3 курс / Патологическая физиология / ПатФиз, Модуль 6

by ВиталЯ

1.Атеросклероз: определение, эндогенные факторы развития (модифицируемые, немодифицируемые), обоснование механизмов их влияния.

Атеросклероз – распространенное заболевание крупных артерий эластического и мышечно-эластического типов, характеризующееся инфильтрированием в интиму сосуда атерогенных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

споследующим развитием соединительной ткани, атероматозных бляшек, органных и общих расстройств кровообращения.

Атеросклеротическое поражение артерий – сочетание механизмов эндотелиальной дисфункции с формированием дисбаланса медиаторов и хронического воспаления.

Сущность заболевания состоит в том, что склеротически измененные сосуды: - Обладают повышенной плотностью, хрупкостью, малоэластичны

- Не могу изменять свой просвет соответственно потребностям в кровоснабжении.

Факторы развития атеросклероза: I. Эндогенные факторы

1.Обменно-генетические факторы:

• Нарушение белкового, углеводного и жирового обменов Повышенное образование липопротеинов низкой и очень низкой плотности и одновременное снижение

липопротеинов высокой плотности способствует развитию атеросклероза.

• Нарушение минерального обмена

Потеря K+, Ca2+, Mg2+ и повышение уровня Na+. Нарушается работа сердца и почек, повышается АД, что является фактором риска развития атеросклероза

•Нарушение гемокоагуляции При снижении содержания гепарина, увеличивается концентрация ЛПНП, т.к. гепарин увеличивает активность

липопротеиновой липазы, которая разрушает ЛПНП.

•Гидродинамический удар

•Нарушение микроциркуляции в системе «vasa vasorum»

•Генетические сосудистые аномалии

2. Морбидные факторы

•Артериальная гипертензия

•Ожирение

•Эндокринные – СД, климакс, болезни щитовидной железы, недостаточность надпочечников

•Болезни печени

•Болезни кишечника

II. Экзогенные факторы 1. Немодифицируемые

•Геометеоклиматические условия

•Экология

•Радиоволны, магнитные факторы

•Пол (мужчины)

•Возраст (>30 лет)

2. Модифицируемые

•Гиподинамия – нарушение белкового, углеводного и жирового обменов

•Нарушение диеты – повышение поступления экзогенного холестерина

•Социальные факторы

•Стрессы

Катехоламины активируют липолиз в жировой ткани, что ведет к повышению содержания неэстерифицированных жирных кислот и соответственно к повышению синтеза ЛПНП

• Вредные привычки Повышение проницаемости стенки ГМК для ЛПНП

• Малая жесткость воды

Недостаток в питьевой воде Mg2+, Mn2+ способствует развитию атеросклероза.

by ВиталЯ

3. Роль холестерина в патогенезе атеросклероза

Так как атеросклероз характеризуется отложением в интиме ЛПНП, а в их состав входит холестерин (55%), то считается, что высокий уровень холестерина является фактором риска развития заболевания.

Особенности обмена холестерина:

1.В молекуле холестерина мало кислорода и он трудно метаболизируется

2.2/3 холестерина – эндогенный и 1/3 – экзогенный.

3.До 20 лет ЛПНП синтезируется меньше, чем ЛПВП. Таким образом, старении само по себе повышает вероятность отложения холестерина.

4.Холестерин необходим для синтеза гормонов коры надпочечников, половых гормонов, миелина.

5.В организме, несмотря на потребления, всегда остается избыток холестерина. Часть его распадается в печени с образование жирных кислот, часть выводится с печенью.

6.Субстратом образования холестерина является ацетат.

Отложение холестерина в составе ЛПНП возможно при:

•Гиперхолестеринемии

•Стрессе

Катехоламины активируют липолиз в жировой ткани, что ведет к повышению содержания неэстерифицированных жирных кислот и соответственно к повышению синтеза ЛПНП

• Гипоксии Снижение поступления ацетата в цикл Кребса

• Болезни кишечника, желчного пузыря Нарушение выведения холестерина

NB! В 20% случаев атеросклероз может быть без гиперхолестеринемии.

