5 курс / Госпитальная педиатрия / Персонализированная_эндокринология_в_клинических_примерах
.pdfпрепаратами тестостерона, что снижает комплаентность пациентов к лечению. Кроме того, такие пациенты нуждаются в многоэтапной пластике половых органов, заключающейся в экстирпации матки и дальнейшей фалло-пластике и протезировании яичек. Все 46, ХХ пациенты с ВДКН, сохраняющие мужской пол, будут бесплодны.
Список литературы
1.Федеральные клинические рекомендации - протоколы по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте // Пробл. эндокринол. 2014. № 2. С. 42-
2.Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Молашенко Н.В., Сазонова А.И. и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечебнопрофилактическим мероприятиям при врожденной дисфункции коры надпочечников у пациентов во взрослом возрасте // Consilium Medicum. 2016. № 4. С. 8-19.
3.Speiser P.W., Azziz R., Baskin L.S., Ghizzoni L. et al. A Summary of the Endocrine Society Clinical Practice Guidelines on Congenital Adrenal Hyperplasia due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency // Int. J. Pediatr. Endocrinol. 2010 Jun 30. Article ID 494173.
4.Padidela R., Hindmarsh P.C. Mineralocorticoid deficiency and treatment in congenital adrenal hyperplasia // Int. J. Pediatr. Endocrinol. 2010. Article ID 656925. P. 1-4.
5.Hayes F.J., Decruz S., Seminara S.B., Boepple P.A. et al. Differential regulation of gonadotropin secretion by testosterone in the human male: absence of a negative feedback effect of testosterone on follicle-stimulating hormone secretion // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. P. 53-58.
6.Bonaccorsi A.C., Adler I., Figueiredo J.G. Male infertility due to congenital adrenal hyperplasia: testicular biopsy findings, hormonal evaluation, and therapeutic results in three patients // Fertil. Steril. 1987. Vol. 47. P. 664-670.
Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
Глава 6. ЛИПОДИСТРОФИИ
6.1. ПРЕДИСЛОВИЕ
Е.Л. Соркина, А.Н. Тюльпаков
Липодистрофии представляют собой гетерогенную группу редких заболеваний, характеризующихся полной или частичной потерей ПЖК. Липодистрофии различаются по степени потери жировой ткани (генерализованные или парциальные), а также по этиологии (наследственные или приобретенные).
Для наследственных липодистрофий, в том числе семейных парциальных липодистрофий (СПЛ), также известных как синдром Даннига-на-Кобберлинга, характерно развитие метаболических нарушений: СД с выраженной инсулинорезистентностью, дислипидемии, стеатоза печени, АГ, синдрома поликистозных яичников. СПЛ, как правило, наследуются аутосомно-доминантно и характеризуются потерей ПЖК преимущественно на конечностях и ягодицах в сочетании с перераспределением избыточного количества ПЖК по кушингоидному типу в подростковом возрасте, а также гипертрофией скелетной мускулатуры. Во взрослом возрасте у пациентов с СПЛ высок риск ишемической болезни сердца и кардиомиопатии.
Среди СПЛ наиболее часто встречается тип 2 - ламинопатии, развивающиеся вследствие мутации в гене LMNA. Однако за последние 18 лет (с момента первого описания в 1999 г.) описано 10 семей с СПЛ типа 3, обусловленной гетерозиготными мутациями в
гене PPARG. Для СПЛ типа 3 характерны более мягкое клиническое течение и меньшая выраженность патологического перераспределения ПЖК при сохраняющихся проявлениях метаболического синдрома.
1 В рамках гранта РНФ № 17-75-30035 «Аутоиммунные эндокринопатии с полиорганными поражениями: геномные, постгеномные и метаболомные маркеры. Генетическое прогнозирование рисков, мониторинг, ранние предикторы, персонализированная коррекция и реабилитация».
Приобретенная генерализованная липодистрофия, также известная как синдром Лоуренса, характеризуется постепенным исчезновением ПЖК с детского или подросткового возраста (описаны редкие случаи дебюта и в более позднем возрасте). Согласно существующим описаниям, приобретенная генерализованная липодистрофия чаще встречается у женщин, чем у мужчин (в соотношении 3:1), и характеризуется полной потерей ПЖК, за исключением в некоторых случаях лица и шеи. Выделяют приобретенную генерализованную липодистрофию с панникулитом (около 25% описанных случаев), ассоциированную с аутоиммунными заболеваниями (около 25%) и идиопатическую (около 50%). Описано сочетание приобретенной генерализованной липодистрофии со многими аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, ювенильный дерматомиозит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный АПС 2-го типа, что свидетельствует о том, что приобретенная генерализованная липодистрофия может сама являться аутоиммунным заболеванием, но патогенетические основы этого состояния еще не изучены.
