3 курс / Патологическая физиология / Пат_физиология_Курс_лекций_по_общей_патологии_В_В_Моррисон,_Н

Неспецифические механизмы защиты организма от повреждающего агента:

1.Естественные барьеры кожи, слизистых оболочек, гистогематические барьеры являются непроницаемыми для многих возбудителей и повреждающих факторов.

2.Секреторные процессы обеспечивают бактерицидные свойства кожи и слизистых оболочек (жирные кислоты, молочная кислота обеспечивают бактерицидные свойства кожи; в кислой среде желудка погибают многие микроорганизмы; желчь обеспечивает защиту кишечника, слезная жидкость, слюна содержат лизоцим и секреторные иммуноглобулины, обеспечивающие им бактерицидность).

3.Лимфоузлы формируют барьеры у входных ворот инфекции и являются препятствием для распространения многих микроорганизмов.

4.Гуморальные механизмы – лизоцим, система комплемента, лактофер-рин, трансферрин, интерферон, β-лизины.

5.Фагоцитоз обеспечивается нейтрофилами, моноцитами и тканевыми макрофагами.

6.Рефлекторные реакциикашель, чихание, усиление слюноотделения, рвота и др. способствуют механическому удалению возбудителей из организма.

7.Реакции физиологических систем: усиление антитоксической функции печени, перераспределение крови, усиление продукции гормонов адаптации, усиление функции выделительных органов.

8.Выброс гормонов адаптации на действие стрессорных раздражителей.

9.Развитие защитно-приспособительных реакций при типовых патологических процессах.

Специфические механизмы защиты.

В ответ на внедрение возбудителей инфекции в организме человека индуцируется иммунный ответ. Форма иммунного ответа может быть преимущественно клеточной или гуморальной и зависит от особенностей возбудителя, формы его внедрения, входных ворот инфекции.

УСЛОВИЯ СРЕДЫ

Условие (лат. - conditio) - это такой фактор, обстоятельство или их комплекс, которые, воздействуя на организм, сами по себе вызвать заболевание не могут, но они влияют на возникновение, развитие и течение заболевания. Например, микобактерии туберкулеза вызывают заболевание не у всех людей, а лишь при наличии неблагоприятных условий. Условия по происхождению делят на внешние и внутренние, а по влиянию на организм - на благоприятные и неблагоприятные.

Неблагоприятные условия углубляют связь между причиной и следствием и способствуют возникновению заболевания (утомление,

недостаточное питание, плохие жилищные условия, эмоционально-психи- ческое напряжение и др.), а благоприятные, наоборот, разрывают причинно-следственные отношения и препятствуют возникновению заболевания (хорошее питание, здоровый образ жизни, закаливание) за счет повышения резистентности организма.

Внешние условия делят на бытовые, социальные, природные. К внешним неблагоприятным условиям можно отнести неполноценное питание, неправильную организацию режима дня, жару, сырость, холод и т.д.

К внутренним, т.е. связанным с самим организмом, неблагоприятным условиям относят: наследственную предрасположенность, ранний детский возраст, старческий возраст, патологическую конституцию.

Внутренние условия могут действовать на организм плода во время внутриутробной жизни (алкоголизм, курение, наркомания у матери во время беременности), а также иметь наследственный характер (например, предрасположенность к психическим заболеваниям, гипертонической болезни, сахарному диабету, подагре и др.).

Условия, как и причины, необходимы для возникновения заболевания, однако ни одно из них не является абсолютно необходимым.

Роль повреждающего фактора и условий в развитии и исходе заболеваний:

1. Развитие ряда заболеваний мало зависит от условий среды, что отмечается при действии чрезвычайных этиологических факторов (особо опасные инфекции, высокие дозы ионизирующей радиации), наследственных заболеваниях (геномные, хромосомные, генные мутации). При развитии этой группы заболеваний условия среды могут лишь влиять на выраженность симптомов болезни.

