5 курс / Госпитальная педиатрия / Заболевания_кишечника_в_детском

Код по МКБ-10 - К 90.0.

Этиология и патогенез. В основе заболевания лежит непереносимость белка злаковых глютена, точнее, одной из его составных частей - глиадина. В пшеничной муке глютен составляет до 90% всей фракции белка. Исследования в геномике и протеомике внесли важный вклад в понимание генетических, биохимических и иммунологических механизмов развития целиакии.

Существует несколько гипотез механизма повреждающего действия глиадина.

Согласно ферментативной гипотезе, предполагается врожденная недостаточность ферментов (пептидаз), которые расщепляют пептиды и гликопротеиды, содержащиеся в глиадине. Нерасщепленный глиа-дин накапливается в просвете кишки и как токсический агент повреждает ее поверхность с развитием атрофии слизистой оболочки кишки.

В основе иммунологической гипотезы представляется, что в сенсибилизированном к глиадину организме воздействие глиадина на имму-нокомпетентные клетки приводит к образованию аутоантител, повреждающих слизистую оболочку кишки. Активированные Т-хелперы, в свою очередь, активизируют В-лимфоциты, которые в дальнейшем трансформируются в антителопродуцирующие клетки. Образуются антитела не только к глютену, но и к собственным белкам, в частности к тканевой трансглутаминазе. Это состояние характеризуется как аутоиммунная реакция.

Согласно генетической гипотезе, ГЭ предполагается аутосом-но- рецессивный тип наследования. Для манифестации заболевания необходимы генетическая предрасположенность и участие факторов внешней среды (интеркуррентные заболевания, острые кишечные инфекции, пищевая аллергия, стресс и т.д.).

С помощью генетических исследований возможно выявление определенного набора генов, характерных для ГЭ. Доказана связь заболевания с генами II класса главного комплекса гистосовместимости (HLА), с локусом DQ: 95% больных ГЭ имеют гены DQ2, а 10% - DQ8. Кроме того, доказано, что к группе риска по ГЭ относят также лиц с группой крови 0(1) и В(Ш). Тем не менее патогенез заболевания до настоящего времени окончательно не изучен. Одна из возможных схем развития болезни представлена на рис. 3.6.

Медицинские книги

@medknigi

Классификация. Общепринятой классификации нет. Выделяют следующие формы заболевания: типичная, атипичная (малосимптомная), латентная. По течению выделяют активный период и период ремиссии.

Типичные клинические проявления ГЭ обычно развиваются через 1,5-2 мес или позднее после введения прикорма манной или овсяной каши.

У ребенка появляется жидкий стул до 10 раз в сутки, увеличивается объем каловых масс. Стул обильный, пенистый, светлый или с сероватым оттенком, с жирным блеском, зловонный. Ребенок становится вялым, плаксивым, отказывается от еды. Характерен вид такого больного: резко увеличенный живот, тонкие конечности. Дети сначала останавливаются в прибавке массы тела, а затем развивается гипотрофия, характеризующаяся резким отставанием массы от ростовых показателей. При гипотрофии III степени возможна и задержка роста. В результате нарушенного всасывания жиров и витаминов, особенно жирорастворимых (А, Е, D), присоединяются признаки поливитаминной недостаточности: кожа и слизистые оболочки бледные, сухие, отмечается ломкость волос. Ногти становятся истонченными, с поперечной исчерченностью, ломкие. Отмечаются глоссит (язык малиново-красный, со сглаженными сосочками - полированный), стоматит, пеллагроподобные изменения кожи на открытых участках тела. Выражены рахитоподобные изменения костей скелета.

В связи с потерей в большом количестве кальция имеются значительная гипотония мышц, склонность к судорогам, позднее прорезывание зубов, поражение зубной эмали, кариес, боли в костях ночные, а также при физической нагрузке. У детей с развившимся остеопорозом возможны спонтанные переломы костей.

Отмечаются неврологические проявления: повышенная возбудимость, плохой сон, дети часто кричат во сне.

Манифестация ГЭ возможна и в поздние сроки, через 6 мес и более после первого введения в питание глиадинсодержащих продуктов, иногда после перенесенного инфекционного заболевания: кишечная инфекция, ОРВИ. Считается, что инфекционный процесс является не причиной, а провоцирующим фактором, способствующим развитию заболевания.

