5 курс / Госпитальная педиатрия / Детская_эндокринология_Парамонова_Н_С_,_Жемойтяк_В
.pdfмишени резко ослаблено, таким образом, секреция гормона роста гипофизом при этом заболевании не нарушена, но существует рецепторная резистентность к СТГ. Наследуется по аутосомнорецессивному типу, как при семейных, так и при спорадических случаях заболевания имеются указания на наличие в родословной близкородственных браков. Классическая (полная) форма этого синдрома встречается исключительно редко, преобладают частичные формы.
Клиническая картина
Такая же, как при изолированном ДГР, характерны:
выраженная пропорциональная низкорослость с первых месяцев жизни (зависит от экспрессии гена и характера мутации),
встаршем возрасте отставание в росте составляет от 4,0 до 11,5 стандартных отклонений;
значительное отставание костного возраста от хронологического (более чем на 4 года);
типичный внешний вид пациента (акромикрия, истончение кожи, выраженная подкожная венозная сеть, редкие волосы, голубые склеры, позднее прорезывание и неправильный рост зубов);
задержка полового развития (наблюдается у половины пациентов, у мальчиков отмечается микрогенитализм);
интеллект сохранен, рост нелеченных мужчин – 118–124 см, женщин – 111,5–119 см.
Отличия от ДГР:
нормальный или повышенный базальный уровень СТГ и гиперэргическая реакция (значительное повышение СТГ на стимуляционные пробы (> 40 нг/мл),
значительное снижение ИФР-1 и его связывающего белка ИФР-СБ-3 в сыворотке крови.
Для дифференциальной диагностики этих заболеваний
используется ИФР-1 стимулирующий тест: вводится рекомбинантный гормон роста по 0,1 ЕД/кг/сут. подкожно в течение 4 дней, определяются ИФР-1 и ИФР-СБ-3 до и после окончания пробы. У детей с синдромом Ларона отсутствует повышение уровней ИФР-1 и ИФР-СБ-3 на фоне стимуляции, в отличие от пациентов с гипофизарным нанизмом (дефицитом ГР).
241
Лечение пациентов с синдромом Ларона гормоном роста не эффективно, этим детям показано назначение рекомбинантного ИФР-1.
КОНСТИТУЦИОНАЛЬНАЯ ЗАДЕРЖКА РОСТА И ПУБЕРТАТА
Одна из самых распространенных форм низкорослости у детей, встречается у лиц обоего пола, но чаще у мальчиков, расценивается как вариант нормы, обусловленный запаздыванием активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, характеризующийся общей задержкой развития организма.
Клинические проявления
При конституциональной задержке роста отмечается ряд симптомов общих с ДГР:
нормальный рост и вес при рождении, отставание в росте начинается в период раннего детства (с 2–3 лет);
низкорослость, пропорциональное телосложение, фактический рост ребенка ниже среднегенетического роста;
задержка костного возраста;
нормальное нервно-психическое развитие.
Отличия от ДГР:
умеренная низкорослость (в пределах 2 SDS ниже медианы), показатели ростовой оси соответствуют 3 перцентили для возраста и пола ребенка, при этом прогнозируемый рост совпадает с генетическим ростом;
кривая роста параллельна медиане (по ростовой кривой); скорость роста снижена, особенно в допубертатном возрасте, но незначительно (меньше чем на 1 SDS), причем не бывает менее 5 см в год;
костный возраст отстает от хронологического не более чем на 2–2,5 года;
отсутствует типичный внешний вид, характерный для пациента с ДГР;
характерно отсроченное пубертатное ускорение роста, обусловленное более поздним началом полового развития (часто имеются случаи задержки пубертата в семье, как правило, у родителя одного пола с ребенком);
242
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
уровни гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ), тестостерона снижены;
проба с синтетическим аналогом гонадолиберина (диферелин, нафарелин), введение препарата однократно, подкожно в дозе 1 мкг/кг повышает уровень половых гормонов у пациентов с конституциональной задержкой в отличие от пациентов с изолированным дефицитом гормонов (измеряется через 30 минут – 4 часа в течение суток);
проба с ХГ – вводят в/мышечно в дозе 5000 Ед/м2 на 1, 3, 8, 10-е сутки, определяют уровень тестостерона перед 1-й инъекцией и на 15-е сутки; концентрация тестостерона повышается у пациентов с конституциональной задержкой роста
ипубертата;
провокационные тесты на секрецию СТГ в норме (СТГ >10 нг/мл); уровни ИФР-1 и ИФР-СБ-3 в крови в пределах возрастной нормы.
