1 курс / Психология / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических_расстройств (3)

Примечаниектаблице 3. ПунктХ—пункт оригинальногоопросникаISMI, не подтвердивший свою валидность для русскоязычной версии способа оценки внутренней стигмы (СОВС).

199

Приложение 6

Таблица 4. Конфирматорный факторный анализ опросника СОВС

200

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Примечание к таблице 4. Показатели модели GPCM: α — показатель дискриминативности вопроса; δ1, δ2, δ3 — показатели трудности утверждения (порога выбора между ответами 1

и 2, 2 и 3, 3 и 4 для каждого вопроса); *** p < 0,001; ** p < 0,01; * p < 0,05.

201

УДК [616.89-008.454:616-006.04]-7-8(075.4)

Депрессия при онкологических заболеваниях: подходы к диагностике и терапии

Г. В. Рукавишников, Е. Д. Касьянов, М. А. Ганзенко, Л. Л. Кельин, Г. Э. Мазо

ВВЕДЕНИЕ

По оценке Всемирной организации здравоохранения c 2011г. количество смертейотонкологических заболеванийначало превышатьтаковое отишемической болезни сердца и острой недостаточности мозгового кровообращения

(FerlayJ.,SoerjomataramI.,DikshitR.etal.,2015).Этосвязанокаксростомчислен-

ности населения и его среднего возраста, так и с распространением факторов риска онкологических заболеваний (курение, особенности диеты и др.) (Jemal A., Bray F.,Center M. M. et al., 2011). По данным Всемирного исследовательского цен-

тра рака (World Cancer Research Fund, WCRF) в 2020 г. в среднем было диагности-

ровано около 18 094 716 новых случаев онкологических заболеваний. Наиболее часто,поданнымвышеуказанногоисследования, диагностировалисьраклегкого (1,82 млн случаев), рак груди (1,67 млн случаев) и колоректальный рак (1,36 млн случаев). Наибольшая смертность отмечалась от рака легкого (1,6 млн смертей), рака печени (750 тыс. случаев) и рака желудка (723 тыс. смертей). Колоректальный рак составляет более половины всех новообразований желудочно-кишечно- го тракта (ЖКТ) и является одной из основных причин смертности отгастроин-

тестинальных заболеваний (PeeryA.F.,DellonE.S., LundJ. et al., 2012). С 1991 по

2012г.общаясмертностьотракавСШАснизиласьна23%(около1,7млнсмер-

тей) (SiegelR.L., MillerK.D., JemalA., 2016). Несмотря на это, растет количество смертельных исходов от отдельных видов рака (опухоли печени, поджелудочной железы и матки) (Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A., 2016). Более того, в 21 штате онкологические заболевания стали ведущей причиной смертности ввиду снижения количества смертельных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний

(Siegel R. L., Miller K. D., Jemal A., 2016).

В течение многих лет широко обсуждается вопрос связи психических заболеваний (Незнанов Н. Г. и соавт., 2018; Рукавишников Г. В., Мазо Г. Э., 2019) и, в частности, депрессии с онкологическими заболеваниями. Частота депрессии упациентов сонкологическимизаболеваниями, по даннымисследований, достигает 15%, а с учетом дистимии и отдельных проявлений депрессивной симпто-

матики превышает 25% (Ostuzzi G., Matcham F., Dauchy S. et al., 2018). При этом депрессиябылаотнесенакнезависимымфакторамповышениярискасмертности при раке (на 26% — для отдельных симптомов; на 36% — для клинического диагноза депрессивного расстройства) (Ibid.). Приведенные цифры указывают на высокую необходимость ранней диагностики аффективных расстройств упациентовсонкологическимизаболеваниямиисвоевременногоподбораэффективной

202

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

и безопасной терапии не только для улучшения качества жизни, но и прогноза основного заболевания в данной когорте пациентов.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ Эпидемиология

Многие исследования по вопросу коморбидности депрессии и онкологических заболеваний касаются преимущественно женщин. Несмотря на 30 лет эмпирических исследований и большое количество теорий о влиянии депрессивных нарушенийнамеханизмыформирования опухолей молочных желез, внастоящее время нет однозначных данных, подтверждающих или опровергающих эти взаи-

мосвязи (McGee R., Williams S., Elwood M., 1994; McKenna M. C., Zevon M. A.,

Corn B. et al., 1999; Butow P. N., Hiller J. E., Price M. A. et al., 2000; Dalton S. O., Boesen E. H., Ross L. et al., 2002; Spiegel D., Giese-Davis J., 2003; Garssen B., 2004; Oerleman M.E., Van den Akker M., Schuurman A.G. et al., 2007). R. Hahn и D. Petitti

