3 курс / Патологическая физиология / Все_о_холестерине_национальный_доклад_Бокерия_Л_А_,_Оганова_Р_Г

рованном назначении эзетимиба с препаратами, метаболизирующимися через перечисленные изоформы цитохрома Р-450.

Гиполипидемическая эффективность. При назначении эзетимиба в виде монотерапии в минимальной дозе 5 мг/сут уровень ХС ЛПНП снижается на 15,7%, а при назначении обычной терапевтической дозы 10 мг/сут – на 18,5%. Влияние эзетимиба на другие липидные параметры незначительно: уровень ТГ снижается на 6–8%, а уровень ХС ЛПВП повышается на 2–4%.

Клинические исследования показали, что эзетимиб – это препарат, предназначенный, главным образом, для комбинированной терапии с любыми статинами во всем диапазоне доз. В работе Davidson M. N. и соавт. [10] изучалась эффективность эзетимиба в комбинации с симвастатином у больных с первичной ГХС. На фоне диеты 668 пациентов с уровнем ХС ЛПНП до 6,5 ммоль/л были рандомизированы в одну из 10 групп активной терапии на 12 нед: эзетимиб 10 мг, симвастатин 10, 20, 40, 80 мг; эзетимиб 10 мг + 10, 20, 40 или 80 мг симвастатина и плацебо. Сравнивался процент снижения ХС ЛПНП в группах монотерапии (эзетимиб или симвастатин в разных дозах) и в группах комбинированной терапии. В целом в группе эзетимиб +симвастатин (10–80 мг) было выявлено преимущество в снижении ХС ЛПНП на 13,8%, ТГ – на 7,5% и в повышении ХС ЛПВП на 2,4% по сравнению с группой монотерапии симвастатином. Уровень ХС ЛПНП в группе комбинированной терапии понизился на 44–57%, ТГ – на 20–28%. Уровень ХС ЛПВП повысился на 8–11%. При сочетании эзетимиба 10 мг с симвастатином 10 мг показатель ХС ЛПНП понизился так же, как и при монотерапии симвастатином 80 мг – на 44%. Комбинация эзетимиба с симвастатином повышает возможность достижения целевых уровней ХС ЛПНП с 15 до 91%.

Комбинированная терапия с фибратами. К настоящему времени имеются лишь единичные данные по эффективности и безопасности эзетимиба в комбинации с фибратами, в соответствии с которыми комбинация инеджи (эзетимиб 10/симвастатин 20 мг в одной таблетке) с фенофибратом 160 мг позволяет снизить уровень ТГ до 50%, ХС ЛПНП – на 45,8% и повысить уровень ХС ЛПВП на 18,7% [16].

Плейотропные (нелипидные) эффекты эзетимиба пока мало изучены. В литературе есть указания, что эзетимиб усиливает влияние статинов на уровень С-реактивного белка.

Доказательная база применения фиксированной комбина-

ции эзетимиба/симвастатина (Vytorin®, Inegy®, ScheringPlough/MSD, Сингапур). Эзетимиб достаточно хорошо изучен в клинических исследованиях II-III фазы, которые показали хорошую эффективность и переносимость этого препарата в комбинированной терапии со статинами.

151

Для изучения фиксированной комбинации эзетрол 10 мг/симвастатин 10–80 мг был запланирован ряд рандомизированных исследований с «твердыми» конечными точками («ENHANCE», «SEAS», «SHARP», «IMPROVE-IT»). К настоящему времени завершены исследования «ENHANCE» и «SEAS».

Весной 2007 года были опубликованы результаты первого исследования по комбинированной терапии «ENHANCE» [28]. В нем принимали участие 720 больных с СГХС, которые после рандомизации получали лечение эзетимибом 10 мг/симвастатином 80 мг или монотерапию симвастатином 80 мг с плацебо в течение 24 мес. К концу исследования достоверной разницы по ТИМ между исследуемыми группами получено не было. Переносимость монотерапии симвастатином и комбинированной терапии эзетимиб/симвастатин была хорошей. С учетом того, что исследование «ENHANCE» было спланировано и проведено на небольшом количестве пациентов с СГХС (особая популяция) и было ориентировано на «суррогатную» (промежуточную) конечную точку – ТИМ, большинство экспертов считают, что до окончательных выводов необходимо подождать результатов другого крупного исследования «IMPROVE-IT», в котором будет оцениваться влияние комбинированной терапии эзетимибом/симвастатином на частоту развития ССО и смертности.