СЕМЕЙНАЯ НИЗКОРОСЛОСТЬ
Данное состояние является одной из наиболее частых причин низкого роста у детей. При сборе генеалогического анамнеза удается выяснить, что у одного или обоих родителей и/или родственников по материнской/отцовской линии отмечается низкий рост. При осмотре ребенка нет очевидных фенотипических признаков ДГР или какой-либо другой патологии, кроме низкорослости, причем отставание в росте умеренное (2–3 SDS ниже медианы). Костный возраст соответствует хронологическому и на построенной индивидуальной кривой роста отмечается нормальная скорость роста (4,5–5 см в год), при этом кривая роста ребенка входит в коридор роста родителей и идет ниже 3 центили, параллельно ей. Ожидаемый конечный рост ребенка обычно соответствует 3–10 перцентили. Пубертатный скачок роста при семейной низкорослости менее выражен, отмечается в обычные сроки, при этом ростовые показатели достигают 3 перцентили для данного возраста. Конечный рост таких пациентов составляет для девочек 150–155 см, для мальчиков – 163–165 см.
Общие признаки с ДГР:
низкорослость, пропорциональное телосложение;
243
нормальные массово-ростовые показатели при рождении;
соответствующее возрасту нервно-психическое развитие;
отсутствие задержки полового развития.
Помогают в дифференциальной диагностике ДГР лабора-
торные исследования: провокационные тесты в норме (СТГ >10 нг/мл); уровни ИФР-1 и ИФР-СБ-3 в крови в пределах возрастной нормы.
ВНУТРИУТРОБНАЯ ЗАДЕРЖКА РАЗВИТИЯ
При внутриутробной задержке развития (ВУЗР) дети, рожденные в срок (38–40 недель), имеют маленький рост и массу тела относительно срока гестации (отстают от нормальных показателей более чем на 2 SDS).
ВУЗР может быть как самостоятельным заболеванием, так и признаком одного из наследственных синдромов.
Факторы, способствующие развитию ВУЗР:
нарушения в питании матери (несбалансированное питание в количественном и качественном отношении);
многоплодная беременность;
гормональный и генетический (конституция) фон матери;
экстрагенитальные заболевания матери (артериальная гипертензия, сахарный диабет);
внутриутробные инфекции;
вредные токсические воздействия на ее организм и на организм плода (курение, алкоголизм, интоксикации);
плацентарныепороки(васкулярные,строенияматкиидр.);
генетические пороки и хромосомные болезни у плода. Патогенетической основой внутриутробной задержки роста
является нарушение питания плода и/или гипоксемия.
Степень задержки физического развития у детей с ВУЗР разнообразна. Заключение «внутриутробная задержка роста» можно дать новорожденному при его росте менее 3 центили для данного гестационного срока. В дальнейшем около 80–85% пациентов к 2 годам имеют нормальный рост, около 10% детей остаются низкорослыми (рост ниже медианы более чем на 2 сигмы) в возрасте двух лет, но к 4 годам они догоняют своих сверстников по росту и массе тела. Примерно 5% детей с ВУЗР остаются
244
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
очень маленького роста (рост ниже медианы более чем на 3 сигмы), что требует проведения дифференциальной диагностики с ДГР.
Общие признаки с ДГР:
низкорослость, фактический рост ребенка ниже среднегенетического роста, замедление скорости роста;
задержка костного возраста;
интеллект не нарушен;
уровень ИФР-1 в крови снижен.
Отличия от ДГР:
маленький рост и вес при рождении;
отставание в росте начинается с первых месяцев жизни, умеренная низкорослость (в пределах 2–3 SDS ниже медианы), замедление скорости роста выражено незначительно (меньше, чем на 1 сигму);
костный возраст отстает от хронологического не более чем на 2–3 года;
нет типичного внешнего вида пациента с ДГР;
провокационные тесты в норме (СТГ >10 нг/мл), уровень ИФР-СБ-3 в крови в пределах возрастной нормы.
Дифференциальная диагностика ДГР должна проводиться
ис синдромальными формами низкорослости.
СИНДРОМАЛЬНАЯ НИЗКОРОСЛОСТЬ
Описан целый ряд генетических синдромов, сопровождающихся низкорослостью. К наиболее известным синдромам, связанным с первичной недостаточностью роста относятся синдромы Шерешевского-Тернера, Нунан, Прадера-Вилли, РасселаСильвера, Секкеля, Коккейна, Блума, Рубенштейна-Тейби, прогерия. Рассмотрим самые частые из них.
СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА (СШТ)
Синдром дисгенезии гонад у девочек впервые описан Генри Тернером в 1938 г. СШТ является наиболее частой хромосомной аномалией, сопровождающейся низкорослостью и задержкой полового развития, у девочек. В основе заболевания лежит полное
245
(геномная мутация) или частичное (хромосомная мутация) отсутствие второй половой хромосомы, на которой в норме расположен ген, отвечающий за формирование и дифференцировку гонад внутриутробно.