в1988 г. рассмотрели данные проспективного исследования контрацептивных препаратов, вкотором депрессивная симптоматика была оценена у 8932 женщин с помощью Миннесотского мультифазного личностного опросника (MMPI) (Hahn R.C., PetittiD.B., 1988). Анализ информации показал, что показатели депрессии по MMPI не оказывали значительного влияния на развитие рака груди

вдальнейшем. Показатели репрессии/сенситизации по MMPI также не коррелировали с развитием онкологического заболевания. В то же время имеются исследования,вкоторыхотмеченаположительнаясвязьмеждухроническиминегативными эмоциями, чувством тоски и повышенной частотой возникновения опухолеймолочныхжелез(FoxC.M.,Harper A.P.,Hyner G.C.etal.,1994;Jacobs J.R., BovassoG.B.,2000).Posselисоавт.провелиразбор481отчета,касающегосявопросоввзаимосвязиракагрудиидепрессивныхсимптомов(PosselP.,AdamsE., Valentine J. C., 2012). Однако после исключения повторяющихся данных, проверки надежности и полноты представленной информации в своей статье они рассмотрели результаты лишь 15 исследований. Из них в 12 было установлено, что депрессиябыла ассоциирована с болеечастым возникновением рака груди, в3 не было получено данных о наличии связи. Также было отмечено, что с учетомразмера выборок приблизительный средний коэффициент корреляции депрессивных симптомов с риском развития онкологических заболеваний был равен r =

+0,025 ± 0,027, что незначительно выше нуля. Несмотря на небольшое значение, подобный результат отмечен авторами как значимый на уровне популяции. Подобная неоднозначность результатов, как предполагается, может быть связана с рядом методологических проблем. Так, для адекватной оценки возможности влияния депрессивных нарушений на формирование клинически диагностируемойопухолитребуетсяне менее 18лет(Friberg S.,Mattson S.,1997);приэтомтолько5исследованийиз15соответствовалиданномувременномукритерию.Другим спорным моментом, по мнению Possel и соавт., является клиническая оценка депрессии. С их точки зрения, включение соматических эквивалентов депрессив-

203

ных симптомов в ряд факторов риска развития онкологического заболевания дает искусственно завышенные цифры возможной взаимосвязи. Также в рассмотренных исследованиях невозможно было полностью исключить влияние на формирование онкологического заболевания сторонних факторов (употребление алкоголя, курение и проч.). Противоречивы в настоящее время и данные, касающиеся влияния депрессии на развитие других видов опухолей. Подобныеразличия в наблюдениях могут быть связаны с разницей в продолжительности исследований, размерах выборок, различной длительностью депрессии и влиянием побочных факторов риска. Двадцатичетырехлетнее наблюдение за выборкой из 3177 человек с диагностированной на основе критериев DSM-III депрессией обнаружило значительное повышение риска возникновения рака (ОШ = 1,9, 95% ДИ (1,2–3,0) и опухолей груди в частности (ОШ = 4,4; 95% ДИ (1,08–17,6) [GrossA.L.,Gallo J.J.,Eaton W.W.,2010].Связьбыластатистическизначимасуче-

том поправки на возраст, социоэкономический статус пациентов и наличие употребления алкоголя/табака в анамнезе. Другое крупное проспективное исследование включало 4825 пожилых пациентов в возрасте от 71 года включительно

(Penninx B.W., Guralnik J.M., Pahor M. et al., 1998). Участники исследования на-

блюдались в течение 6 лет, оценка депрессии проводилась трижды с использованием Шкалы депрессии центра эпидемиологических исследований (CES-D). Было установлено, что хроническая депрессия повышала у пожилых пациентов риск возникновения рака, в то время как единичный депрессивный эпизод не оказывал значимого влияния на уровень риска. Интересно, что отношение шансов возникновения рака у некурящих пациентов с хронической депрессией превышало таковое в сравнении с курильщиками, не страдавшими депрессией.