2. Чаще всего условия оказывают существенное влияние на развитие болезни, причем это влияние может быть неблагоприятным, т.е. условия могут способствовать развитию заболевания, и благоприятным - условия могут облегчать течение заболевания или даже обрывать его.

Взаимоотношения между причиной и условиями могут складываться так, что условия нейтрализуют причину и тогда, например, носитель туберкулезной палочки годами может оставаться практически здоровым человеком или, например, мощная система иммунного надзора уничтожает опухолевые клетки, перманентно появляющиеся в организме вследствие дефекта генетического аппарата, и человек остается здоровым. Однако условия окружающей и внутренней среды могут явиться решающим фактором в развитии болезни.

Благоприятные условия способствуют более быстрому выздоровлению, а неблагоприятные пролонгируют заболевание, способствуют хронизации и рецидивирующему течению, обострению заболевания.

ПАТОГЕНЕЗ — механизм возникновения, развития и исхода заболевания или патологического процесса, процесс реализации причины в следствие (болезнь). Патогенное действие этиологического фактора реализуется благодаря трем механизмам патогенеза: прямого повреждающего, гуморального и нервно-рефлекторного.

В любом патологическом процессе всегда можно выделить главное, основное звено патогенеза, которое определяет развитие процесса с характерными для него специфическими особенностями. Например, главным звеном патогенеза острой кровопотери является уменьшение объема циркулирующей крови, что обусловливает снижение артериального давления, гипоксию, ацидоз и др. При устранении этого звена наступает выздоровление. Помимо специфических проявлений патогенеза, патологические процессы и заболевания проявляются рядом неспецифических механизмов – воспалением, лихорадкой, тромбозом, изменением мембранного потенциала и др. В некоторых случаях патогенез характеризуется появлением так называемых порочных кругов – возникшее в организме нарушение превращается в этиологический фактор, поддерживающий и усиливающий патологический процесс.

Патогенез — саморазвивающийся процесс, включающий в себя две противоположные тенденции: механизмы повреждения (полома) и механизмы защиты, адаптации и компенсации (саногенеза).

При длительном действии патогенного фактора в организме развиваются компенсаторные, адаптационные процессы.

АДАПТАЦИЯ (приспособление) — изменения структуры и метаболизма, способствующие оптимальному функционированию организма в новых условиях (при повреждении). При повторном контакте с этиологическим фактором развивается ряд условно-рефлекторных реакций, обеспечивающих адаптацию и снижающих агрессивное действие повреждающего агента (гиперсиалия, слезотечение, тахикардия, повышение АД и др.).

КОМПЕНСАЦИЯ — перестройка взаимоотношений между элементами системы, направленная на обеспечение полноценной (достаточной) функции, при повреждении специфических структур, ответственных за выполнение данной функции в норме. Компенсаторные процессы развиваются при длительном контакте с патогенным фактором и характеризуются включением приспособительных реакций – гипертрофией органа, активацией репаративной регенерации (эритроцитоз, лейкоцитоз), увеличением количества митохондрий в клетках, усилением функции парного органа и др.

ВЫЗДОРОВЛЕНИЕ – это процесс восстановления нормальной жизнедеятельности организма после болезни, восстановление нарушенных функций больного организма и приспособление его к окружающей среде. Выздоровление может быть полным (в организме не остается следов тех расстройств, которые были при болезни) и неполным (сохраняются различной степени выраженности нарушения функций отдельных органов и их регуляция). В процессе выздоровления выделяют следующие механизмы:

-срочные (аварийные), возникающие в момент действия агента или первые минуты после воздействия. Они представлены защитными рефлексами (выделение катехоламинов и глюкокортикоидов при стрессе, рвота, кашель, чихание и др.).

-относительно устойчивые механизмы, действующие в течение всей болезни. К ним относятся:

а) включение резервных возможностей организма. Так, в здоровом организме используется не весь потенциал многих органов и тканей – 2025% дыхательной поверхности легких, 15-20% паренхиматозных элементов печени, 20-25% клубочкового аппарата почек и т.д.