В исследовании «SEAS» изучали влияние комбинированной терапии (эзетимиб 10 мг/ симвастатин 40 мг) по сравнению с плацебо на частоту развития больших коронарных событий в течение 4 лет у 1873 больных с аортальным стенозом. Комбинированная терапия позволила добиться снижения уровня ХС ЛПНП на 61% (абсолютное снижение на 2 ммоль) (!) и снижения частоты ишемических событий на 22%. Вместе с тем достоверной разницы между группами по первичным конечным точкам получено не было. Лечение переносилось пациентами хорошо, в группе активной терапии было несколько больше случаев рака (9,9 против 7,0% на плацебо). Отдел по клиническим и эпидемиологическим исследованиям в Оксфорде CTSU провел независимый анализ по количеству случаев рака в двух исследованиях, в которых применялась фиксированная комбинация эзетимиба и статина («SEAS», «IMPROVE-IT»). Оказалось, что количество выявленных случаев рака в группе активной терапии и контроля было практически одинаковым и статистически не различалось (313 и 326 случаев соответственно). Кроме того, не было выявлено повышения частоты случаев какоголибо специфического рака или его локализации.

Особенности применения эзетимиба у отдельных катего-

рий пациентов. Эзетимиб можно назначать в виде монотерапии для лечения больных с гетерозиготной формой СГХС, которые не переносят в силу различных причин терапию статинами.

152

Эзетимиб можно назначать в комбинации со статинами у больных гетерозиготной формой СГХС, если:

–уровень ХС ЛПНП остается высоким (более 2,5 ммоль/л) на фоне максимально высоких доз статинов (симвастатин 80 мг/сут, аторвастатин 80 мг/сут);

–отмечается плохая переносимость высоких доз статинов. 8 января 2009 года Food and Drug Administration (FDA, USA)

опубликовало официальное заявление по анализу безопасности исследования «ENHANCE». Результаты исследования «ENHANCE» не меняют позицию FDA в отношении того, что повышенный уровень ХС ЛПНП – это риск кардиологических заболеваний и что снижение уровня ХС ЛПНП уменьшает риск кардиологических заболеваний. Уровень ХС ЛПНП снизился на 56% у группы, принимавшей инеджи (эзетрол 10 мг/симвастатин 80 мг в одной таблетке), и на 39% в группе, принимавшей симвастатин 80 мг/сут (разница достоверна). Позиция FDA заключается в том, что пациенты не должны прекращать прием эзетрола и инеджи или других медикаментов, снижающих уровень холестерина, и им следует обратиться к лечащему врачу в случае возникновения вопросов по эффективности и безопасности такого лечения. Продолжающееся исследование под названием «IMPROVE-IT» изучает эффективность препарата инеджи в плане снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (смерть от сердечно-сосудистых нарушений, ишемической болезни и инсульта) в сравнении с монотерапией симвастатином. В это многоцентровое исследование включено 18 000 пациентов после ОКС, результаты ожидаются к 2012 году.

Предостережения и противопоказания. Эзетимиб не рекомендуется назначать детям, лицам с умеренной и выраженной печеночной недостаточностью, комбинировать с циклоспорином, холестирамином.

Контроль за безопасностью терапии эзетимибом. Повышение уровня ферментов АСТ/АЛТ при монотерапии эзетимибом развивается в 0,5%, а в комбинации со статинами – в 1,7% случаев. Монотерапия эзетимибом в редких случаях может сопровождаться головной болью, болями в животе, запором, диареей, метеоризмом, тошнотой, миалгией. Крайне редко наблюдали ангионевротический отек и сыпь (0,0001% и 0,001% соответственно). При монотерапии эзетимибом частота гиперферментемии примерно та же, что и в случае применения плацебо (0,5 и 0,3% соответственно). При комбинированной терапии частота повышения уровня печеночных ферментов не превышает 1,3 %, при монотерапии статинами – 0,4%. Повышение уровня трансаминаз печени бывает транзиторным и проходит после отмены препарата. Клинически значимое увеличение активности

153

КФК, по данным завершенных исследований, бывает крайне редко, как при монотерапии статинами, так и в комбинации эзетимиб/статины.