Существуют также данные о том, что длительная депрессия влияет на прогрессирование онкологических заболеваний и уменьшает продолжительность жизнипациентов(Watson M.,Haviland J.S.,Greer S.etal.,1999;Chida Y.,Hamer M., Wardle J. et al., 2008; Satin J. R., Linden W., Phillips M. J., 2009; Pinquart M., DubersteinP.R.,2010). В то жевремя крупное проспективное исследование выборки из 20 625 рабочих с использованием CES-D не показало значимых связей между депрессией и риском развития онкологических заболеваний (Lemogne C.,

ConsoliS.M.,MelchiorM.et al., 2013). Более того, в исследовании была отмечена отрицательная связь между наличием депрессии и риском возникновения рака простаты.Изучениеданных вышеупомянутогопроспективногоисследованиясестринского здоровья продемонстрировало, что наличие депрессивных симптомов повышало риск развития злокачественных колоректальных опухолей у жен-

щин в течение восьмилетнего срока (Kroenke C.H., Bennett G.G., Fuchs C. et al., 2005). Эти же данные указывали на то, что более выраженная депрессивная сим- птоматикапоMHI-5соответствовалабольшемурискуонкологическогозаболева- ния. Риск был еще больше, если симптомы депрессии сочетались с избытком массытела.Втожевремядепрессивныесимптомынеоказываливлияниянариск возникновения колоректальных аденом. Данные обоих исследований сестринскогоздоровьятакже использовались приоценке риска возникновенияэпители-

204

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ального рака яичников (Huang T., Poole E. M., Okereke O. I. et al., 2015). Анализ информацииподвумвыборкам(77451женщинаи106452женщинысоответственно) показал умеренное повышение риска возникновения рака яичников у женщин с депрессией; при этом длительное затяжное течение депрессии было связано с большим риском онкологического заболевания, чемэпизодическое.

Патофизиологические механизмы взаимосвязи депрессии ионкологических заболеванийнапримерезлокачественных

новообразований поджелудочной железы

На сегодняшний день имеются данные, свидетельствующие, что патофизиологические механизмы аффективных расстройств и развития злокачественных новообразований имеют ряд общих элементов. Так, психологические факторы путем влияния на жизненный стиль вносят вклад в развитие злокачественных новообразований (ЗНО). Непосредственное влияние таких психологических факторов,как стресс, тяжелых жизненных событий, депрессиина возникновение ЗНО может быть объяснено с биологической точки зрения, однако такую гипотезукрайнесложноподтвердитьэмпирически.Психологическиефакторымоглибы иметь непосредственное воздействие на ЗНО через влияние на иммунный статус и пути нейрогуморального воздействия на клетки органов-мишеней. Эффективностьпсихотерапевтических методовлечениявотношениитеченияонкологических заболеваний не была четко установлена. При оценке влияния стресса и депрессиинаразвитиеонкологическихзаболеванийважноучитыватьспецифические особенности опухолевого процесса. В данных методических рекомендациях в качествеосновнойпатофизиологическоймоделиуказанныхмеханизмовнамибыли выбраны злокачественные опухоли поджелудочной железы (РПЖ)(Павловский А.В., Моисеенко В.Е., Попов С.А. и соавт., 2019). Это связано как с высокой распространенность симптомов тревоги и депрессии при данном заболевании, так и с охватом ряда различных биологических механизмов. Последнее связано стем,чтоподжелудочнаяжелезапредставляетсобойоргансмешаннойэкзокрин- но-эндокринной секреции, имеющей системный и собственный механизмы нейрогуморальной регуляции.

На основании современных данных можно выделить пять основных гипотез взаимосвязи депрессии и РПЖ: системное бикарбонатное шунтирование; стресс-индуцированная β-адренергическая регуляция; интерлейкин-6-опосредо- ванные эффекты; положительная регуляция сигнального пути кинуренина и измененный церебральный метаболизм глюкозы.

I. Системное бикарбонатное шунтирование

Продукция в избыточном количестве бикарбоната поджелудочной железой может способствовать возникновению психиатрических симптомов. Следует подчеркнуть,чтоэтатеорияэвристическая,носоответствуетсовременнымпредставлениям как офизиологии секреторной функции поджелудочной железы,так

205

и психобиологии тревоги и аффективных расстройств. Анализ литературных данных показал, что внутривенное введение бикарбоната натрия вызывает приступы паники у лиц, склонных к данному типу реагирования, а также способствует возникновению симптомов тревоги у исследуемых (Liebowitz M.R., Gorman J.M.,Fyer A.J.etal.,1985).Обструкциявыводныхпротоковподжелудочной железы у животных в эксперименте приводила к гиперпродукции секреторной частью железы бикарбонатов, в частности бикарбоната натрия (Leong A. S.