б) включение регуляторных систем. Примером является переключение на более высокий уровень теплорегуляции, увеличение продукции эритроцитов и др.

в) процессы нейтрализации токсических веществ – связывание их с белками крови, нейтрализация путем окисления, метилирования, ацетилирования и др.

г) реакции со стороны активированной соединительной ткани, играющие роль в механизмах воспаления, заживления ран.

- продолжительно устойчивые механизмы. К ним относятся компенсаторная гипертрофия, выработка антител, репаративная регенерация, выработка условных рефлексов и усиление безусловных рефлексов.

Организм человека существует в неразрывном единстве с окружающей средой, поскольку необходимым условием его существования является постоянный обмен веществом, энергией и информацией. В связи с этим организм человека следует рассматривать как «микроэкосистему», то есть в неразрывном единстве с элементами окружающей среды, необходимыми для его существования. Отсюда следует важный вывод, что болезнь может быть не только следствием действия патогенных факторов непосредственно на организм человека, но и результатом нарушений отношений в микроэкосистеме «организм — среда». При этом возможно нарушение каналов связи, приводящее к ограничению поступления в организм кислорода воздуха, воды, пластических материалов, энергетических

субстратов, витаминов и т. п. Чаще всего этиология этих форм патологии связана с социальными факторами.

Раздел 3. ТИПОВЫЕ РЕАКЦИИ КЛЕТКИ НА ДЕЙСТВИЕ АЛЬТЕРИРУЮЩИХ ФАКТОРОВ

3.1. Патология цитоплазматических мембран и клеточных органоидов

Развитие патологического процесса в любом органе или ткани неизбежно сопровождается повреждением (альтерацией) различных клеток. Это могут быть специфические тканевые элементы (гепатоциты, миоциты, нейроны и др.), клетки стенок кровеносных и лимфатических сосудов или клетки соединительной ткани. Изменения, развивающиеся в клетках при их повреждении, могут носить обратимый и необратимый характер.

АЛЬТЕРАЦИЯНАРУЖНОЙ ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ МЕМБРАНЫ

В основе многих форм патологии лежит изменение свойств клеточных мембран. Нарушение структуры и функции биомембран может являться как причиной, так и следствием различных патологических процессов. Клеточная мембрана может служить мишенью для действия ядов, токсинов, лекарственных препаратов, различных физических факторов (температуры, магнитных полей, ионизирующей радиации, лазерного излучения и т.п.).

При грубой альтерации происходит разрыв наружной цитоплазматической мембраны и содержимое клетки изливается в окружающую среду (синдром цитолиза). При этом клетка перестает существовать как самостоятельная анатомо-функциональная единица, а в среде появляются продукты внутриклеточного происхождения, являющиеся маркерами повреждения клеток (АТФ, ДНК, тканеспецифические ферменты). Так, при разрушении гепатоцитов в межклеточной жидкости и в крови появляются трансаминазы и сорбитолдегидрогеназа. Массивный цитолиз приводит к гиперкалиемии.

При слабой или умеренной альтерации мембраны в ней возникают более тонкие изменения в виде модификации мембранных липидов (изменение соотношения различных фракций, степени насыщенности жирных кислот) или белков. Обычно в ответ на повреждение в мембране активируются процессы, приводящие к образованию активных форм кислорода (синглетный кислород, супероксидный анион-радикал), которые

инициируют образование активных радикалов, свободнорадикальное окисление и образование перекисных соединений. Запускаются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в биомембранах. Это стандартная реакция биомембран на любое повреждение. Так, стимуляция ПОЛ наблюдается при воспалении, ишемии, гипоксии, ацидозе, стрессе. Субстратом окисления являются полиненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав мембранных фосфолипидов. Образующиеся продукты ПОЛ (диеновые, триеновые конъюгаты, малоновый диальдегид) вызывают структурные перестройки белково-липидных компонентов мембраны, что приводит к нарушению ее основных функций.