Современная особенность клинической картины целиакии - преобладание малосимптомных атипичных форм. Атипичная целиакия чаще манифестирует в младшем школьном и подростковом возрасте с

Медицинские книги

@medknigi

минимальными и неспецифичными гастроинтестинальными проявлениями, субклиническими дефицитными синдромами и внекишечными проявлениями. Диарея может быть не выражена, отмечаются лишь метеоризм, тошнота, иногда рвота. Дети отстают в физическом развитии. Может отмечаться какой-либо отдельный симптом. Чаще встречаются варианты с ведущим синдромом анемии, остеопороза или отмечается задержка роста, а в пубертатном возрасте возможна задержка полового созревания.

В связи с широким использованием серологических тестов в диагностике целиакии меняется спектр клинических признаков заболевания. Количество детей с целиакией, обладающих избыточной массой тела и ожирением, достигает в настоящее время 5 и 9% соответственно [48].

При латентной форме целиакии клинические признаки заболевания могут отсутствовать. Первые симптомы, характерные для этого заболевания, появляются лишь после действия какого-то провоцирующего фактора: тяжелое инфекционное заболевание, травма, стресс и др.

Клиническая картина заболевания во многом зависит от возраста детей. Наиболее выражены проявления ГЭ у детей раннего (до 3 лет) возраста, когда наряду с характерными гастроинтестинальными проявлениями имеются различные синдромы «дефицита»: задержка нарастания массы тела и роста; полигиповитаминоз - сухость кожи, усиленная пигментация, глоссит, стоматит; гипопротеинемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия; железо- и витаминодефицитная анемия; костные изменения в виде остеопороза, в дальнейшем деформации скелета.

Эти и другие клинико-лабораторные проявления ГЭ обусловлены нарушением процессов всасывания в кишечнике, вследствие чего постепенно развивается эндогенное голодание, одновременно вторичные эндокринные нарушения.

Формирование различной клинической формы заболевания определяется сочетанием ряда факторов: особенности наследственной предрасположенности больного, возможности внутриутробной сенсибилизации плода белками злаковых, количества злаковых продуктов в питании ребенка, влияние провоцирующих факторов - вирусов, бактерий, медикаментозных средств и др.

Медицинские книги

@medknigi

Очень важно, что длительность и стойкость ремиссии зависит от качества диагностики и проводимой терапии.

Поражение других органов и систем. Поджелудочная железа (ПЖ)

практически всегда вовлекается в патологический процесс при ГЭ, при этом это два взаимосвязанных и взаимно-поддерживаемых состояния. При обострении заболевания развитие атрофии тонкой кишки приводит к нарушению всасывания, в итоге к трофическим нарушениям ПЖ. Формирование острого или обострение хронического панкреатита наблюдается практически у всех больных целиакией. Нельзя исключить также и аутоиммунный характер поражения, так как в крови у больных обнаруживаются антитела к различным органам. При экзокринной недостаточности ПЖ нарушаются процессы пищеварения, в первую очередь расщепление белков, жиров пищи, что усугубляет нарушение нутритивного статуса у больных. Следовательно, в план обследования больных ГЭ следует включать ультразвуковое исследование ПЖ, оценку экзокринной функции, а в лечение добавлять панкреатические ферменты и препараты, улучшающие микроциркуляцию в поджелудочной железе. С высокой частотой наблюдается также поражение печени и били-арного тракта. Механизм повреждения носит как аутоиммунный, так и неиммунный характер. В результате мальабсорбции наблюдается белково-энергетический дефицит, что приводит к снижению синтетических функций печени, нестабильности клеточных мембран. Развивается жировой гепатоз, следствием которого может быть формирование фиброза и в редких случаях цирроза печени.

Аутоиммунное поражение печени возникает как следствие единого иммунопатологического процесса, что подтверждается наличием определенного гаплотипа НLА у таких больных: B8, DR3. В то же время возможно образование неспецифических для органов пищеварительного тракта антител, например к тканевой трансглютаминазе. Последние нарушают взаимодействие клеток, процессы дифференциации, усиливают апоптоз, что также способствует формированию патологических изменений в печени. Наиболее часто отмечается изолированное повышение активности АлТ и АсТ. Нормализация их происходит на фоне соблюдения аглиадиновой диеты.

Возможен холестатический синдром. Нарушение гуморальной регуляции моторики желчного пузыря и желчных путей за счет снижения продукции холецистокинина и повышения соматостатина приводит к замедлению

Медицинские книги

@medknigi

опорожнения ЖП. При биохимическом исследовании сыворотки крови отмечают повышение γ-ГТП, а также β-ЛП, что свидетельствует о формировании внутри- и внепеченочного холестаза.