Y., Siavotinek A. H., Deakin E. J., 1982). Green и Austen на основании патофизио-

логическихипатоморфологическихданныхустановили,чтоуженараннихстадиях опухоли, расположенные в головке поджелудочной железы, приводят к обструкции выводящих протоков разного калибра, что сопровождается гиперсекрецией бикарбоната натрия, который подвергается реабсорбции микроциркуляторным русломорганаи,попадаявкровотоквколичестведо400мэкв/л(внормеконцентрация составляет 25–150 мэкв/л), стимулирует возникновение чувства тревоги, что может служить причиной депрессии у пациентов с РПЖ (Green A.I., Austen C.P., 1993). Эти данные дают основания предположить, что на ранних стадиях происходит обструкция новообразованием даже мелких протоков поджелудочной железы. Таким образом, симптомы тревоги у пациентов сРПЖ могут возникать на ранних стадиях заболевания при локализации опухоли в головке поджелудочной железы, приводящей к обструкции выводных протоков органа ввиду транзиторного бикарбонатиндуцированного метаболического алкалоза.

II. Стресс-индуцированный β-адренергический сигнальный путь

β-адренергический механизм активизации опухолевых клеток при РПЖбыл подробно исследован в работах зарубежных авторов (Kim-Fuchs C., Le C. P., Pimentel M. A. et al., 2014). Опухолевые клетки РПЖ экспрессируют на поверхности мембран β1-и β2-адренергических рецепторов и подвергаютсяβ-адренерги- ческой стимуляции в присутствии адреналина и норадреналина. Исследования показали, что одним из факторов роста и метастазирования опухолевых клеток при РПЖ является β-адренергическая стимуляция, запускаемая механизмами стресса (Kim-Fuchs C., Le C. P.,Pimentel M. A. et al., 2014). Chan и соавт.описали стимулирующий эффект норадреналина на эпителиальные клетки поджелудочнойжелезычеловекаin vitro.Добавлениенорадреналинавкультуруклетоквызывало 2,5-кратное усиление пролиферации по сравнению с группой контроля. Исследователитакжеотметилитотфакт,чтодобавлениенорадреналинавкультуру клетокподжелудочнойжелезыспособноиндуцировать клеточнуюгиперпродукцию интерлейкина-6, который также играет немаловажную роль в патогенезе РПЖ (Chan C., Lin H. J., Lin J., 2008). Эффект гиперстимуляции адреналином и норадреналином был позже реализован in vivo Sсhuller и соавт. Авторы продемонстрировали, что социальный стресс у мышей может стимулировать рост опухоли в человеческих ксенотрансплантатах РПЖ посредством выброса нейроме- диаторовстресса(норадреналинаиадреналина)ипоследующейβ-адренергической

206

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

стимуляцией клеток. Шестинедельным голым мышам подкожно вводили клеточные культуры линии PANC-1 или BxPC-3, выделенные из карциномы поджелудочной железычеловека. Впоследствии у мышей вызвали стресс сиспользованиемустановленноймодели воздействиясоциальногостресса. Размерыопухоликсенотрансплантата измерялиеженедельно, такжевыполнялииммуноанализ эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF). В результате авторы продемонстрировали четырехкратное увеличение роста опухолей клеток линии PANC-1 (р < 0,05) и двукратное увеличение опухолей клеточной линии BxPC-3 (p < 0,01) уподвергшихсястрессу мышейприизмерении уженачетвертойнеделе всравнении с группой контроля без стрессовой стимуляции. Иммуноферментный анализ крови и опухолевой ткани животных выявил высокий уровень эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) в сравнении с группой контроля (p = 0,0079)

(Schuller H.M., Al-Wadei H. A., Ullah M.F.et al., 2012). Shan и соавт. также исполь-

зовали модель мышиного ксенотрансплантата с инъекцией MIA PaCa-2 или BxPC-3 клеточных линий. Животные вгруппе исследования подвергались хроническому акустическому и физическому стрессу. В результате авторами было показано, что хронический стресс у экспериментальных животных значительно увеличивал рост опухоли (p < 0,05) при еженедельном измерении, а иммуногистохимическийанализпоказалувеличениемитотическогоиндекса,измеренного с помощью Ki-67 (p < 0,05) и маркеров ангиогенеза (эндотелиальный фактор ро- стасосудов,MMP-2,ММР-9) (p<0,05) вопухолевой тканиживотных исследуемой группы в сравнении с группой контроля. Авторы также продемонстрировали, что эти канцерогенные эффекты β-адренэргической стимуляции могут быть подавленыприпомощифармакологическойблокадысиспользованиемβ-антаго-

нистов(ShanT.,MaJ.,MaQ.etal.,2013).Kim-Fuchsисоавт.продемонстрировали онкогенные эффекты β-адренергической стимуляции у мышиных ксенотрансплантатов клеточных линий РПЖ человека (PANC-1, HPAF-II и Capan-1), введенных в хвост поджелудочной железы мышей. В группе животных, испытывающих хронический стресс, наблюдали пятикратное увеличение опухоли в размере (p = 0,03), значительно более высокие показатели местной инвазии (p = 0,004) в сравнении группой контроля. Применение авторами β-блокаторов в основной группе животных позволило снизить темпы роста опухолей хвоста поджелудочной железы, но не влияло на развитие отдаленных метастазов (Kim-Fuchs C., LeC.P., Pimentel M. A. et al., 2014).