Цитогенетические нарушения в большинстве случаев (60%) связаны с моносомией (классический кариотип 45,X), в 20% случаев могут отмечаться мозаичные варианты хромосомных аномалий (45,Х/46,ХХ; 45,Х/46,ХУ и др.) и в 20% случаев – аберрации одной из Х-хромосом. У пациентов с кариотипом 45,X обычно отсутствует отцовская хромосома, возраст матери не является фактором риска. Распространенность СШТ составляет 1:1500– 1:2500 среди живых новорожденных фенотипически женского пола. Плоды с кариотипом 45,X спонтанно абортируются в 98% случаев.
Рисунок 6.3. – Синдром Шерешевского-Тернера
Клиническая картина
Симптомы разнообразны и зависят от возраста выявления заболевания.
В период новорожденности СШТ можно заподозрить при наличии выраженных лимфатических отеков кистей и стоп, низ-
246
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
кой линии роста волос на затылке, низко расположенных ушных раковин, маленькой нижней челюсти и аномалий левых отделов сердца (пороки сердцп в 75% случаев представлены дефектами межжелудочковой перегородки и коарктацией аорты, может встречаться гипоплазия левых отделов сердца).
Фенотип при рождении женский, однако, пациенты генетически бесполы, так как характерны дисгенезия или полное отсутствие гонад: яичники представлены рудиментарными недифференцированными тяжами, состоящими из соединительной ткани, овариальноподобной стромы и интерстициальных клеток, напоминающих клетки Лейдига (фолликулов, как правило, нет).
Впрепубертатном периоде наблюдают заметное, ничем не необъяснимое отставание в росте, характерно наличие ряда дисморфических симптомов (стигм): короткая шея с характерными крыловидными складками на боковой поверхности, низкая линия роста волос на затылке, оттопыренные, низко посаженные уши, маленькая нижняя челюсть, готическое небо, деформация грудной клетки (бочкообразная или плоская грудная клетка), широко расставленные, недоразвитие соски, множественные пигментные пятна (невусы), птоз, косоглазие, страбизм, короткая 4- ая метакарпальная косточка, вальгусная девиация локтевых суставов, изменения ногтей (короткие, поперечно исчерченные), уплощенные ногти на руках, непропорционально маленькие ноги, Х-образное искривление ног.
Уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке крови в первые 3–4 года жизни девочки значительно повышены, к 5–8 годам они снижаются до возрастной нормы, а позже вновь возрастают (сначала ФСГ, затем ЛГ). При обследовании девочки по поводу задержки полового развития выявляется именно это повторное повышение.
Впубертатном периоде клиническим проявлением синдрома служат необъяснимая низкорослость и отсутствие развития вторичных половых признаков в возрасте 13 лет (молочные железы не развиваются, не происходит пубертатных изменений сосков
иареол, характерны втянутые и широко расставленные соски, вторичное оволосение бывает только на лобке). Большие и малые половые губы гипопластичны, матка обычно недоразвита и определяется в виде тяжа, менархе не наступает (первичная или вторичная аменорея с высоким уровнем ФСГ).
247
В случае мозаичных вариантов может наблюдаться спонтанное увеличение молочных желез, нередко появляются менструальноподобные кровотечения (10–20% девочек могут иметь спонтанный пубертат, у 2–5% спонтанно наступают менструации, а в 1% случаев может даже наступать беременность, что связано с присутствием дисгенезивных, но обладающих некоторой функциональной активностью яичников).
Синдром Шерешевского-Тернера часто сочетается с пороками развития почек (риск инфекций мочевыводящих путей, гидронефроза почки); с артериальной гипертензией (даже при отсутствии сердечных или почечных пороков развития); с остеопорозом; врожденным вывихом тазобедренных суставов; сколиозом (10%); первичным гипотиреозом на фоне аутоиммунного тироидита (10–30%). У таких пациентов имеется повышенный риск ожирения и нарушения толерантности к глюкозе (явный сахарный диабет встречается редко). Умственное развитие при синдроме Шерешевского-Тернера, как правило, не страдает.
Общие признаки с ДГР:
выраженная низкорослость и замедление скорости роста, причем до трехлетнего возраста девочки имеют нормальную скорость роста, прогрессирующее замедление скорости роста отмечается с 3 до 14 лет;
отставание костного возраста от хронологического;
нормальные длина и масса тела при рождении (хотя в ряде случаев отмечается умеренная ВУЗР, при рождении средние показатели массы тела – 2800 г, длины тела – 48,3 см);
нормальное нервно-психическое развитие.
