК с последующим снижением до уровня, обеспечивающего контроль за симптомами астмы. Было установлено, что степень тяжести астмы коррелирует со степенью чувствительности к ингаляционным кортикостероидам. Низкие дозы эффективны и надежны у пациентов с легкой астмой, при коротком периоде заболевания. Повышенная доза необходима для достижения контроля над заболеванием. Продолжать лечение, если необходимо, высокими дозами ингаляционными кортикостероидами следует до нормализации или улучшения показателей функции внешнего дыхания, что дает

92