Для неповрежденной клеточной мембраны характерна высокая подвижность аллостерических белковых молекул, являющаяся непременным условием ее полноценного функционирования. В результате накопления продуктов ПОЛ в биомембране окисляются SH-группы белков, образуются кластеры липидов - малоподвижные комплексы, ограничивающие функциональные перестройки мембраны, трансмембранное движение и латеральную диффузию мембранных белков (ферментов, рецепторов, антигенов). Продукты распада гидроперекисей липидов взаимодействуют с аминогруппами белков, образуя сшивки. При этом нарушаются белково-липидные взаимодействия и, в частности, "молекулярная память липидов", заключающаяся в их способности воспринимать и сохранять информацию об изменении состояния мембранных белков.

Аналогичное эффектам продуктов ПОЛ повышение вязкости липидов мембраны и ограничение подвижности мембранных белков наблюдается и при патологических состояниях, сопровождающихся глубокими нарушениями липидного обмена и приводящих к увеличению уровня холестерина в мембране (наследственная гиперхолестеринемия, атеросклероз).

Для защиты мембран от повреждения активными радикалами и продуктами ПОЛ в клетке имеются мощные механизмы антиоксидантной защиты, включающие ферментативное (каталаза, супероксиддисмутаза, пероксидаза) и неферментативное (глутатион, цистеин, аскорбиновая кислота, метионин, витамин Е) звенья. Повреждение мембраны возникает в том случае, если механизмы антиоксидантной защиты недостаточны, чтобы противостоять механизмам альтерации.

Одним из механизмов повреждения клеточной мембраны является образование в ней дополнительных ионных каналов. Так, под влиянием стафилококкового альфа-токсина в мембранах мышечных клеток формируются каналы проводимости для Са2+. Антибиотик валиномицин образует в мембране К+-селективные каналы. Существуют полиэфиры, формирующие мембранные каналы с избирательной проводимостью для Na+, Са2+, Mg2+ Противоположный эффект оказывают местные анестетики,

вызывающие угнетение всех типов мембранной проводимости за счет увеличения подвижности ее элементов. Нарушение ионного баланса и, в частности, накопление в клетке Са2+ приводит к активации мембранных фосфолипаз, отщеплению жирной (арахидоновой) кислоты от лецитина клеточных мембран и синтезу большого класса биологически активных веществ - простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов, оказывающих выраженное влияние на окружающие клетки и сосуды микроциркуляторного русла.

В клетке происходят непрерывный синтез и сборка мембранных структур (биогенез мембран). Например, в клетках печени теплокровных животных полупериод жизни плазматической мембраны составляет 2-3 дня. Важным условием сохранения структурной целостности мембраны является сопряженная работа генетического аппарата и ряда внутриклеточных органоидов - митохондрий, ЭПР, рибосом, аппарата Гольджи, которые участвуют в синтезе мембранных компонентов и обеспечивают своевременное и полноценное ее восстановление. Нарушение репарации мембранных структур - один из механизмов патологии клетки.

Альтерация наружной цитоплазматической мембраны приводит к нарушению ее специфических функций. Так, изменяется пассивный и активный транспорт веществ через мембрану. Пассивный транспорт страдает вследствие изменения структуры транспортного канала; активный - в результате дефицита энергии (дефект мембранной транспортной АТФазы), нарушения структуры канала и снижения активности белковпереносчиков.

Одним из следствий угнетения активного транспорта ионов через мембрану является изменение возбудимости клетки. Характер нарушения возбудимости в значительной мере зависит от силы патогенного агента и времени его действия. Так, при слабой альтерации (или раздражении клетки) наблюдаются недостаточность натрий-калиевого насоса, поступление в клетку натрия, частичная деполяризация мембраны и повышение возбудимости клетки. Более сильный агент вызывает деполяризацию до критического уровня, генерацию потенциала действия (ПД), то есть возбуждение клетки. Наконец, сильный альтерирующий агент, действующий длительно, вызывает стойкую деполяризацию клеточной мембраны (снижение потенциала покоя почти до нуля) и полную потерю возбудимости.