4. Дисфункция эндотелия как пусковой механизм развития атеросклероза

Чрезмерное или хроническое воздействие ЛПНП, цитокинов, турбулентного кровотока, АФК, гипертензии на эндотелий приводит к изменению баланса эндотелиальных функций в направлении:

-Снижение синтеза и ослабление активности NO.

-Гиперкоагуляции

-Гипертонуса

-Продукции воспалительных цитокинов

-Синтеза адгезивных молекул и факторов пролиферации.

-Повышается проницаемость эндотелия

-Снижается его барьерная функция

Другими словами возникает функциональная дисфункция эндотелия.

В свою очередь, это приводит к усилению процессов адгезии к поверхности эндотелия и диффузии в субэндотелиальное пространство моноцитов, активации тромбоцитов, активации процесса гиперпролиферации ГМК сосудистой стенки.

Возникает процесс, напоминающий воспалительный ответ, и если данный воспалительный ответ не будет нейтрализован или не прекратится воздействие повреждающего фактора, миграция и пролиферация ГМК сосудистой стенки обеспечат формирование начальной стадии атеросклетического повреждения.

by ВиталЯ

5. Медиаторы эндотелиальной дисфункции и их значение в патогенезе атеросклероза.

• P-селектин, Е-селектин

Начальные этапы адгезии лейкоцитов, роллинг. Плотная адгезия моноцитов и лимфоцитов к эндотелию.

•Белок хемотаксиса моноцитов

•Молекулы межклеточной адгезии-1

Регулируют трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов

•Колониестимулирующий фактор моноцитов

•С-реактивный белок

Участвует в острой фазе воспаления, активирует систему комплемента и фагоцитоза

• ИЛ-1 Фактор, активирующий лимфоциты

• ИЛ-8 Фактор хемотаксиса нейтрофилов

• γ-ИФ Активация макрофагов

6. Общий патогенез атеросклеротического процесса

Процесс атеросклероза запускается с момента повреждения эндотелия или нарушения его проницаемости под воздействием патологических факторов.

Зоны повреждения эндотелия атакуются моноцитами крови. Моноциты адгезированные к эндотелию трансформируются в активированные моноциты и макрофаги.

Они выделяют макрофагальные факторы и активно поглощают ЛПОНП и ЛПНП.

Образуются пенистые клетки – активированные моноциты, видоизмененные в результате интенсивного эндоцитоза липопротеинов.

Атеросклероз во многом представляет собой хроническое воспаление сосудистой стенки, протекающее с преобладанием пролиферативного компонента, основными клеточными эффекторами которого являются моноциты, мононуклеарные фагоциты субинтимального слоя, ГМК, активированные атерогенными липопротеинами или в результате межклеточных взаимодействий.

Пенистые клетки высвобождают ряд цитокинов, чьё действие вызывает пролиферацию клеточных элементов, в

особенности ГМК. Кроме того, цитокины макрофагов активируют эндотелиоциты, что ведет к росту экспрессии их тромбогенного потенциала.

Наступает дисбаланс функции ГМК: прекращается их сократительная активность, но синтезируется большое количество коллагена, что ведет к гипертрофии ГМК.

При повреждении и последующей гибели эндотелиальной клетки в образовавшуюся брешь устремляются тромбоциты, которые выделяют факторы роста. Соседние неповрежденные эндотелиальные

клетки начинают пролиферировать с краев. Если процесс пролиферации не может закрыть место поврежденного эндотелия, то сюда устремляются ГМК.

К очагу повреждения устремляются фибробласты, разрастается соединительная ткань.

Формируется атеросклеротическая бляшка, которую формируют липиды, лейкоциты, ГМК, межклеточное вещество интимы артерий, агрегаты активированных тромбоцитов, нити фибрина.