6.2. БЛОК КЛИНИЧЕСКИХ ПРИМЕРОВ
СЕМЕЙНАЯ ПАРЦИАЛЬНАЯ ЛИПОДИСТРОФИЯ (СИНДРОМ DUNNIGAN) ВСЛЕДСТВИЕ МУТАЦИИ В ГЕНЕ LMNA
Е.Л. Соркина, М.Ф. Калашникова, Г.А. Мельниченко, А.Н. Тюльпаков
Пациентка, 20 лет, обратилась к эндокринологу по поводу стойкой декомпенсации СД - гликемии до 20-35 ммоль/л, не снижающейся на фоне введения инсулина (до 200 ЕД/сут), с жалобами на постоянное чувство голода, периодическое повышение АД до 150/100 мм рт.ст.,
Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
увеличение размеров кистей и стоп, боли и тяжесть в правом подреберье, онемение пальцев рук и ног.
При осмотре:
•мускулистая фигура, неравномерное распределение ПЖК: липо-гипертрофии в области лица и шеи, липодистрофии в области голеней, бедер, ягодиц, живота (рис. 6.1);
•acanthosis nigricans с ворсинчато-бородавчатыми разрастаниями: в области шеи, подмышечных впадин, локтевых сгибов, кистей рук, паховых складок (рис. 6.2);
•клинические проявления липодистрофии (изменения внешности);
•мутация R482W в гене LMNA.
Семейный анамнез (рис. 6.3): бабушка и тетя со стороны отца имели подобные изменения внешности (мускулистую фигуру,
Рис. 6.1. Внешний вид пациентки 1
Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
Рис. 6.2. Acanthosis nigricans у пациентки 1
Рис. 6.3. Генеалогическое древо семьи Х.
перераспределение ПЖК), у тети - СД, первичное бесплодие; у четырех двоюродных сестер со стороны отца - сходные изменения внешности и нарушения менструального цикла.
С детства наблюдался повышенный аппетит, с 15 лет начались изменения внешности: изменение фигуры и лица (толстая шея), чрезмерное развитие мускулатуры, особенно на конечностях, избыточная масса тела (масса тела - 74 кг, рост - 163 см, ИМТ - 28 кг/м2). С 17 лет появился acanthosis nigricans (потемнела кожа в области подмышечных впадин, паховых складок и других кожных складок - на руках, шее, ногах).
Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
Дебют СД - в 18 лет на фоне избыточной массы тела (масса тела - 85 кг, ИМТ - 30 кг/м2). При обследовании: С-пептид - 2514 пмоль/л (норма - 300-1324 пмоль/л), антитела к инсулину - 4,2 ммоль/л (норма - до 5 ммоль/л), антитела к глутаматдекарбоксилазе (декарбоксилазе глутаминовой кислоты) β-клеток поджелудочной железы отрицательные. С 18 лет получала различную традиционную сахаропонижающую терапию: инсулинотерапию (максимальная суточная доза инсулина - до 200 ЕД/сут), препараты сульфонилмочевины, метформина, ингибиторов дипептидилпептидазы-4 - без выраженного положительного эффекта (гликемия натощак - не менее 10 ммоль/л, в течение дня до 35 ммоль/л). При скрининге поздних осложнений СД: в 19 лет впервые выявлена диабетическая периферическая полиневропатия, дисталь-ный тип, сенсорная форма; с 20 лет - диабетическая нефропатия на стадии микроальбуминурии. При офтальмоскопии глазного дна признаков ретинопатии нет, наблюдается липидная экссудация по ходу сосудов.
С 18 до 20 лет отмечала усиленный линейный рост (на 10 см), увеличение в размерах кистей и стоп (с 37-го до 39-го размера). При обследовании гормон роста составил 0,5 мМЕ/л (норма - 0,16-13 мМЕ/л), при МРТ гипофиза очагово-патологических изменений не выявлено. В 18 лет исследован кариотип - 46, ХХ.
В возрасте 19 лет проведена малая дексаметазоновая проба: эндогенный гиперкортицизм исключен.
С 20 лет отмечает периодическое повышение АД максимально до 150/100 мм рт.ст. По результатам эхокардиографии - гипертрофия миокарда левого желудочка. С этого же возраста диагностирован неалкогольный стеатогепатит.