Поражение почек при ГЭ связано как с нарушениями водноэлектролитного баланса в результате мальабсорбции, так и обмена оксала-тов (нарушения всасывания желчных кислот). Обменные нефропатии в фазе обострения целиакии у 1/3 больных проявляются экскрецией с мочой кристаллов фосфатов, оксалатов и требуют диетической и медикаментозной коррекции.

Кроме того, не исключается ассоциированная с целиакией IgAнефропатия, которая проявляется макро- и микрогематурией в сочетании с умеренной протеинурией. В 10-20% случаев определяется сочетание гематурии с нефротическим синдромом, что прогностически неблагоприятно и может приводить к формированию хронической почечной недостаточности в сроки от 10 до 20 лет от начала клинических проявлений поражения почек.

Со стороны эндокринных органов у больных ГЭ наиболее часто встречается поражение щитовидной железы в виде аутоиммунного тиреоидита (10-15%). В период обострения целиакии отмечается транзиторный субклинический гипотиреоз с повышением уровня тиреотропного гормона.

Среди гематологических проявлений наиболее частой является анемия,развивающаяся в результате дефицита желез, фолиевой

кислоты, витамина В12 и других нутриентов. Тяжесть анемии коррелирует со степенью развившейся гипотрофии и активностью основного заболевания. При атипичной форме ГЭ анемия может быть единственным симптомом!

Для больных целиакией характерна высокая частота нарушений минерализации костной ткани, что приводит к развитию остеопороза, нарушению роста. Нарушение всасывания кальция и витамина D приводит к гипокальциемии, вторичному гиперпаратиреозу, мобилизации кальция и депо (костной ткани). В то же время на состояние костной ткани влияет дефицит магния, цинка. Все это требует контроля над костной минерализацией у больных ГЭ, а также адекватной диетической и медикаментозной коррекции.

Медицинские книги

@medknigi

Диагностика глютеновой энтеропатии комплексная и основывается на характерных клинических проявлениях и данных анамнеза, специфичных данных гистологического исследования слизистой оболочки тонкой кишки, положительных результатах серологического обследования.

В анамнезе обращает внимание наследственная отягощенность. У родителей и родственников ребенка с ГЭ выявляются заболевания органов пищеварения, бронхолегочной системы, обменно-эндокрин-ные нарушения и др.

Используют следующие лабораторные методы исследования:

•копрологический - при осмотре кал серо-желтого цвета, замазкообразный, жирный, с непереваренными остатками пищи, обильный; микроскопическое исследование выявляет жирные кислоты, мыла, зерна крахмала, йодофильную флору;

•микробиологический - определяют дисбиоз кишечника различной степени. Индигенная флора снижена, часто выявляют патогенную флору

- Klebsiella рпеитоniае, Froteusvulgaris, mirabilis и т.п.;

•общий анализ крови - снижен гемоглобин, уменьшено количество эритроцитов. В зависимости от сопутствующих заболеваний возможны повышение СОЭ, изменения в лейкоцитарной формуле;

•биохимический анализ сыворотки крови - выявляют гипоальбуми-

немию, гипогаммаглобулинемию, снижение концентрации холестерина, калия, магния, кальция, липидов. У детей с выраженным дефицитом в организме электролитов может развиться метаболический ацидоз или алкалоз.

Серологические тесты являются одним из основных звеньев диагностики ГЭ. Особенно важно, что все диагностические тесты должны проводиться тогда, когда ребенок находится на диете, содержащей глютен.

В случае соблюдения больным аглиадиновой диеты более 1 мес серологическая верификация диагноза ГЭ затруднена. В настоящее время наиболее информативными являются антитела к клеткам слизистой оболочки кишечника: к тканевой трансглутаминазе (tTG) и к эндомизию (ЕМА). Тест на определение антиаглиадиновых антител (AGA), хотя и является более доступным, не рекомендуется вследствие своей низкой чувствительности и специфичности (табл. 3.4), а в 15-20% случаев целиакия может быть AGA-негативной.

Медицинские книги

@medknigi

Таблица 3.4 Чувствительность и специфичность определения уровней

антител при целиакии (у взрослых)

Примечание. ЕМА - эндомизий; AGA - антиаглиадиновые антитела; tTG - тканевая трансглутаминаза.