Бляшка продавливает ГМК, что ведет к дегенерации ГМК и, соответственно, к нарушению тонуса сосуда и условиям для формирования аневризмы сосуда.

by ВиталЯ

7. Периоды развития атеросклероза Клиническая классификация:

I период – доклинический

II период – период клинических проявлений Первая стадия – ишемическая:

-ИБС (атеросклероз коронарных сосудов)

-Динамические нарушения мозгового кровообращения (атеросклероз церебральных сосдов)

-Аорталгия (атеросклероз аорты)

-Артериальная гипертензия (атеросклероз сосудов почки)

-Перемежающаяся хромота, синдром Лериша (атеросклероз периферических артерий)

-Ишемическая болезнь органов пищеварения: метеоризм, невроз желудка (атерослероз сосудов брюшной полости)

Вторая стадия – тромбонекротическая

-ОИБС

-ОДНМК

-Аневризма аорты

-Тромбоз сосудов почки, инфаркт почки

-Гангрена конечности

Третья стадия – рубцовая, склеротическая

-Кардиосклероз

-ХНМК, остаточные явления параличей

-Хроническая аневризма аорты

-ХПН

Основные этапы атерогенеза:

1.Повреждение эндотелия и/или дисфункция эндотелия

2.Тромбоз, трансвазация, инфильтрация интимы липидами

3.Формирование атеросклеротической бляшки

Морфологические стадии атеросклероза: 1. Долипидная

-Повышение проницаемости эндотелия и мембран интимы

-Увеличение содержания мукополисахаридов

-Повышение активности коллагеназ, эластаз, гиалуронидазы

-Накопление во внутренней оболочке белков плазы, фибриногена

-Дезорганизация соединительной ткани

2. Липидоз

-Незавершенный фагоцитоз холестерина и липопротеинов моноцитами

-Превращение макрофагов и ГМК в пенистые клетки

-Выход лизосомальных ферментов и расширение площади деструкции

3. Липосклероз

-Разрастание соединительно-тканных элементов интимы

-Образование атеросклеротической бляшки

4. Атероматоз

-Расплавление липидных масс, эластических и коллагеновых волокон

-Образование детрита

-Разрастание сосудов, кровоизлияние в толщу бляшки

5.Изъявление

6.Атерокальциноз

- Отложение извести

by ВиталЯ

8. Патогенетическая коррекция атеросклероза I этап – Щадяще-тренирующий режим и ЛФК II этап – Диета

III этап – Медикаментозная терапия:

1.Ингибиторы всасывания пищевого холестерина – секвестранты желчи (ситостерины и др)

2.Стимуляторы синтеза желчных кислот (фитожелчегонные)

3.Ингибиторы синтеза эндогенного холестерина (статины)

4.Антиоксиданты (Витамин Е, дибунол)

5.Аналоги фиброевой кислоты – снижают уровень триглицеридов, увеличивают продукцию ЛПВП

6.Стимуляторы обратного транспорта холестерина и синтеза ЛПВП (никотиновая кислота, гепарин)

7.Ангиопротекторы (аргинин, янтарная кислота)

8.Антикоагулянты, дезагреганты, антагонисты ионов кальция

Плейотропный противовоспалительный эффект на эндотелий – иАПФ

by ВиталЯ

9. Этиология и патогенез эндокринных артериальных гипертензий

Особенностью этих артериальных гипертензий является наличие не только симптома повышения АД, но и других симптомов или синдромов.

Классификация:

1. Надпочечниковые

А. Первичный альдостеронизм – синдром Конна Б. Синдром гиперкортицизма – синдром Кушинга В. Феохромоцитома/параганглиома

2.Аденогипофизарные – аденома гипофиза

3.АГ, обусловленные гиперпродукцией гомонов щитовидной железы

1.Надпочениковые

А. Минералокортикоидные АГ - возникают при первичном гиперальдостеронизме.

Синдром Кона – группа расстройств, при которых продукция альдостерона неадекватно высокая, относительно независимая от РААС и не супрессируется солевой нагрузкой.

В патогенезе артериальной гипертензии при синдроме Кона имеет значение:

•Нарушение транспорта электролитов: увеличение реабсорбции Na+ в дистальных канальцах и усиленное выделение K+.

•Задержка воды и натрия, набухание и гипергидратацию эндотелия сосудов и, тем самым, повышается ОПСС. Артериальная гипертензия первый и ранний признак болезни Кона.

Основные клинические проявления синдрома Кона обусловлены артериальной гипертензией и гипокалиемией.

