5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / БРОНХИАЛЬНАЯ_АСТМА_КЛИНИКА,_ДИАГНОСТИКА_И_ЛЕЧЕНИЕ

взаимоотношения между эндотелиальными клетками микроциркуляторного русла и клетками воспаления, циркулирующими в токе крови. При формировании хронической воспалительной реакции в процесс вовлекаются адгезивные молекулы – CD11a, CD11b, CD18, VLA-4, а также интерцеллюлярные молекулы адгезии ICAM или сосудистоклеточные адгезивные молекулы VCAM-1.

У больных бронхиальной астмой бронхоконстрикторные реакции связаны с острыми воспалительными проявлениями; в то же время для подострой и для хронической стадий воспаления характерны повышенное образование бронхиального секрета и отек слизистой. Хроническое воспаление играет ведущую патогенетическую роль при аллергической, неаллергической, аспириновой БА. При разных формах болезни состав вовлеченных в патологический процесс клеток одинаков, однако активность некоторых цитокинов может меняться. Так, при эндогенной форме БА редко повышается уровень ИЛ-4. Хронический воспалительный процесс может быть индуцирован контактом с аллергеном, поллютантами, промышленными факторами, вирусной инфекцией и т.д.

Воспаление при бронхиальной астме носит столь сложный и многообразный характер, что его нельзя свести только к миграции в слизистую бронхов эозинофилов. В патологический процесс вовлечены все клетки дыхательных путей, включая Т-лимфоциты, эозинофилы, тучные клетки, макрофаги, эпителиальные клетки, фибробласты и клетки гладких мышц. В то же время эозинофилы играют ключевую роль, высвобождая различные медиаторы, включая ЛТС4, ЛТВ4, тромбоксан А2, ФАТ, кислородные радикалы, основные белки (большой основной белок и эозинофильный катионный белок), которые оказывают таким образом влияние на экссудацию плазмы, гиперсекрецию слизи, контрактильную способность гладких

13

мышц, слущивание эпителия и гиперреактивность дыхательных путей. Эти клетки вовлекаются в регуляцию воспалительного процесса

иинициируют ремоделирование дыхательных путей при участии факторов роста и определенных цитокинов. Эозинофильная инфильтрация является характерной чертой дыхательных путей при астме и позволяет дифференцировать это заболевание от других воспалительных процессов в дыхательных путях.

Сфункцией тучных клеток связывают появление отека слизистой, гиперсекрецию слизи и развитие спастических реакций гладких мышц дыхательных путей, так как они продуцируют гистамин, цистеинил, лейкотриены, ФАТ и простагландин D2 (PGD2). Тучные клетки синтезируют также нейтральные протеиназы – триптазу и химазу. Триптаза выполняет провоспалительную функцию, в то время как химаза участвует в обмене коллагена. Играя ключевую роль в ранней воспалительной реакции, тучные клетки теряют ее в развитии поздней астматической реакции и гиперреактивности дыхательных путей. Тучные клетки вовлекаются в ремоделирование бронхиальной стенки и образование фиброзной ткани в легких, так как они потенцируют пролиферативную активность фибробластов, высвобождение и повышенный синтез ламинина, коллагена 4-го типа и фактора роста сосудов.

Макрофаги играют одну из центральных ролей в формировании

влегочной ткани хронического воспалительного процесса; спектр их биологической активности велик, поскольку они оказывают влияние на процесс репарации, формирование специфического иммунитета. Вовлечению макрофагов в процесс развития обструкции дыхательных путей содействует целый ряд синтезирующихся ими биологически активных субстанций – эйказаноиды, ФАТ, свободные радикалы

ицитокины. Эти клетки также вовлекаются в процесс ремоделиро-

14

вания бронхиальной стенки, вырабатывая факторы роста тромбоцитов, фибробластов. Таким образом, макрофаги вовлечены в патологический процесс в острой и хронической фазах воспаления, в процессы репарации, ремоделирования стенки бронхов и ангиогенеза, пролиферации эндотелия и фиброобразования.

Полиморфно-ядерные нейтрофилы тоже принимают участие в воспалительных реакциях при бронхиальной астме, однако их роль окончательно не установлена. При тяжелом течении заболевания с резистентностью к терапии кортикостероидами нейтрофилы в составе лаважной жидкости чаще превалируют над эозинофилами.

Фибробласты ответственны за синтез коллагена, эластических волокон, ретикулярных фибрилл, с их биологической активностью связывают также синтез протеогликанов и гликопротеинов, идущих на построение интерцеллюлярной субстанции. Активность фибробластов может возрастать под воздействием ИЛ-2, ИЛ-13. Субэпителиально расположенные миофибробласты играют важную функцию в биологической жизни эозинофилов, принимают активное участие в воспалительном процессе, регенерации эпителиального покрова и ремоделировании бронхиальной стенки.