Результаты лабораторных исследований в клинике:
• гликемия натощак - 13-18 ммоль/л, в течение суток - до 25 ммоль/л;
. АЛТ - 222 ЕД/л (норма - 10-40 ЕД/л), АСТ - 149 ЕД/л (норма - 10-40 ЕД/л);
•общий холестерин - 452 мг/дл (норма - до 175 мг/дл), триглице-риды - 953 мг/дл (норма - до 150 мг/дл), холестерин ЛПНП - 222 мг/дл (норма - до 100 мг/дл), холестерин ЛПВП - 40 мг/дл (норма - более 48 мг/дл);
•микроальбуминурия - 63 мг/сут (норма - до 30 мг/сут);
•ИРИ - 49 мк/мл (норма - 5-25 мк/мл), индекс НОМА - 27 (норма - до 2,77);
•лептин - 6,4 нг/мл (норма - 3,7-11,1 нг/мл);
•при УЗИ органов брюшной полости - увеличение и выраженный стеатоз печени (левая доля - 78/126 мм, правая доля - 180/195 мм), билиарный сладж, диффузные изменения поджелудочной железы, умеренное увеличение селезенки (130x48 мм), уплотнение чашеч-но- лоханочной системы почек.
Таким образом, клинически был поставлен диагноз «семейная парциальная липодистрофия, синдром Даннигана», подтвержденный сек-венированием гена LMNA: была выявлена гетерозиготная транзиция с.1444С>Т в экзоне 8, что приводило к замене кодона аргинина
(CGG) триптофаном (TGG) в положении 482 (p.R482W) (рис. 6.4).
Эта же мутация была выявлена у отца пациентки. Интересно, что у отца не было никаких клинических признаков заболевания, и на момент обследования (50 лет) его ничего не беспокоило, но по результатам биохимического анализа крови было выявлено повышение концентра-
Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
Рис. 6.4. а - гетерозиготная транзиция c.1444C>T в экзоне 8 гена LMNA; б - референс-ная последовательность
ции глюкозы в крови натощак до уровня нарушения гликемии натощак, а также повышенный уровень триглицеридов и общего холестерина.
В возрасте 20 лет, после семи сеансов плазмафереза и курса гепато-протективной терапии, впервые был назначен пиоглитазон в максимальной суточной дозе (45 мг/сут) с выраженным положительным эффектом: нормализовались показатели гликемии, уменьшились выраженность acanthosis nigricans и перераспределение ПЖК, пациентка похудела на 5 кг, на 3 см уменьшилась окружность талии, также снизились до нормы уровни АЛТ, АСТ. В дальнейшем пациентка длительно получала комбинированную сахаропонижающую терапию [препараты тиазоли-диндионов в максимальной суточной дозе (росиглитазон по 8 мг/сут или пиоглитазон по 45 мг/сут), вилдаглиптин по 50 мг 2 раза в сутки, метфор-мин по 2700 мг/сут] и гиполипидемическую терапию (фенофибрат по 145 мг/сут + симвастатин по 40 мг/сут). В качестве антигипертензив-ной и нефропротективной терапии был назначен препарат из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента эналаприл в дозе 2,5 мг/сут. В возрасте 24 лет в связи с планированием беременности все таблетированные препараты были отменены и женщина была переведена на интенсифицированную инсулинотерапию аналогами инсулина. На фоне соблюдения строгой диеты с ограничением жиров животного происхождения и легкоусвояемых углеводов во время беременности удавалось поддерживать уровень гликированного гемоглобина до 6%.
РАЗВИТИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА В МОЛОДОМ ВОЗРАСТЕ КАК ПРОЯВЛЕНИЕ СЕМЕЙНОЙ ПАРЦИАЛЬНОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ 3-ГО ТИПА (ДЕФЕКТ ГЕНА PPARG)
Е.Л. Соркина, М.Ф. Калашникова, Н.В. Лиходей, Е.О. Кокшарова, Д.В. Устюжанин, А.Ю. Майоров, М.В. Шестакова, А.Н. Тюльпаков
Пациентка А. наблюдалась эндокринологом с 2012 г. (с возраста 25 лет) по поводу синдрома поликистозных яичников с инсулинорезистентно-стью, нарушения менструального цикла по типу олигоменореи, отсутствия беременности в течение 2 лет половой жизни без предохранения.
При осмотре обращают на себя внимание:
Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
•гирсутизм (гирсутное число - 18);
•неравномерное распределение ПЖК: липогипертрофии в области лица, шеи, надключичных областях, избыточное развитие в абдоминальной области (окружность талии - 86 см, окружность бедер - 96 см), достаточное количество на верхних конечностях, липодистрофии в области голеней, бедер, ягодиц, живота (рис. 6.5);
Рис. 6.5. Внешний вид пациентки А. Красными стрелками обозначены зоны липогипертрофий, черными - зоны липо-дистрофий
Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
Рис. 6.6. Acanthosis nigricans в области подмышечных впадин пациентки А.