•Калий вымывается из мышечных депо, поступает в кровоток, и это ведет к слабости поперечнополосатой мускулатуры (судороги, изменение походки), и нарушению сердечного ритма.

•Артериальная гипертензия может быть лабильной и стабильной, умеренной и высокой.

•Минералокортикоидные АГ систоло-диастолические, САД более 160 мм.рт.ст. ДАД более 100 мм.рт.ст.

•АД чаще повышается в ночные часы, что может быть результатом нарушения суточного ритма секреции альдостерона.

•Больные резистентны к обычной гипотензивной терапии, помогают только ингибиторы альдостерона Коррекция - хирургическая: при аденоме надпочечников.

Б. Глюкокортикоидные АГ при синдроме Иценко-Кушинга.

При синдроме Иценко-Кушинга имеется повышенная секреция кортизола, вызываемая чаще всего гиперплазией, аденомой или раком коры надпочечников.

Артериальная гипертензия при гиперкортицизме:

-Диастолическая

-Часто сохраняется после лечения

Патогенез:

•Кортизол активирует сосудодвигательный центр, повышается симпатическое влияние на сосуды.

•Повышается чувствительность сосудов к вазоконстрикторному действию норадреналина и др. вазопрессоров

•Происходит задержка почками Na2+ и H2O с повышением ОЦК, т.к. гиперкортизолемия сочетается с избыточным образованием минералокортикоидов.

•Уменьшается продукция простагландинов.

•Избыточное образование ангиотензиногена печенью.

•Инсулинорезистентность.

Коррекция:

-Адреналэктомия

-При неоперабельной форме: препараты, блокирующие синтез кортизола или антагонисты глюкокортикоидных рецепторов

by ВиталЯ

В) Катехоламиновые АГ - имеют место при феохромоцитоме/параганглиоме

Феохромоцитома - это функционально активная опухоль, состоящая из хромаффинных клеток, секретирующих катехоламины.

Параганглиома – катехоламин-продуцирующая опухоль, происходящая из симпатических ганглиев. Патогенез объясняется выбросом значительного количества катехоламинов, что приводит к:

• Периферической вазоконстрикции за счет влияния на α1-адренорецепторы

•Повышению работы сердца за счет влияния на β1-адренорецептор Может наблюдаться ортостатическая гипотензия за счет:

•Снижения ОЦК из-за миграции жидкости в интерстиций под влиянием изменения между пре- и посткапиллярным сопротивлением на системном уровне.

•Падения чувствительности адренорецепторов стенки сосудов в результате постоянно повышенного содержания катехоламинов в крови.

По клиническому течению различают три формы феохромоцитомы:

а) Бессимптомную, латентную, когда АД повышается очень редко б) Симпато-адреналовую с гипертензивными кризами на фоне нормального АД в межкризовые периоды в) С постоянной гипертензией.

При кризовом течении АД повышается мгновенно в несколько секунд. Оно достигает 200-260/130-170 мм.рт.ст., развивается тахикардия. Больной испытывает страх, появляются побледнение лица, кожа становится «гусиной, пульсирующая головная боль, боль в сердце, в животе, дрожь тела, потливость, тошнота и рвота, гипертермия, нарушение зрения, слуха, парастезии и боли в руках, давящие боль в груди и в горле. К концу приступа часто бывает обильное мочеиспускание.

Криз может осложняться отеком легких, кровоизлиянием в сетчатку глаза, мозговым инсультом. Коррекция гипертензии при феохромоцитоме – адреноблокаторы; хирургическая.

2. Аденогипофизарные или гиперпитуитарные АГ

В основе болезни Иценко-Кушинга лежит аденома гипофиза, продуцирующая АКТТ, что приводит к двухсторонней диффузной гиперплазии коры надпочечников и к повышенному образованию кортизола. Патогенез соответствует АГ при синдроме Иценко-Кушинга.

3. Артериальные гипертензии, обусловленные патологией щитовидной железы

При гиперпродукции йодсодержащих гормонов нарушается деятельность симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы.