Тромбоциты также играют важную роль при бронхиальной астме. Они участвуют в формировании слизистых пробок; отмечена их активация при непереносимости аспирина и у больных, страдающих ночной астмой. К биологически активным веществам, секретируемым тромбоцитами при активации, агрегации и обладающим мощным бронхоконстрикторным действием, принадлежат ФАТ, тромбоксан А2, простагландины, серотонин, гистамин.

В литературе приводятся доказательства в пользу того, что изменение функциональной активности тромбоцитов лежит в основе бронхоспастических реакций, а не является их следствием. Пере-

15

смотреть роль тромбоцитов в патогенезе БА заставило обнаружение на мембране тромбоцитов специфических рецепторов к Ig Е. Оказалось, что только 20% тромбоцитов здоровых лиц имеют рецепторы к Ig Е, в то время как у больных, страдающих IgЕзависимыми аллергическими заболеваниями, их количество намного больше – около 50%. Установлено, что существует тесная связь между рецепторами Ig Е и гликопротеинами тромбоцитарной мем-

браны IIb/IIIa.

Тромбоцитарная активация является первичной детерминантой бронхоспазма и гипертрофии дыхательных путей при БА. Тромбоциты служат не просто мишенями для Ig Е, но и являются в равной степени их партнерами в ходе реакций гиперчувствительности. В настоящее время накоплено много данных о кооперативных взаимодействиях между базофилами, эозинофилами, тучными клетками, эндотелиальными клетками и тромбоцитами при БА.

В патогенезе бронхиальной астмы трудно выделить роль како- го-либо одного медиатора, приводящего к развитию того или иного проявления болезни. В то же время полагают, что метаболиты арахидоновой кислоты лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются универсальными медиаторами воспаления (рис. 5, 6). Они высвобождаются практически всеми клетками, которые участвуют в воспалительном процессе, но в наибольшей степени, вероятно, эозинофилами. Лейкотриены стимулируют развитие бронхоконстрикторных реакций; при их воздействии увеличивается эндотелиальная проницаемость, что приводит к развитию отека слизистой, возрастает продукция бронхиального секрета, формируется гиперреактивность дыхательных путей. Особую роль лейкотриены играют при развитии непереносимости к нестероидным противовоспалительным препаратам.

16

ФОСФОЛИПИДЫ

γ-ГЛЮТАМИЛ- ТРАНСПЕПТИДАЗА

ЛТD4

ВНЕКЛЕТОЧНОЕ

ПРОСТРАНСТВО

ЛТЕ4

Рис. 5. Метаболизм арахидоновой кислоты

АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА

17

Важная роль в патогенезе бронхиальной астмы принадлежит ФАТ – фактору активации тромбоцитов, высвобождаемому из тромбоцитов, базофилов, макрофагов, нейтрофилов, тучных клеток, эозинофилов, эндотелиальных клеток. Проведенные рядом авторов исследования показали, что у больных БА уровень ФАТ в крови резко повышен, что указывает на его важную роль в патогенезе заболевания. Максимальное содержание ФАТ в плазме крови отмечено при атопической БА. Выделение ФАТ происходит не только в ответ на IgE-зависимую стимуляцию тромбоцитов, но и при действии неиммунологических стимулов, например, при аспириновой форме астмы.

Исследования показали, что ФАТ осуществляет множество биологических эффектов, определяющих патогенез БА. Он считается одним из наиболее мощных спазмогенов у животных и людей, во много раз сильнее гистамина. Вызываемый им бронхоспазм осуществляется не только вследствие прямого влияния ФАТ на гладкую мускулатуру бронхов, но и может быть также опосредован в результате высвобождения из тромбоцитов биологически активных веществ. Установлено, что ингаляция ФАТ вызывает воспалительную обструкцию дыхательных путей. ФАТ повышает количество слизи и ухудшает ее физиологические свойства, вызывает уменьшение площади дыхательного эпителия. Способность ФАТ повышать сосудистую проницаемость, не менее сильна, чем его бронхоспастическое действие. Повышение сосудистой проницаемости связывают как с активацией тромбоцитов и выделением из них биологически активных веществ, так и с непосредственным влиянием ФАТ на сосудистый эндотелий.

ФАТ in vivo способен активировать воспалительные клетки, в первую очередь, тромбоциты, нейтрофилы, макрофаги, моноциты,

19

эозинофилы, а также провоцировать выделение из них различных высокоактивных медиаторов, таких как гистамин, серотонин, тромбоксан А2, лейкотриены, эндопероксиды, а также свободные радикалы кислорода и некоторые гранулярные ферменты, в частности, протеазы и кислые гидролазы. ФАТ обладает способностью индуцировать неселективное повышение чувствительности бронхов, что выделяет его среди других медиаторов, лишенных этого свойства.