В то же время у детей предполагаются более низкая чувствительность и специфичность метода [22]. Следует учитывать, что оценка уровня АГА может быть недостоверной у больных с исходным дефицитом IgA, поэтому рекомендуется провести определение сывороточного IgA. Одновременно этот метод можно использовать в качестве скрининга для определения групп риска, а также для контроля за соблюдением аглиадиновой диеты.

Рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта у детей с ГЭ применяется редко и только по строгим показаниям. Однако метод может использоваться для определения остеопороза.

Морфологическое исследование биоптата слизистой оболочки кишечника является важнейшим методом диагностики ГЭ. Типичные изменения на слизистой оболочке тонкой кишки: лимфоцитарная инфильтрация, гиперплазия крипт и атрофия ворсинок, согласно классификации MarshOberhuber (в модификации Ю.А. Лысикова).

Проводят эзофагогастродуодено- и интестиноскопию с биопсией истальных участков двенадцатиперстной кишки и начальных отделов тощей. При осмотре слизистая оболочка визуально истончена, рисунок ее мозаичен, хорошо видны кровеносные сосуды. Патогномоничных эндоскопических признаков ГЭ нет. Тем не менее характерными являются отсутствие складок в тонкой кишке (кишка в виде «трубы») и поперечная исчерченность складок.

Основным морфологическим проявлением целиакии является развитие гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки (см. рис. 3.7 на цв. вклейке). Это патологическое состояние включает в себя значительное снижение высоты ворсин или полное их отсутствие, углубление крипт, увеличение количества лимфогистиоци-тарных и

Медицинские книги

@medknigi

плазматических клеток в собственной пластинке слизистой оболочки кишки, повышенное содержание межэпителиальных лимфоцитов. При гистологическом исследовании желательно проведение морфометрии

(табл. 3.5, [14]).

Таблица 3.5 Морфологическая классификация энтеропатии при

целиакии (Marsh M.N. и Oberhuber G.)

Снижение соотношения высоты ворсинки к глубине крипт ниже 1,5 свидетельствует в пользу атрофии. Морфометрия повышает достоверность диагностики и дает возможность оценить результаты динамического наблюдения за больным во время лечения.

Хотя гистологический метод называют золотым стандартом диагностики целиакии, следует учитывать, что отдельные морфологические признаки могут наблюдаться при других заболеваниях. Например, гипертрофия крипт встречается при пищевой аллергии, синдроме ЗоллингераЭллисона. Атрофия или субатрофия кишечных ворсин возможна при

Медицинские книги

@medknigi

постлучевой энтеропатии, кишечной лимфоме, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Значительное увеличение межэпителиальных лимфоцитов наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, герпетиформном дерматите, вирусных энтеритах, лямблиозе. При хроническом дуодените любой этиологии отмечается значительное увеличение плазматических клеток и лимфоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки кишки. Только сочетание всех перечисленных выше признаков позволяют верифицировать диагноз «глю-теновая энтеропатия».

Важно знать, что в диагностике ГЭ обязательным является комплексная оценка данных клинических, лабораторных (серологических), эндоскопических и морфологических методов исследования (рис. 3.8). Главное доказательство правильного диагноза - обратное развитие морфологических изменений на фоне аглиадиновой диеты.

Если на фоне соблюдения строгой безглютеновой диеты отсутствует ее эффект в течение 6 мес и более, для верификации диагноза возможно проведение провокационного теста. Обязательным условием для его проведения является отсутствие клинических проявлений заболевания при сомнительных данных гистологического и серологического исследования.

Диету расширяют на срок до 1 мес. Через 1 мес или раньше в случае проявления симптомов повторно проводятся гистологическое и серологическое исследования. Если признаки целиакии отсутствуют, расширенная диета остается до 6 мес. Через 6 мес с начала провокации или раньше в случае появления симптомов заболевания проводятся повторное гистологическое и серологическое исследования и окончательно решается вопрос о правильности диагноза. Провокацию проводят под наблюдением врача, ведется дневник с ежедневными записями ведущих симптомов и еженедельной динамикой массы тела. Провокация может быть проведена только у детей старше 7 лет. При установленном диагнозе целиакии провокация запрещена!

Дифференциальная диагностика. В целом основные диагностические особенности глютен-ассоциированных состояний можно обозначить, ориентируясь на время возникновения патологической симптоматики от момента поступления белка пшеницы, характера иммунного ответа, наличия или отсутствия HLA-маркеров, наличия или отсутствия антител,

Медицинские книги

@medknigi