3 курс / Патологическая физиология / Пат_физиология_Курс_лекций_по_общей_патологии_В_В_Моррисон,_Н

комбинироваться в различных сочетаниях. Например, нет связи между размером опухоли и скоростью ее роста, между характером роста опухоли и ее чувствительностью к гормонам и т.п.

Повышенная изменчивость опухолевых клеток в силу их генетической нестабильности делает клеточную популяцию неоднородной. Периодически отдельные клетки мутантного клона подвергаются дополнительной мутации, повышающей их выживаемость и способность к росту. Число мутаций и количество генетических повреждений в малигнизированных клетках возрастают по мере роста опухоли. Таким образом, в процессе развития опухоли образуются клоны с различными свойствами, что создает условия для естественного отбора клеток. В прогрессии опухоли можно выделить три генеральных направления: в сторону большей злокачественности, большей автономности и метастазирования.

Одной из характерных особенностей опухолевой ткани является ее автономность, т.е. относительная независимость от регуляторных влияний организма. На начальных этапах роста автономность опухолевых клеток еще выражена незначительно. Но по мере роста и прогрессии наиболее зависимые, наименее жизнеспособные клетки уничтожаются и остаются наименее зависимые, наиболее злокачественные клетки, склонные к метастазированию.

Под метастазированием понимают образование вторичного отдаленного очага опухолевого роста, вследствие отрыва от опухолевой ткани отдельных клеток и переноса их в другие органы с последующим развитием на новом месте аналогичной опухоли.

Вразвитии метастазов различают следующие этапы:

-инвазия проникновение раковых клеток в сосуд или смежную ткань;

-транспорт перенос раковых клеток кровью или лимфой;

-имплантация выход раковой клетки из сосуда и фиксация на "чужом поле" (при отсутствии следующей фазы образуются "дремлющие метастазы");

-активация размножение опухолевых клеток с формированием вторичного очага опухолевого роста (метастаза).

Существуют три пути метастазирования: лимфогенный по лимфатическим сосудам; гематогенный по кровеносным сосудам; тканевыйпо межтканевым пространствам или непосредственно от одной из соприкасающихся тканей к другой. Наиболее часто метастазирование происходит по лимфатическим путям в регионарные лимфатические узлы. Место метастазирования может зависеть от особенностей кровоснабжения и архитектоники сосудистого русла органа. Однако зачастую имеет место органная избирательность метастазов, которая определяется набором молекул адгезии, располагающихся на поверхности как опухолевых, так и нормальных клеток, с которыми они взаимодействуют, в частности, эндотелиальных клеток сосудов микроциркуляторного русла.

Продвижению опухолевых клеток вглубь субэндотелия и пенетрации сосудистой стенки способствует их протеолитическая активность. Протеазы, разрушая структуры внеклеточного матрикса базальные мембраны и

интерстициальную строму, прокладывают дорогу мигрирующим опухолевым клеткам. В последние годы данные о роли протеаз в опухолевой инвазии используют в онкологической практике: у больных в прогностических целях определяют активность металлопротеаз, и для торможения метастазирования применяют их ингибиторы.

Важным фактором, определяющим возможность роста опухоли на "чужом поле", является ее неоваскуляризация. Опухоль, диаметр которой превышает 2-4 мм, нуждается в формировании новых капиллярных сосудов, так как ее питание уже не может обеспечиваться только за счет диффузии. Опухолевые клетки способны продуцировать факторы, стимулирующие ангиогенез. Эти вещества обеспечивают врастание сосудов в опухолевой очаг путем миграции в него эндотелиальных клеток, выстилающих предсуществующие мелкие венулы из прилегающей соединительной ткани, и их размножение. Среди ангиогенных факторов, продуцируемых опухолевыми клетками, особое место занимает фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) гликопротеин, связывающийся с эндотелиальными клетками и стимулирующий их пролиферацию. Мощным ангиогенным действием обладает интерлейкин-6 (IL-6), продуцируемый опухолевыми клетками, эндотелием, а также стромальными клетками. Этот цитокин стимулирует продукцию VEGF опухолевыми клетками. Повышенный уровень IL-6 обнаруживается в сыворотке больных с некоторыми типами новообразований. Прекращение по тем или иным причинам прорастания сосудов в опухоль может на время остановить ее рост и перевести в "дремлющее" состояние.