Патогенез:

Систолическое артериальное давление повышается за счет:

-Происходит активация симпатического отдела нервной системы, что влечет за собой увеличение МОК

-Кардиотонический эффект тироксина - повышение МОК за счет тахикардии

Диастолическое давление понижается за счет:

- Происходит активация парасимпатического отдела нервной системы, что влечет за собой уменьшение ОПСС. Таким образом, артериальные гипертензии при гипертиреозе сопровождаются высоким САД, понижением ДАД,

т.е. имеют большое пульсовое давление.

Эти артериальные гипертензии систолические и гиперкинетические. Однако повышение АД имеет место при выраженном гипертиреоидизме и не является первым симптомом заболевания.

by ВиталЯ

10. Этиология и патогенез ренальных артериальных гипертензий

I.Реноваскулярная или вазоренальная АГ – симптоматическая артериальная гипертензия, вызванная ишемией почки вследствие уменьшения просвета почечных артерий

Этиология:

1. Стеноз почечной артерии

-Атеросклероз – 90%

-Сдавление почечной артерии

-Васкулиты (особенно при СКВ)

-Тромбоэмболия почечной артерии

-Фибромускулярная дисплазия

2.Перегибы почечной артерии

- Нефроптоз - Многорожавшие женщины

3.Врожденные аномалии почек

-Поликистоз

-Подковообразная почка

Патогенез:

Ключевое звено патогенеза вазоренальной гипертенизии – активация ренин-ангиотензиновой системы в результате гипоперфизии почки, в том числе ЮГА.

При снижении эффективного фильтрационного давления в приносящей артериоле поступает сигнал

кгиперпродукции ренина.

Ренин способствует превращению ангиотензиногена в ангиотензин-I, а последний под влиянием ангиотензинпревращающеrо фермента трансформируется в ангиотензин -II.

Ангиотензин II вызывает:

-Генерализованную вазоконстрикцию

-Гиперальдостеронизм

-Повышает тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы.

В свою очередь, вазоконстрикция способствует еще большей выработке ренина.

Гиперальдостеронизм оказывает ренальный и экстраренальный эффекты:

1) Ренальный заключается в:

-Задержке натрия в дистальных канальцах

-Увеличение осмотического давления крови

-Активации осморецепторов сосудистого русла

-Увеличении продукции антидиуретического гормона.

Это влечет за собой увеличение ОЦК и повышение САД.

Таким образом, реноваскулярная гипертензня переходит из ренинзависимой в объемзависимую.

2) Экстраренальный эффект связан с контролем обмена Na+ и K+ между внутри- и внеклеточными жидкостями.

-Избыточное поступление натрия в ГМК сосудистой стенки (резорбция Na+ в ГМК)

-Повышение резорбции воды и отек ГМК

-Увеличение чувствительности к прессорным агентам (катехоламинам)

Это обусловливает спазм сосуда, увеличение ОПСС и повышение ДАД.

Реноваскулярные АГ систолодиастолические.

Почечная сосудистая АГ часто бывает злокачественной, т.к. в ее патогенезе одновременно задействованы все возможные из основных механизмов подъема АД:

•Увеличение ОПСС под влиянием прессоров и как результат возбуждения симпатических центров;

•Увеличение ОЦК и преднагрузки сердца

•Рост сократимости сердца и ЧСС из-за усиления адренергической стимуляции сердца.

Коррекция: хирургическая или медикаментозная (антагонисты кальция, β-адреноблокаторы, диуретики).

by ВиталЯ

2. Ренопривная (ренопаренхиматозная) АГ - симптоматическая артериальная гипертензия, вызванная врожденным или приобретенным заболеванием почек, которое приводит к существенному уменьшению их массы.

Этиология:

- Диффузные поражения почечной паренхимы (гломерулонефрит, пиелонефрит)

-ХБП

-Длительное применение анальгетиков

-Поликистоз почек;

-Диабетический гломерулосклероз;

-Туберкулез почек;

-Первичная задержка соли (синдромы Лиддла и Гордона);

Патогенез:

При ренопривной АГ имеет место относительный избыток прессорных влияний на сосудистую стенку. В основе патогенеза лежит уменьшение массы паренхимы почек, вырабатывающей БАВ с гипотензивным действием. Происходит снижением продукции ПГЕ1, Е2, А2, простациклина I2, брадикинина, каллидина,

фосфолипидного пептида (ингибитора ренина), которые секретируются клетками мозгового слоя почек и являющихся антагонистами РААС.