Среди других биологически активных субстанций, патогенетическая роль которых исследуется в последнее время, следует упомянуть эндотелины – семейство регуляторных пептидов. Эндотелины относят к провоспалительным медиаторам, они играют важную роль в процессе гипертрофии гладких мышц дыхательных путей и их бронхоконстрикторных реакциях.

Внутриклеточным трансмиттером центрального и периферического отделов нервной системы является оксид азота. Ему принадлежит ключевая роль в вазодилатации, нейротрансмиссии и взаимодействии с медиаторами воспаления. При БА возрастает экспрессия индуцибельной NO-синтазы, что обусловливает повышенный синтез оксида азота. Уровень повышения оксида азота рассматривают в качестве биомаркера воспаления при БА.

Гиперреактивность дыхательных путей и бронхиальная обструкция – два определяющих проявления нарушения легочной функции. Воспаление в дыхательных путях вызывает четыре механизма формирования бронхиальной обструкции: острый бронхоспазм, подострый отек слизистой бронхов, образование слизистых пробок и перестройку стенки бронхов (рис. 2, 3). Механизм развития острого бронхоспазма различается в зависимости от воздействующего фактора. Аллергениндуцированная острая бронхоконстрикция возникает в результате IgE-зависимого высвобождения из тучных

20

клеток провоспалительных медиаторов, которые вызывают спазм гладкой мускулатуры бронхов. Эта реакция, которую иногда называют ранней астматической, становится основой формирования бронхоспазма при контакте с аэроаллергенами.

Острая бронхоконстрикция может также наступить вследствие развития при БА гиперреактивности бронхов к различным стимулам, что является следствием воспалительного процесса. Острый бронхоспазм могут вызывать многие стимулы, такие как ингаляция аэроаллергенов, физическая нагрузка, холодный воздух, пары и химикаты, а также яркое выражение эмоций, например, плач и смех. Действие этих факторов объясняется комбинацией прямого бронхоконстрикторного воздействия, выброса медиаторов из клеток, а также возбуждением местных и центральных рефлексов. Острый бронхоспазм быстро снимается с помощью ингаляционных бронхолитиков, например, с помощью бета-агонистов короткого действия.

Отек, приводящий к набуханию бронхиальной стенки, также приводит к обструкции дыхательных путей, что может сочетаться или не сочетаться с бронхоспазмом. Бронхолитики могут воздействовать на определенные компоненты такой обструкции, однако она более эффективно поддается лечению с помощью противовоспалительных препаратов, прежде всего кортикостероидов. Отек как аллергический ответ проявляется через 6-24 часа после контакта с аллергеном, что описывается как поздняя аллергическая реакция. Увеличение сосудистой проницаемости и пропотевание жидкости приводят к утолщению слизистой и набуханию бронхов.

Важным компонентом бронхиальной астмы, который лежит в основе нестабильности состояния дыхательных путей, является их гиперреактивность, которая проявляется в чрезмерной бронхоконстрикторной реакции на различные экзогенные раздражители. Это

21

приводит к увеличению чувствительности к раздражителю, что обычно сопровождается повышенной тяжестью обструктивной реакции. Так как большинство исследователей предполагают, что бронхи являются главным компонентом в этой реакции, термины «гиперреактивность дыхательных путей» и «бронхиальная гиперреактивность» становятся синонимами.

Бронхиальная гиперреактивность служит обязательным признаком бронхиальной астмы и тесно связана с тяжестью заболевания и частотой возникновения симптомов астмы. В патогенезе астмы могут иметь значение как генетическая предрасположенность (экзогенная форма), так и окружающие факторы (вирусная инфекция, воздействие некоторых промышленных соединений).

Для объяснения гиперреактивности предлагаются различные механизмы, однако было показано, что хронический воспалительный процесс в дыхательных путях является ключевым фактором. Неспецифическая гиперреактивность бронхов коррелирует с уровнем IgE. Среди клеток, принимающих участие в развитии гиперреактивности, важное значение имеют эозинофилы, макрофаги, а среди медиаторов – ФАТ, лейкотриены, гистамин, брадикинин. Роль последних связана преимущественно с их способностью повышать сосудистую проницаемость, что имеет важное значение в развитии гиперреактивности дыхательных путей. Следует указать и на другие механизмы, которые играют патогенетическую роль в формировании феномена гиперреактивности бронхов. Среди них определенное место занимают десквамация эпителия, повышенная продукция провоспалительных медиаторов. Однако прямой связи между степенью воспалительных изменений и клиническими проявлениями болезни не существует, что и является предметом дальнейших научных исследований.

22