Наряду со стимуляторами ангиогенеза опухоль может продуцировать факторы, блокирующие новообразование сосудов. Это позволяет объяснить те случаи, когда после хирургического удаления основного очага начинается бурный рост "дремавших" до этого метастазов. При этом в организме сдвигается баланс про- и антиангиогенных факторов в пользу первых.

14.6.Факторы, способствующие канцерогенезу

I. Наследственная предрасположенность. Значение генетических

факторов в развитии опухолей подтверждается многими фактами. К ним относятся:

1.Наличие семейных форм рака, когда среди членов одной семьи в нескольких поколениях выявляется рак одной и той же локализации. На семейные формы рака приходится 5-10% всех случаев злокачественных новообразований. Наследственное предрасположение к раку у людей тканеспецифично.

2.Более высокая конкордантность по опухолям у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными.

3.Наличие моногенно-наследуемых форм рака. При этом опухоль передается как обычный менделевский рецессивный или доминантный признак с той или иной степенью пенетрантности. Так, аутосомно-доминантно наследуются ретинобластома (опухоль сетчатки), нейрофиброматоз, полипоз толстой кишки (часто переходящий в рак). Аутосомно-рецессивно

наследуются пигментная ксеродерма (опухоль кожи), имеющая в основе генетический дефект ДНК-репарирующих систем.

4.Повышение частоты опухолевых заболеваний при наличии хромосомных аберраций (болезнь Дауна, синдром Клайнфельтера).

5.Наличие высокораковых и низкораковых чистых линий у животных.

Вбольшинстве случаев наследственная предрасположенность к раку у человека органоспецифична и передается полигенно.

II.Иммунодепрессия. Защита организма от растущей опухоли обеспечивается механизмами клеточного, и в меньшей степени - гуморального иммунитета. Иммунная система распознает раковые клетки и либо вызывает их разрушение, либо сдерживает размножение, ингибируя фазу промоции. Важнейшими эффекторными клетками противоопухолевого иммунитета являются:

1.Моноциты и макрофаги, осуществляющие специфический киллинг раковых клеток после их распознавания Т-лимфоцитами.

2.Т-лимфоциты-киллеры.

3.К-клетки (нулевые лимфоциты и особые клетки моноцитарного ряда), уничтожающие опухолевые клетки, нагруженные цитотоксическими антителами (IgM).

4.NK-клетки - натуральные (естественные) киллеры.

5.Полиморфноядерные лейкоциты.

Любая иммунодепрессия способствует опухолевому росту. Иммунодефицитные состояния различного генеза (особенно с дефектом Т- системы) предрасполагают к возникновению опухолей. Хорошо известны высокая частота развития лимфом и саркомы Капоши у больных с ВИЧинфекцией, увеличение частоты злокачественных новообразований у лиц, получавших иммуносупрессивную терапию, у пожилых людей.

III. Определенный эндокринный фон. В процессе канцерогенеза важную роль играют гормоны, способные стимулировать рост клеток. Это - соматолиберин и СТГ, пролактолиберин и пролактин, тиролиберин и ТТГ, меланолиберин и меланотропный гормон, гонадолиберины, эстрогены. Избыток этих гормонов, нарушение баланса между ними создают условия, способствующие развитию опухолей. Примером может служить рак молочной железы, возникающий на фоне избытка эстрогенов, рак щитовидной железы при избытке ТТГ и т.п.

IV. Хронические воспалительные и вялотекущие пролиферативные процессы. При названных патологических состояниях создается благоприятный фон для действия канцерогенных факторов.