Одной из важных функций клеточной мембраны является эндоци-тоз – захват и поглощение клеткой внеклеточного материала, заключенного в везикулу, образованную из фрагментов плазмолеммы. Известны 3 вида эндоцитоза - фагоцитоз, неспецифический эндоцитоз (пиноцитоз) и специфический (рецептор-индуцированный) эндоцитоз (примером последнего может являться поступление в клетку экзогенного холестерина). Экзоцитоз – процесс секреции, осуществляемый путем слияния с

плазмалеммой везикул с секретируемыми веществами. Путем экзоцитоза клетка освобождается от ненужных продуктов или выделяет вещества, имеющие регуляторную функцию (гормоны, медиаторы, цитокины и др.). Результатом повреждения клеточной мембраны является нарушение процессов эндо- и экзоцитоза.

Альтерация мембраны приводит к нарушению ее рецепторной функции. На мембране каждой клетки имеется большое количество рецепторов, через которые реализуются регулирующие воздействия гормонов, медиаторов и других биологически активных веществ. После взаимодействия агониста с рецептором запускается ряд биохимических процессов, обеспечивающих сопряжение регуляторного сигнала с ответной реакцией клетки. При изменении структуры мембранных рецепторов (или их ближайшего окружения) нарушается формирование рецепторного сигнала и, следовательно, страдает регуляция метаболизма и функции клетки.

Наконец, альтерация мембраны приводит к изменению ее антигенной структуры, что нарушает межклеточные взаимодействия в ткани, позволяет клетке "ускользнуть" из-под иммунологического надзора и при определенных условиях способствует возникновению аутоиммунных заболеваний.

СТАНДАРТНЫЕ РЕАКЦИИ НА АЛЬТЕРАЦИЮ КЛЕТОЧНЫХ ОРГАНОИДОВ

Эндоплазматическая сеть (ЭПС)

ЭПС представляет собой единый комплекс пластинчатых, трубчатых и везикулярных мембранных структур. При альтерации элементы ЭПС подвергаются распаду и фрагментации, в результате чего нарушаются транспорт веществ внутри клетки, а также их компартментализация (распределение вещества и энергии между отдельными отсеками клетки). Нарушаются процессы гликолиза, поскольку некоторые гликолитические ферменты структурно связаны с мембранами ЭПС. Страдают синтез липопротеидов, а также катализируемое гликозилтрансферазами присоединение моносахаридов к пептидным цепям с образованием гликопротеидов. Нарушается синтез холестерина, а также фосфолипи-дов – основного компонента биомембран. В мышечных клетках нарушается передача потенциала действия вглубь мышечного волокна по мембранам Т- системы, т.е. страдает электромеханическое сопряжение возбуждения с сокращением. Угнетение Са-насоса пузырьков ретикулума ведет к нарушению секвестрации кальция и патологии мышечного расслабления.

В ЭПС клеток печени, легких, кишечника, коры надпочечников, кожи подвергается метаболическим превращениям ряд эндогенных продуктов (стероиды, жирные кислоты), а также чужеродных веществ - ксенобиотиков

(лекарственные препараты, пестициды, канцерогены и др.). Катализируют эти процессы монооксигеназы и ферменты микросомальной фракции, связанные с цитохромом Р45о. Патология этих систем ведет к нарушению детоксикационных процессов. Поскольку с мембранами ЭПС связываются рибосомы, альтерация ЭПР приводит к нарушению биосинтеза белка в клетке.

Рибосомы

Основная функция этих органоидов - синтез белка. Наиболее эффективно этот процесс идет при объединении нескольких рибосом на мембранах ЭПС в полисомы и, следовательно, полноценный белковый синтез требует интактности ЭПС. Образование полисом нарушается при дефиците соматотропного гормона и инсулина.

Патология может быть связана со структурными аномалиями рибосом. Так, при дефиците ионов магния рибосома распадается на субъединицы. Возможны нарушение синтеза компонентов и сборки рибосом в клеточном ядре (область ядрышка), а также поступление готовых рибосом в цитоплазму.