Отличия от ДГР:
в периоде новорожденности – лимфатический отек стоп и кистей;
множественные стигмы эмбриогенеза и пороки развития скелета и внутренних органов (см. выше);
значительно повышенные уровни ЛГ и ФСГ в первые 4 года жизни и после 10 лет (с наступлением пубертатного периода); дисгенезия или полное отсутствие яичников (на их месте находят недифференцированные тяжевидные зачатки, не содержащие фолликулов), отсутствие спонтанного пубертата или его задержка (у 10%), инфертильность;
248
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
провокационные тесты для оценки секреции СТГ в норме (СТГ>10 нг/мл), уровни ИФР-1 и ИФР-СБ-3 в крови в пределах возрастной нормы.
Взрослые пациентки с СШТ, нелеченные ГР, в среднем имеют длину тела 142,0–146,8 см. При мозаичных формах синдрома клинические проявления неспецифичны, что указывает на необходимость обязательного кариотипирования всех девочек с ростом ниже 3 перцентили.
Постановка диагноза СШТ основана на наличии низко-
рослости дисморфических стигм (минимум двух), характерного кариотипа (все девочки с необъяснимой низкорослостью должны быть кариотипированы), очень высоких уровней ФСГ, ЛГ и низких уровней эстрогенов в сыворотке крови (их определение целесообразно только в возрасте нормального пубертата), данных УЗИ малого таза (выявляются инфантильные внутренние половые органы, метод полезен в случае кариотипа 45,Х/46ХУ с целью выявления дефективной мужской гонады).
Эхокардиографию, УЗИ почек и щитовидной железы необходимо проводить всем пациентам в момент постановки диагноза синдрома Шерешевского-Тернера.
Исследование функционального состояния щитовидной железы (ТТГ, свободный Т4, титр антител к тиреоглобулину и ТПО) и глюкозотолерантный тест должны быть рутинными методами обследования.
Лечение пациенток с СШТ
1.Лечение СТГ. Несмотря на то, что у большинства пациентов с СШТ уровень СТГ нормальный, назначение соматотропина ускоряет развитие скелета и рост пациенток в детском возрасте, в итоге увеличивает рост взрослых. Начинать лечение ГР (соматотропином) нужно как можно раньше, желательно с 2-летнего возраста, при генетическом подтверждении диагноза в дозах, установленных международными протоколами, но только в тех случаях, когда рост девочки меньше 3 перцентили для здоровых девочек или ниже медианы по кривой роста для девочек с синдромом Шерешевского-Тернера, а также, если скорость роста замедлена независимо от фактического роста). Для девочек в возрасте до 9– 12 лет рекомендуется монотерапия рекомбинантным ГР в дозе
249
0,05 мг/кг/сут., для девочек старше 12 лет – дополнительное назначение малых доз анаболических стероидов. Лечение ГР должно продолжаться до достижения удовлетворительного роста (выше 150 см), или костного возраста 14 лет и более, или до момента, когда скорость роста пациентки за последний год составит менее 2,5 см.
2.Заместительную терапию эстрогенами начинают, как правило, с 14 лет (после оссификации эпифизов), но даже при назначении эстрогенов вторичные половые признаки часто формируются не полностью. Принятие решения о начале заместительной терапии эстрогенами зависит от возраста, стадии полового развития (есть или нет), степени низкорослости и личного желания пациента (если пациентка тяжело переживает отсутствие пубертатных изменений). Наиболее приемлемым паспортным возрастом (ПВ) для начала гормональной терапии считается 13–14 лет, но не ранее ПВ – 12 лет или КВ – 11 лет. Лечение эстрогенами начинают с маленьких доз, что позволяет предотвратить быстрое закрытие зон роста и тем самым способствует улучшению прогноза для окончательного роста. Назначают этинил-эстрадиол ежедневно внутрь по 2 мкг/сут. (0,05–0,1 мкг/кг/сут.) в течение первых 6–12 месяцев лечения. Доза должна постепенно увеличиваться в течение 2–3 лет до 20– 30 мкг/сут. (0,2–0,3 мкг/кг/сут.). В дальнейшем лечение проводится по циклической схеме в сочетании с медроксипрогестероном (с целью предотвращения развития эндометриоза или аденокарциномы матки, часто встречающихся при длительной монотерапии эстрогенами). Примерно через 1 год от начала лечения эстрогенами начинают циклическую терапию эстрогенами и прогестагенами. Схема циклической терапии: эстрогены (12,5–25 мкг/сут.) с 1-го по 23-й день каждого месяца, медроксипрогестерона ацетат (5–10 мг/сут.) добавляют с 15-го по 23-й день, с 24-го дня и в течение 5 дней (прекращение лечения), что способствует началу менструального периода. Использование комбинированных эстрогенов имеет более мягкий эффект, особенно при сочетанной циклической терапии, начинают с дозы 0,3 мг/сут. ежедневно в течение 3–6 месяцев, постепенно дозу увеличивают до 0,625–1,25 мг/сут. Можно применять контрацептивы с низким содержанием эстрогенов.
250
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/