V. Пожилой возраст. Опухоли это заболевания в основном пожилых людей. Если принять во внимание, что развитие опухоли это многостадийный процесс возникновения, накопления и реализации генетических изменений и отбора измененных клеток, становится понятным, что с возрастом

повышается вероятность "накопить" необходимое количество мутаций. Кроме того, с возрастом снижается активность ДНК-репарирующих ферментов, факторов, стабилизирующих молекулу ДНК, и ослабляется нуклеазный барьер, защищающий клетку от внедрения чужеродного генетичеcкого материала.

По мере старения организма снижается продукция шаперонов внутриклеточных ремонтных белков, восстанавливающих структуру частично денатурированных белковых молекул и исправляющих измененную конформацию макромолекулярных комплексов. Типичные представители класса шаперонов впервые были выявлены при прогревании клеточных культур. Они получили название "белки теплового шока". Позднее оказалось, что белки теплового шока вырабатываются в клетках не только при нагревании, но и при любых других неблагоприятных воздействиях, повышая неспецифическую устойчивость клеток к действию альтерирующих агентов.

14.7.Влияние опухоли на организм

Растущая злокачественная опухоль оказывает влияние как на непосредственно окружающие ее ткани, так и на весь организм больного. Важнейшими проявлениями системного действия опухоли являются следующие.

1.Раковая кахексия общее истощение организма. Раковая кахексия является результатом действия множества факторов. Как отмечалось ранее, опухоль становится ловушкой для различных питательных веществ (углеводов, жиров, аминокислот), создавая их дефицит в организме. Опухолевые клетки успешно конкурируют с нормальными за ряд витаминов и микроэлементов. Организм реагирует на растущую опухоль как на стрессорный фактор увеличением продукции глюкокортикоидов, стимулирующих катаболизм тканевых белков.

В сыворотке крови больных, страдающих злокачественными новообразованиями, нередко обнаруживается цитокин, продуцируемый преимущественно макрофагами и названный благодаря его способности вызывать геморрагический некроз опухолей фактором некроза опухолей (ФНО). Позднее выяснилось, что ФНО обладает широким спектром биологической активности, принимает участие в развитии многих физиологических и патологических процессов. У экспериментальных животных это вещество способно имитировать синдром кахексии, вызывая состояние анорексии и истощение организма.

2.Иммунодепрессия. Рост злокачественной опухоли сопровождаются развитием вторичного иммунодефицита, что связано, с одной стороны, с

избыточной продукцией глюкокортикоидов, а с другой, с продукцией опухолью особых факторов, ингибирующих иммунный ответ хозяина и способствующих размножению трансформированных клеток.

3. Анемия. По мере развития опухолевого процесса у больных обнаруживается прогрессирующая анемия. Анемия при раковых заболеваниях имеет сложный генез. Во-первых, опухоль выделяет вещества, снижающие

содержание железа в крови, угнетающие эритропоэз в костном мозге и уменьшающие продолжительность жизни эритроцитов. Во-вторых, анемия может быть результатом скрытого кровотечения вследствие прорастания опухолью стенки сосуда. В-третьих, может сказываться возникающий в организме опухоленосителя дефицит витамина В12, или фолиевой кислоты. Наконец, возможны метастазы опухоли в костный мозг.

4. Тромбозы и геморрагические осложнения. Типичным для злокачественных опухолевых процессов является развитие изменений в системе регуляции агрегатного состояния крови с развитием ДВС-синдрома. Тромбозы нередко могут быть первыми проявлениями наличия опухолевой болезни. Злокачественные клетки, прорастающие в кровеносные сосуды окружающей ткани, поражают их эндотелий и тем самым активируют механизмы тромбообразования. Эндотелий вновь образованной сосудистой системы опухоли обладает слабой тромборезистентностью. Рост опухоли часто сопровождается разрушением клеток с высвобождением тромбопластических субстанций. Наконец, большинство опухолевых клеток синтезируют сериновую протеазу (опухолевый прокоагулянт А), обладающую способностью непосредственно активировать фактор Х свертывания крови.