•умеренно выраженный acanthosis nigricans в области подмышечных впадин (рис. 6.6);
•рост - 164 см, масса тела - 74 кг, ИМТ - 27,5 кг/м2.
Из анамнеза известно, что пациентка с детства страдает мочекаменной болезнью (микролиты правой почки), раннее развитие - нормальное. Менархе - с 13 лет, менструальный цикл нерегулярный: менструации по 5-6 дней через 30-90 дней, болезненные. В 23 года по поводу ановуляторной олигоменореи принимала оральный контрацептив (комбинированный препарат этинилэстрадиола и дроспиренона) в течение 6 мес, после чего появились множественные ксантомы на ягодицах, спине, плечах, впервые были выявлены дислипидемия и гепато-спленомегалия. В возрасте 25 лет с жалобами на периодические боли в правом подреберье находилась на обследовании в гастроэнтерологическом отделении, где были диагностированы неалкогольный стеатоге-патит, хронический холецистит, полип желчного пузыря, проведен курс гепатопротекторной и желчегонной терапии препаратом урсоде-
Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
зоксихолевой кислоты с улучшением. При обследовании выявлены гиперинсулинемия (инсулин - 20 мкЕД/мл при норме до 17 мкЕД/мл) и инсулинорезистентность (глюкоза в плазме натощак - 4,9 ммоль/л, расчетный индекс НОМА - 4,4 при норме до 2,7), дислипидемия (три-глицериды - 10,35 ммоль/л, общий холестерин - 7 ммоль/л, холестерин липопротеидов очень низкой плотности - 2,07 ммоль/л), гиперу-рикемия (мочевая кислота - 450,9 мкмоль/л при норме до 416,5 мкмоль/л). С 2013 г. (26 лет) - повышение АД максимально до 180/100 мм рт.ст. и ЧСС - до 100-110 в минуту. При эхокардиогра-фии - расширение полости левого предсердия; клапаны интактны, легкая подклапанная регургитация; ложная хорда левого желудочка. При УЗИ органов брюшной полости - умеренное увеличение печени (левая доля - 86 мм, правая доля - 168 мм) и диффузные изменения по типу жирового гепатоза, значительное увеличение селезенки (162x56 мм). При УЗИ органов малого таза - мультифолликулярные яичники (39x31x24 мм), признаки хронической ановуляции.
При магнитно-резонансной спектроскопии печени в двух объемах в VI и VII сегментах левой доли процентное содержание жировой ткани составило 38 и 56% соответственно (норма - до 6,5%), что позволяет верифицировать у пациентки наличие жирового гепатоза (рис. 6.7).
В 2015 г. был впервые проведен оральный глюкозотолерантный тест: глюкоза в плазме натощак - 4,6 ммоль/л (норма - 4,1-5,9 ммоль/л), через 2 ч после приема 75 г глюкозы - 11,0 ммоль/л, что соответствует нарушенной толерантности к глюкозе. Гиперкортицизм исключен с помощью исследования суточной экскреции свободного кортизола с мочой. При проведении гиперинсулинемического эугликемического клэмп-теста в 2015 г.: М-индекс - 3,56 мг/кг в минуту, что соответствует умеренно выраженной инсулинорезистентности (норма - более 6, слабая - 4-6, выраженная - менее 2). При гормональном исследовании: лептин - 5,3 нг/мл (норма - 1,1-27,6 нг/мл), ТТГ - 1,4 мЕД/л (норма - 0,4-4,0 мЕД/л), прогестерон - 1,0 нмоль/л (норма - 10,6-89,1 нмоль/л), тестостерон- 2,9 нмоль/л (норма - 0,5-2,6 нмоль/л), андростендион - 22,1 нмоль/л (норма - 1,0-11,5 нмоль/л), дегидро-эпиандростерон-сульфат - 15,1 мкмоль/л (норма - 1,0-11,7 мкмоль/л), эстрадиол - 175 пмоль/л (норма - 77-277 пмоль/л), ПРЛ - 196 мкЕ/мл (норма - 40-670 мкЕ/мл), интактный ПТГ - 1,7 пмоль/л (норма - 1,3-6,8 пмоль/л).
Семейный анамнез представлен на рис. 6.8.
У отца пациентки А., 56 лет, СД с 54 лет (на инсулинотерапии, компенсация удовлетворительная), артериальная гипертония, ишемиче-ская болезнь сердца - стенокардия напряжения, ревматоидный артрит с 30 лет, подагра, расширение варикозных вен прямой кишки.
Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
Рис. 6.7. Магнитно-резонансная спектроскопия VI и VII сегментов печени пациентки А.: а - VI сегмент печени; б - VII сегмент печени. В верхних квадрантах обоих рисунков показано позиционирование объема для выполнения спектроскопии на фронтальном и аксиальном
Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi