5 курс / Госпитальная педиатрия / Детская_эндокринология_Парамонова_Н_С_,_Жемойтяк_В

тела при подготовке к трансплантации костного мозга;перенесенных вирусных инфекций: вирус эпидемического

паротита, Коксаки В и ЕСНО-вирусы.

Клиническая картина при данном типе задержки полового развития зависит непосредственно от причины гипогонадизма. Вторичные половые признаки либо полностью отсутствуют, либо присутствует оволосение на лобке вследствие своевременного нормального созревания надпочечников, однако, как правило, выражено оно недостаточно. Полное отсутствие гонад или их уменьшенные размеры клинически видимы только у мальчиков, тогда как у девочек для постановки диагноза дисплазии гонад необходим ряд дополнительных обследований.

У девочек приобретенный первичный гипогонадизм может протекать как с наличием симптомов гиперандрогенизации, так и без них.

Приобретенный первичный гипогонадизм без гиперандрогенизации у девочек встречается редко. Характеризуется задержкой полового развития в случае полной яичниковой недостаточности. Если дефект неполный, то пубертат наступает, однако очень медленно, и, как правило, имеет место первичная или вторичная аменорея. Чаще всего состояние обусловлено аутоиммунным процессом в яичниках (наличие антител против стероидпродуцирующих клеток, антиовуляционных антител), который может быть изолированным либо в контексте полиэндокринного синдрома (надпочечниковая недостаточность, АИТ, аутоиммунный сахарный диабет, гипопаратиреоз, витилиго, тромбоцитарная пурпура, миастения, ювенильный артрит и др.). Кроме того, первичный гипогонадизм может развиться вследствие лучевой терапии или химиотерапии.

Лечение заключается в проведении циклической гормональной терапии.

Приобретенный первичный гипогонадизм с гиперандрогенизацией встречается часто. Характеризуется наличием спонтанного пубертата у девочек, но с нарушением менструального цикла (дисменорея) или с аменореей. Приобретенный первичный гипогонадизм с гиперандрогенизацией может быть обусловлен син-

дромом поликистоза яичников (СПКЯ) или наличием множе-

ственных фолликулярных кист яичников.

341

Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм

Вторичный гипогонадизм развивается вследствие наличия дефекта синтеза гормонов на гипоталамо-гипофизарном уровне (ФСГ, ЛГ низкие).

Он также может быть врожденным и приобретенным. Причинами врожденного вторичного гипогонадизма явля-

ются:

1.Изолированный дефицит гонадотропных гормонов:

синдром Каллмена (изолированный дефицит гонадотропинов и аносмия);

синдром Линча (изолированный дефицит гонадотропинов, аносмия и ихтиоз);

синдром Джонсона (изолированный дефицит гонадотропинов, аносмия, алопеция);

синдром Паскуалини (синдром низкого ЛГ, или синдром фертильных евнухов).

2.Дефицит гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) в составе множественной гипофизарной недостаточности (гипопитуи-

таризм и пангипопитуитаризм).

3.Синдром Прадера-Вилли (см. гл.6).

Приобретенный вторичный гипогонадизм

Причинами приобретенного вторичного гипогонадизма являются:

опухоли гипоталамо-гипофизарной области (краниофарингиома, дисгерминома, супраселлярная астроцитома, глиома хиазмы) – самая частая причина;

черепно-мозговыетравмы,инфекции(менингит,энцефалит);

приобретенный вторичный гипогонадизм может быть пострадиационным, постхирургическим и обусловленным гиперпролактинемией (чаще пролактиномой);

к повреждению гипоталамо-гипофизарной системы может приводить лучевая терапия лейкозов и опухолей головного мозга.

Вторичный приобретенный гипоганадизм может бфть пострадиационным, постхирургическим, обусловленным гиперпролактинемией (чаще пролакттиномой). К повреждению гипотала- мо-гипофизарной системы может приводить лучевая терапия лейкозов и опухолей головного мозга.

342

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ

Основной признак нарушения половой дифференцировки – наличие у новорожденного наружных половых органов промежуточного типа.

Такой новорожденный нуждается в срочном обследовании и постоянном наблюдении, так как у него может развиться криз потери соли и шок. Необходимо как можно быстрее выяснить причину аномалии половых органов, успокоить и обнадежить родителей и вместе с ними выбрать для ребенка тот пол воспитания, которому лучше всего соответствуют строение и функция половых органов.

Половая дифференцировка может нарушаться на любом этапе полового развития. Нарушения могут быть вызваны аберрациями половых хромосом, мутациями генов, участвующих в становлении гонадного и фенотипического пола, а также негенетическими причинами (например, приемом вирилизирующих лекарственных средств во время беременности).

Различают истинный и ложный гермафродитизм.

При истинном гермафродитизме в области малого таза могут находиться с одной стороны яичник, с другой – яичко. Возможен и другой вариант, когда гонада состоит из овариальной и тестикулярной ткани одновременно. Такая гонада называется ovotestis. Истинный гермафродитизм встречается редко.

Ложный гермафродитизм бывает женским и мужским, в зависимости от наличия яичников или яичек.

При женском ложном гермафродитизме отмечается вирилизация наружных половых органов вследствие повышенного содержания андрогенов в крови. Внутренние половые органы – женские, генетический пол – женский.

При мужском ложном гермафродитизме отмечается нару-

шение функции яичек во внутриутробном периоде. В результате внутриутробной андрогенной недостаточности яичек происходит неполная маскулинизация наружных гениталий: недоразвитие и искривление полового члена, гипоспадия уретры, расщепление мошонки, сохранение влагалищного отростка урогенитального синуса. Генетический пол – мужской.

343

Таблица 7.2. – Нарушения половой дифференцировки

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Причины нарушения генетического пола:

1. Изменения числа или структуры половых хромосом. Например, классические варианты синдрома Клайнфельтера (кариотип 47,XXY) и синдрома Тернера (кариотип 45,X) обусловлены нерасхождением половых хромосом в мейозе при гаметогенезе.

345

2.Мозаицизм по половым хромосомам (XX/XY). Такой мозаицизм обнаруживается у трети пациентов с истинным гермафродитизмом.

3.Точечные мутации генов на половых хромосомах, например – мутации гена SRY на Y-хромосоме.

Численные изменения и аберрации половых хромосом и мозаицизм выявляются цитогенетическими методами, а точечные мутации – с помощью методов ДНК-диагностики.

Нарушения гонадного пола

1.Дифференцировка половых желез справа и слева происходит независимо. Поэтому их гистологическое строение может различаться. Более того, в одном половом тяже могут одновременно формироваться разные половые железы. Например, истинные гермафродиты имеют с обеих сторон яичко

ияичник в виде единого образования (овотестис), либо на одной стороне располагается яичко, а на другой – яичник.

2.В норме развитие яичек определяется геном SRY, локализованным на Y-хромосоме. Однако этот ген обнаруживают у некоторых пациентов с гонадным и фенотипическим мужским полом, не имеющих Y-хромосомы. Вероятно, в таких случаях ген SRY переносится на X-хромосому или на аутосому в результате транслокации. Яички могут формироваться и у пациентов с кариотипом 46,XX, не имеющих гена SRY. Предполагают, что у таких пациентов имеются мутантные гены, направляющие дифференцировку половых тяжей в яички, а не в яичники.

3.На этапе миграции первичных половых клеток в половые тяжи могут возникать следующие аномалии:

кариотипы первичных половых клеток и соматических клеток половых тяжей не совпадают (например, клетка 46,XX мигрирует в половой тяж, образованный клетками 46,XY). Первичные половые клетки обычно погибают, и формируется «стерильное» яичко, не содержащее половых клеток. Однако бывают случаи, когда первичные половые клетки выживают. Тогда яичко содержит только половые клетки с кариотипом

46,XX;

возможен и обратный вариант. Первичные половые клетки 46,XY могут индуцировать гены, которые направляют дифференцировку соматических клеток 46,XX в половых тяжах

346

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

по пути формирования яичка.

4.В отличие от яичка, яичники могут дедифференцироваться и превращаться в соединительнотканные тяжевидные образования. Возможные причины дедифференцировки яичников:

из оогониев не образуются ооциты I порядка;

ооциты I порядка не способны к мейотическому делению (например, при анеуплоидии или хромосомных аберрациях). Вероятно, именно так развиваются тяжевидные гонады у девочек

ссиндромом Тернера;

вокруг ооцитов не формируются фолликулы.

Таким образом, для развития яичника необходимо не только наличие нормальных X-хромосом в клетках половых тяжей, но и наличие нормальных ооцитов I порядка.

Дифференциальный диагноз

Строение наружных половых органов уточняют при физикальном исследовании и с помощью инструментальных методов. Вид наружных половых органов может измениться со временем, что требует повторного осмотра. Проводят экскреторную урографию, УЗИ органов малого таза, яичек, фистулографию и при необходимости цистоскопию и цистографию (целесообразность применения МРТ пока не подтверждена из-за малочисленности наблюдений).

Обязательным является проведение цитогенетического исследования, определяют также уровни гормонов гипофиза, надпочечников и половых желез, при необходимости проводят стимуляционные или супрессивные пробы. В некоторых случаях показаны диагностическая лапаротомия и биопсия половых желез.

Для окончательного выбора пола может потребоваться пробное лечение андрогенами.

Особо важно пальпаторное исследование половых желез. Если у новорожденного с неясным фенотипическим полом в паховых каналах или губно-мошоночных складках определяются половые железы, следует заподозрить неполную вирилизацию плода мужского пола. У вирилизированных девочек такая аномалия не встречается.

347

Возможные варианты нарушений половой дифференцировки

I. Половые железы (testis) в наружных половых органах не определяются. Следует заподозрить вирилизацию плода женского пола, вызванную врожденной гиперплазией коры надпочечни-

ков. С первого же дня следят за водно-электролитным балансом,

так как при некоторых формах врожденной гиперплазии коры надпочечников развивается криз потери соли. При синдроме потери соли определяют базальные уровни стероидных гормонов и назначают минералокортикоиды и глюкокортикоиды (см. главу

5). Проводят рентгеноконтрастное исследование половых орга-

нов и УЗИ малого таза для визуализации верхнего отдела влагалища, шейки и тела матки. У новорожденных яичники или яички в брюшной полости не всегда видны при УЗИ, поэтому результаты УЗИ могут быть малоинформативны. Одновременно проводят УЗИ почек, так как их аномалии часто встречаются у не полностью вирилизированных мальчиков и у новорожденных с множественными анатомическими аномалиями. Обязательно проводят

цитогенетическое исследование (для определения кариотипа).

У новорожденных с нормальными внутренними женскими половыми органами на 2 сутки определяют уровни стероидов и продолжают следить за водно-электролитным балансом. Наиболее вероятный диагноз – вирилизирующая форма ВГКН с недо-

статочностью 21-гидроксилазы (с синдромом потери соли или без него). Чтобы подтвердить этот диагноз, определяют уровень 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови. ВГКН, обусловленная недостаточностью 11β-гидроксилазы, встречается реже, диагностируется на основании повышения уровня 11дезоксикортизола в сыворотке крови. Еще более редкая причина вирилизирующей формы ВГКН – недостаточность 3ßгидроксистероиддегидрогеназы. Ее выявляют по повышению уровней ДГЭА или ДГЭА сульфата и андростендиона в сыворотке крови и моче, обязательно определяют уровень тестостерона в сыворотке крови.

Если инструментальное и цитогенетическое исследования и определение базальных уровней гормонов не выявили причину нарушений половой дифференцировки, проводят стимуляционные пробы с ХГ. Эти пробы позволяют:

348

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

обнаружить блок синтеза кортикостероидов и половых гормонов (по избытку предшественника или недостатку продукта);

удостовериться в том, что половые железы функционально полноценны; возможно, что во время определения базальных уровней половых гормонов отсутствовала физиологическая стимуляция половых желез.

Проведение и оценка результатов стимуляционных проб для новорожденных затруднено, так как не разработаны стандартные протоколы проб и не установлены нормальные показатели для детей этого возраста. Поэтому ХГ обычно применяют в тех же дозах, что и для детей старшего возраста: на протяжении 3 суток ХГ вводят в/мышечно в дозе 1000 Ед/сут. и определяют уровни

стероидов в сыворотке крови на 4 сутки, либо однократно вводят ХГ в дозе 5000 Ед/м2 в/мышечно и определяют уровни стероидов через 72 часа. Результаты сравнивают с нормальными показателями для детей старшего возраста, помня, что такая оценка имеет относительную точность. Если стимуляционные пробы не выявили причину аномалий, проводят диагностическую лапаротомию и биопсию половых желез.

Если при кариотипе 46,XY вирилизация выражена незначительно, следует заподозрить дисгенезию яичек и исследовать функцию почек, чтобы исключить синдром Дрэша (сочетание нефробластомы, аномалий половых органов и поражения почечных клубочков). Если обнаружены ненормальные внутренние половые органы, то вирилизация у плода женского пола маловероятна. Надо искать другие причины заболевания (табл. 7.2.).

II. Половая железа определяется с одной стороны (асим-

метрия гонад). Наиболее вероятны смешанная дисгенезия гонад либо истинный гермафродитизм. Нормальные яичники, как правило, не образуют грыж и не опускаются в губно-мошоночные складки. Яички же или овотестис вместе с проводником яичка могут располагаться на любом уровне нормального пути низведения яичек.

Для диагностики в первую очередь проводят рентгеноконтрастное исследование внутренних половых органов и УЗИ малого таза и брюшной полости. Обязательным является кариотипирование этих детей, так как цитогенетический анализ может выявить мозаицизм (46,XX/46,XY или 46,XX/45,X). Однако надо

349

помнить, что 80% истинных гермафродитов, у которых в одной или двух половых железах одновременно определяются фолликулы и семенные канальцы, имеют кариотип 46,XX.

Пол воспитания выбирают в этом случае не по кариотипу, а по анатомическим критериям с учетом наиболее благоприят-

ного прогноза. Для уточнения анатомического диагноза может потребоваться лапаротомия. Женский пол рекомендуется выбирать в следующих случаях:

у ребенка с кариотипом 46,XX/46,XY сформированы яичники, матка и половой член;

обнаружено яичко, но есть сомнения в том, что половой член будет развиваться нормально.

Если у истинного гермафродита с кариотипом 46,XX и нормальным половым членом отсутствуют внутренние женские половые органы, следует выбрать мужской пол. И, наоборот, в некоторых случаях для истинного гермафродита с кариотипом 46,XY лучше выбрать женский пол.

III. Симметричные половые железы в мошонке. Чаще всего это яички или овотестис. Наиболее вероятные диагнозы – синдром неполной маскулинизации, синдром Рейфенштейна, истинный гермафродитизм.

Причиной неполной маскулинизации может быть ВГКН, в том числе самая тяжелая сольтеряющая форма – недостаточность 3ß-гидроксистероиддегидрогеназы. Чтобы избежать криза потери соли и шока, следят за уровнями электролитов.

Диагноз сольтеряющей формы ВГКН подтверждается, если:

уровень андростендиона понижен на фоне повышенного уровня ДГЭА;

отношение 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогес- терон повышено.

Проводят инструментальные исследования, в частности

УЗИ.

IV. Изолированная микропения. При микропении, не сопро-

вождающейся другими анатомическими аномалиями, следует заподозрить гипопитуитаризм или дефицит тестостерона.

У мальчиков с гипопитуитаризмом и микропенией нередко развивается гипогликемия, поэтому такие пациенты нуждаются в постоянном наблюдении. Для исключения вторичного гипоти-

350

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/