Вместе с тем при опухолевых процессах нередки и геморрагические осложнения, развивающиеся как вторая фаза ДВС-синдрома. Развитию геморрагий способствуют снижение синтеза прокоагулянтных белков в печени на фоне их усиленного потребления и разрушения, повышение проницаемости стенок сосудов под влиянием тканевого ацидоза и вырабатываемых опухолью факторов повышения проницаемости, а также прогрессирующая тромбоцитопения.

5. Универсальное мембраноповреждающее действие. Развивается вследствие активации процессов перекисного окисления липидов. Опухоль является ловушкой витамина Е, одного из наиболее мощных естественных антиоксидантов. В клетках организма-опухоленосителя снижается активность ферментов антиоксидантной защиты каталазы, СОД и глутатионпероксидазы.

6.Продукция эктопических гормонов. Вследствие дерепрессии определенных локусов генома опухолевая клетка может вырабатывать не свойственные данной ткани гормоны (например, клетки рака легкого могут продуцировать АКТГ).

7.Интоксикация. Поскольку пролиферация эндотелиальных клеток и связанное с этим новообразование сосудов, как правило, отстают от роста самой опухоли, в ее центре почти всегда обнаруживаются участки некротического распада. Продукты распада опухоли могут поступать в кровь

ивызывать общую интоксикацию.

8.Отеки. В генезе опухолевых отеков принимают участие следующие факторы: гипопротеинемия, повышение сосудистой проницаемости, сдавление опухолью вен и лимфатических сосудов с нарушением оттока, развитие вторичного альдостеронизма, повышенная продукция АДГ.

Определенное значение в развитии отеков могут иметь нарушения фильтрационной функции почек и явления сердечной недостаточности.

9.Метастазирование. В результате метастазирования возможно развитие разнообразной вторичной симптоматики. Могут возникать серьезные нарушения функции отдаленных органов (например, параличи скелетной мускулатуры при метастазах в головной или спинной мозг).

10.Психоэмоциональные нарушения. Наличие онкологической патологии воспринимается человеком как сильнейший психический стресс. При этом могут возникать значительные изменения психического статуса, изменения со стороны волевой, эмоциональной сферы и т.п. Врач должен понимать трудности психосоциальной адаптации онкологических больных и, используя адекватные методы психотерапии, помогать больному преодолеть чувство страха, беспомощности, одиночества.

До настоящего времени достаточно распространенным в среде неспециалистов является мнение о неизлечимости рака. Это мнение не соответствует действительности. При своевременно начатом лечении рака возможно полное выздоровление. При ряде опухолей интенсивная терапия позволяет достичь длительного (до 5 лет и более) улучшения состояния больного с положительной динамикой клинических и лабораторных показателей (например, клинико-гематологическая ремиссия при лейкозах).

Влитературе описан ряд случаев спонтанной регрессии опухолей, что свидетельствует о принципиальной обратимости опухолевого процесса. Безусловно, проблема лечения рака еще далека от своего окончательного решения, однако имеющиеся на сегодняшний день успехи в познании механизмов опухолевой трансформации клетки и механизмов

противоопухолевой резистентности организма, разработка и внедрение в клиническую практику новых эффективных противоопухолевых препаратов, применение в лечении опухолей современных технологий (лазеротерапия, фотодинамическая терапия и др.) позволяют надеяться на заметное повышение эффективности лечения рака в ближайшее время.

Учебное издание

Н.П. Чеснокова, В.В. Моррисон, Г.Е. Брилль, Т.А. Невважай, С.О. Берсудский Г.А. Афанасьева, Г.Б. Кудин, Г.Ф. Пронченкова, Н.Н. Отдельнова

Учебное пособие

Редактор Л.А. Алехнович

Подписано в печать Печать офсетная. Бумага офсетная. Печ.л. 16,5.

__________________________________________________________________________

ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет, 410026, Саратов, ул. Б. Казачья, 112.