Они в норме вызывают расширение артериол и повышение экскреции из организма ионов натрия. Таким образом, ключевыми звеньями в патогенезе ренопривной гипертензии являются:

1) Относительный избыток прессорных влияний на сосудистую стенку 2) Нарушение способности пораженной почки экскретировать натрий и воду за счет уменьшения количества функционирующих нефронов, что приводит к повышению ОЦК.

3) Ухудшение перфузии почек и изменение внутрипочечного давления приводит:

-Активации РААС

-Активации симпато-адреналовой системы

Проявляется ренопривная артериальная гипертензия симптомами артериальной гипертензии и основного заболевания почек.

Основными признаками считают:

-Наличие заболеваний почек в анамнезе

-Изменения в анализах мочи (протеинурия, цилиндрурия, гематурия, лейкоцитурия, пиурия)

-Выявляемые с помощью УЗИ признаки поражения почек

Обычно изменения в анализах мочи предшествуют повышению АД.

Особенности коррекции ренопаренхиматознах АГ: петлевые диуретики, ингибиторы АПФ и/или антагонисты кальция, затем α-адреноблокаторы. Коррекция основного заболевания!

by ВиталЯ

11. Этиология и патогенез артериальных гипертензий, обусловленных нарушением нервной регуляции сосудистого тонуса

1.Нарушения в афферентном отделе регуляции сосудистого тонуса(рефлексогенная, ситуационная АГ)

Аффекторы, воспринимающие раздражение - это рецепторы аорты (рецепторы, чувствительные к растяжению, и барорецепторы, чувствительные к колебаниям артериального давления). Рецепторы могут поражаться при:

а) Атеросклерозе; 6) Воспалении аорты (панаортит); в) Сифилисе аорты;

г) Функциональных расстройствах рецепторов (так, у юношей и девушек рецепторы длительно не дифференцируются)

Такая гипертензия преимущественно систолическая и сопровождается тахикардией.

Корригируется ограничением физического и эмоционального напряжения и применением β-адреноболокаторов продленного действия за 1-1,5 часа до предполагаемого физического перенапряжения.

2.Поражение центрального отдела регуляции сосудистого тонуса (сосудодвигательных центров гипоталамуса) Этиология:

-Атеросклероз сосудов гипоталамической области;

-Воспалительные заболевания (арахноидит, энцефалит);

-Опухоли центральной нервной системы с нарушением тока ликвора;

-Травмы черепа с сотрясением головного мозга;

-Нейроинфекции (диэнцефалиты гриппозной природы);

Такая артериальная гипертензия носит название центрогенной (чаще диастолическая)

Патогенез:

-Прямое повреждение структур, участвующих в регуляции уровня АД

-Активация симпатоадреналовой системы и комплекса «гипоталамус-гипофис-надпоченики»

-Повышение в крови содержания прессорных гормонов: КХ, АДГ, кортикостероиды.

Особенности центрогенной артериальной гипертензии:

•Несоответствие интенсивности головной боли степени повышения АД (невыносимая боль)

•После нормализации АД головная боль может сохраняться

•Появляются явления «выпадения»

•Характерны вегетативные симптомы

3. Поражение эфферентного отдела регуляции сосудистого тонуса(поражение преганглионарных симпатических нейронов боковых столбов спинного мозга и постганглионарных волокон, берущих начало в узлах симпатической нервной цепочки).

Причина этих поражений - ганглиолиты или трунгулиты (если воспаление затрагивает несколько ганглиев). Кожными знаками этого поражения является опоясывающий лишай.

Такая артериальная гипертензия носит название нервнопроводниковой. Особенности нервнопроводниковой артериальной гипертензии:

•АД на стороне поражения выше, чем на здоравой

•Головные боли половинные

•Ассимметрия кожного дермографизма: резко выраженный красный - на стороне поражения, белый - на здоровой стороне.

•Ассимметрия кожной температуры (на стороне поражения выше, чем на здоровой).