III. Интерлейкин-6-опосредованные эффекты

Роль провоспалительного медиатора интерлейкина-6 (ИЛ-6) установлена в патогенезе как депрессии, так и РПЖ (Valkanova V., Ebmeier K. P., Allan C. L.,

2013). Продуцируемый макрофагами и Т-клетками, ИЛ-6 является медиатором воспалительных реакций в организме человека, а также играет немаловажную роль в развитии стресс-опосредованной иммуносупрессии (Tilg H., Dinarello C. A., Mier J. W., 1997). ИЛ-6 способствует развитию депрессии посредством снижения уровня мозгового нейротрофического фактора, опосредуя изменение передачи

207

связей передней поясной извилины (Sharma R. P., Tun N., Grayson D. R., 2008). ИЛ-6играет важнуюрольврядемеханизмовонкогенеза,включаягиперпролиферацию стволовых клеток, подавление синтеза Е-кадгерина (MiaoJ.W., Liu L.J., HuangJ.,2014).ВработеChanисоавт.послестимуляцииклеточныхлинийРПЖ

in vitro норадреналином и адреналином увеличение концентрации ИЛ-6 в опухолевой ткани РПЖ при иммуногистохимическом анализе зарегистрировали через 4 часа, а через 24 часа уровень ИЛ-6 увеличился в 80 раз (Chan C., Lin H.J., Lin J., 2008). Li и соавт. также выявили увеличение концентрации ИЛ-6 в ткани поджелудочнойжелезыпригиперстимуляциикатехоламинамивгруппемышейсиндуцированной феохромоцитомой (Li R., Hou J., XuQ. et al., 2012). В оригинальном исследовании Breitbart и соавт. провели кросс-секционный анализ с целью выявить и изучить взаимосвязь между выработкой ИЛ-6 и депрессией у пациентов

сРПЖ. Исследуемые были разделены на четыре группы: больные РПЖ с подтвержденной депрессией (n = 17); больные РПЖ без депрессии (n = 25); пациенты

сдепрессиейбезРПЖ(n=7)игруппаконтроля,состоящаяизздоровых людей (n=25).УучастниковисследованияизмерялиуровниИЛ-6всывороткекрови. Концентрация ИЛ-6 сыворотки была значительно выше в группе больных РПЖ, чем у здоровых людей в контрольной группе (р = 0,001). Такжеконцентрация ИЛ-6была значительнозавышена у пациентовс депрессиейпо сравнению стеми, укогоаффективныерасстройстванебылидиагностированы(р=0,05)(Breitbart W. et al., 2014).

IV.Регуляция сигнального пути кинуренина

Триптофан относится к незаменимым для человека и животных аминокислотам, поскольку является предшественником ряда важных биологически активных веществ, в частности серотонина и рибонуклеотидов. Кроме того, один из его метаболитов, индолилуксусная кислота, обладает ростостимулирующей активностью в отношении стволовых клеток. В физиологических условиях более 95% триптофана окисляется по кинурениновому пути под воздействием фермента индоламиновой 2,3-диоксигеназой. Индоламиновая 2,3-диоксигеназа усиленно экспрессируется при РПЖ, а повышение концентрации в плазме крови и опухолевой ткани связано с худшей выживаемостью и более тяжелым течением заболевания (Zhang T.,TanX.L., Xu Y.et al., 2017). В кросс-секционном исследовании Botwinick и соавт. исследовали связь между распространенностью РПЖ, изменениями настроения и специфическими метаболитами пути кинуренина у пациентов с РПЖ. Симптомы расстройств настроения измеряли с помощью шкал депрессии и тревоги Бека, которые широко используются для оценки психометрических показателей. Активность кинуренинового пути анализировали посредством измерения уровня метаболитов триптофана, кинуренина, кинурениновой кислоты и хинолиновой кислоты в плазме крови испытуемых. Взаимосвязь между показателями настроения, уровнями метаболитов триптофана и объемом опухолевого поражения оценивали при помощи критерия Спирмена. В результате статистического анализа авторы заключили, что распространенность

208

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/