Биосинтез белка на рибосомах - это сложный многостадийный процесс и его осуществление возможно только при точном взаимодействии в пространстве и во времени отдельных компонентов белоксинтезирующей системы. Причинами нарушения биосинтеза белкана рибосомах могут являться:

-отсутствие информационной РНК;

-нарушение синтеза и пространственного расположения рибосомальной РНК;

-дефицит аминокислот;

-дефицит энергии (АТФ необходим для активации аминокислот, ГТФ - для образования инициаторного комплекса, движения рибосомы по молекуле мРНК и элонгации);

-ингибиция аминоацил-тРНК-синтетазы - фермента, осуществляющего активацию аминокислот и их присоединение к соответствующим транспортным РНК с образованием комплекса - аминоацил-тРНК;

-недостаток белковых факторов инициации (запускают синтез белка);

-дефицит белковых факторов элонгации (необходимы для удлинения аминокислотной цепи);

-дефицит факторов терминации (необходимы для завершения биосинтеза белка).

Даже незначительные изменения структуры отдельных "участников" трансляции будут приводить к ингибированию биосинтеза белка. Такой эффект оказывают некоторые антибиотики: тетрациклины препятствуют связыванию аминоацил-тРНК-комплекса с большой субъединицей

рибосомы; стрептомицин, неомицин и канамицин блокируют инициацию трансляции. Подавление биосинтеза белка в клетках человека возможно под влиянием бактериальных токсинов. Так, дифтерийный токсин блокирует один из белковых факторов элонгации.

Аппарат Голъджи

Пластинчатый комплекс (аппарат Гольджи) в морфологическом и функциональном отношении тесно связан с ЭПС. При его повреждении нарушаются процессы упаковки внутриклеточных продуктов и секреции веществ из клетки. Страдают процессы гликозилирования, фосфорилирования и сульфатирования белков. Это "созревание" белков в аппарате Гольджи необходимо для их сортировки и направленного транспорта. Изменяется и синтез сложных углеводов - полисахаридов, мукополисахаридов.

Лизосомы

В лизосомах содержится более 60 различных ферментов, гидролизующих белки, жиры, углеводы, комплексные соединения и способные разрушить любую клеточную структуру. Ферменты лизосом обеспечивают расщепление собственных компонентов клетки, а также переработку экзогенных продуктов, поступающих в клетку в процессе активного эндоцитоза. Большинство лизосомальных ферментов проявляют максимальную активность в кислой среде. В мембране лизосом работает АТФаза, создающая оптимальный рН для литических ферментов. Патология лизосом может быть связана с повышением проницаемости их мембраны или изменением набора лизосомальных ферментов.

При грубой альтерации мембрана лизосом разрушается и выходящие ферменты вызывают аутолиз клетки. Выход лизосомальных ферментов во внеклеточную среду и альтерация окружающих тканей являются важным патогенетическим моментом, определяющим участие лизосом в реакциях повреждения, в воспалительных и дегенеративных процессах. Однако аутолиз может быть и проявлением нормальной функции лизосом, направленной на уничтожение старых, мутировавших клеток, разрушение ненужных структур в ходе развития организма.

При умеренной гипоксии, ацидозе, гипервитаминозе Д, воздействии соединений кремния, бактериальных токсинов, УФ-излучения происходит повышение проницаемости мембраны лизосом. Последнее ведет к избыточному, неконтролируемому, не обусловленному потребностями клетки освобождению лизосомальных ферментов и нарушению их специфической функции. Так, страдают процессы внутриклеточного пищеварения (питания клеток), нарушается участие лизосомальных ферментов в репаративной регенерации (восстановлении отдельных внутриклеточных структур при их повреждении), изменяется регуляторная функция лизосом и, в частности, их участие в процессах лимитированного протеолиза (активация БАВ путем отщепления ингибирующего фрагмента).