Взаимодействие с другими препаратами. Как уже говорилось, эзетимиб не взаимодействует с изоформами цитохрома Р-450. Эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дигоксина, варфарина, пероральных контрацептивов, толбутамида.

Осенью 2008 года в РФ зарегистрирована фиксированная комбинация эзетимиба 10 мг/симвастатина 20 мг под торговым названием Инеджи® (Schering-Plough/MSD, Сингапур).

11.7. Комбинированная гиполипидемическая терапия

Комбинированная гиполипидемическая терапия, как правило, назначается в случаях, когда монотерапия не позволяет достичь целевых значений уровня ХС ЛПНП или ТГ. Комбинированная терапия также дает возможность получить более отчетливый эффект по снижению ТГ у лиц с комбинированной ГЛП и выраженной гипертриглицеридемией, уменьшить частоту побочных эффектов, которые возникают при монотерапии гиполипидемическими препаратами в высоких дозах, оптимизировать гиполипидемическую терапию в отношении ее стоимости/эффективности.

11.7.1. Комбинированная терапия

при гиперхолестеринемии IIa, IIb типа

Комбинация статинов с секвестрантами желчных кислот являлась стандартом в лечении больных с СГХС в 80–90-е годы прошлого века. В исследованиях, где проводилась оценка результатов по данным повторной количественной ангиографии («CLAS I-II», «FATS», «USSF SCORЕ»), за 2 года интенсивной комбинированной терапии регрессия размеров атеросклеротической бляшки в коронарных артериях наблюдалась у 18% пациентов, в то время как

вконтрольных группах регрессия встречалась в два раза реже. Наоборот, прогрессирование атеросклеротических изменений наблюдалось чаще в контрольной группе, нежели в основной (44 и 29% соответственно). В настоящее время комбинация секвестрантов желчных кислот со статинами применяется все реже. Современный препарат из класса секвестрантов желчных кислот колесевелам обладает лучшей переносимостью по сравнению с другими препаратами этого класса, поэтому его чаще применяют

вкомбинированной терапии со статинами. Так было показано, что комбинация колесевелама в дозе 3,8 мг с симвастатином в дозе 10 мг снижала уровень ХС ЛПНП на 42% [30]. В научной лите-

154

ратуре есть указание на успешное применение комбинированной терапии холестирамина с правастатином [56], ловастатина с колестиполом [55]. Как уже упоминалось выше, в России ионообменные смолы (холестирамин, колестипол, колесевилам) не зарегистрированы, хотя есть надежда, что в обозримом будущем будет зарегистрирован препарат колесевелам.

11.7.2. Комбинированная терапия

при гипертриглицеридемии I, III, IV, V типов

При ГТГ I, III, V типов комбинированная терапия нередко назначается для предупреждения острого панкреатита (Miller M., 2000). Cчитается, что риск развития острого панкреатита резко возрастает при уровне ТГ более 10 ммоль/л. При I типе ГЛП в плазме крови преобладают ХМ, что сопровождается выраженной ГТГ (50–100 ммоль/л). Фармакотерапия при этом типе ГЛП ограничена и сводится, главным образом, к экстракорпоральным процедурам (плазмаферезу). «Точки приложения» при фармакотерапии ГЛП I–V типов:

–либо механическое удаление ХМ из плазмы крови посредством плазмафереза,

–либо применение двух-трех препаратов (фибраты, никотиновая кислота, ω-3 ПНЖК), снижающих продукцию или усиливающих катаболизм триглицеридбогатых частиц (ХМ, ЛПОНП и ЛППП).

Комбинированная терапия статинами и фибратами – одна из эффективных мер контроля липидов при выраженной ГТГ.

В исследовании «SAFARI» использовали комбинацию фенофибрата с симвастатином у больных с комбинированной ГЛП и СД II типа [23]. В исследование было включено 618 пациентов с уровнем ТГ в пределах 1,7–5,6 ммоль/л, и ХС ЛПНП – более 4 ммоль/л, которые принимали монотерапию симвастатином (20 мг/сут) или комбинацию симвастатина (20 мг/сут) с фенофибратом (160 мг/сут). В группе комбинированной терапии уровень ТГ снизился на 43%, в группе симвастатина – на 20%, уровень ХС ЛПНП – на 31 и 26% соответственно. Серьезных осложнений, связанных как с комбинированной, так и с монотерапией, не было. Ни у одного из 618 пациентов не было симптомов миопатии и рабдомиолиза. В литературе есть также сообщения об успешной комбинации розувастатина и фенофибрата (54). При решении вопроса о назначении комбинированной терапии статинами и фибратами важно учитывать следующие практические моменты:

–монотерапия статинами неэффективна, если уровень ТГ превышает 5,6 ммоль/л;

155

–во избежание возникновения тяжелых осложнений (миопатия и рабдомиолиз) не рекомендуется сочетать гемфиброзил со статинами, которые катаболизируются через систему цитохрома P-450, 3A4 (например, ловастатин, симвастатин, аторвастатин);

–препаратами выбора для комбинированной терапии, с точки зрения эффективности и безопасности, являются правастатин, флувастатин и розувастатин;

–с учетом особенностей фармакокинетики, предпочтительнее для комбинированной терапии назначать безафибрат и фенофибрат, нежели гемфиброзил и ципрофибрат.

11.7.3.Комбинированная терапия статинами

иникотиновой кислотой

Никотиновая кислота (ниацин) и ее производные как в монотерапии, так и в комбинации со статинами являются весьма эффективным способом контроля всей «липидной триады»: ОХС, ХС ЛПНП, ТГ. Кроме того, ниацин существенно повышает уровень ХС ЛПВП, превосходя в этом отношении другие гиполипидемические средства. Комбинация ниацина с различными препаратами хорошо изучена в нескольких контролируемых исследованиях по оценке ее влияния на атеросклероз («HATS», «ARBITER II») [44].

При комбинации ниацина с симвастатином в исследовании «HATS» было достигнуто снижение уровня ХС ЛПНП на 43,2%, ТГ – на 37,6%, уровня ЛП(а) – на 14,8%, апо В-100 – на 38,1% и повышение уровня ХС ЛПВП на 29%. Эти позитивные сдвиги в липидном спектре, достигнутые в течение 3 лет, сопровождались снижением частоты смертельных исходов, ИМ, инсульта и необходимости в операциях по реваскуляризации миокарда [4].

В исследовании «ARBITER II» применяли никотиновую кислоту в форме замедленного высвобождения (ниаспан) в дозе 1000 мг или плацебо, которые добавляли к терапии статинами. Наблюдение продолжалось в течение 1 года, и наиболее важным его результатом было повышение уровня ХС ЛПВП на 46%. При оценке ТИМ оказалось, что этот показатель остался неизменным в группе ниаспана и увеличился в группе плацебо [48].

Следует все же отметить, что на сегодняшний день убедительных данных о применении статинов в комбинации с никотиновой кислотой недостаточно для того, чтобы рекомендовать ее в широкой клинической практике. Нужно также принять во внимание, что никотиновая кислота может привести к осложнениям в виде гипогликемии у больных с СД, вызвать обострение подагры и повысить риск миопатий и рабдомиолиза при ее сочетании со статинами.

156

12. ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ДИСЛИПОПРОТЕИНЕМИЙ

Повышенный уровень ХС ЛПНП определяет риск развития ИБС. ЛП(а) также рассматривается как независимый ФР, уровень которого в крови невозможно уменьшить только лекарственными препаратами. У большинства пациентов с ДЛП комбинация лекарственных препаратов приводит к достижению целевых значений липидов. Однако у пациентов с СГХС диета и лекарственные препараты малоэффективны. Кроме того, лечение лекарственными препаратами неэффективно у пациентов с ИБС и повышенным уровнем ЛП(а). Невозможно применять гиполипидемические препараты, в особенности статины, у беременных женщин, пациентов с заболеваниями печени, в случаях аллергии или осложнений от их применения. Зачастую даже комбинация высокоэффективных лекарств не приводит к достижению целевых значений атерогенных липопротеинов.

Успешное использование плазмафереза в лечении пациентов с гомозиготной формой СГХС было впервые описано в 1975 году. Благодаря этой процедуре значительно увеличилась продолжительность их жизни по сравнению с пациентами, не прошедшими лечения плазмаферезом. В 1981 году Stoffel и соавт. создали иммуносорбционные колонки, способные селективно извлекать из плазмы крови человека только ЛПНП (аферез ЛПНП).

В1983 году в Российском кардиологическом научно-произ- водственном комплексе был разработан иммуносорбент с поликлональными антителами. С 1984 года иммуносорбция (ИС) ЛПНП с успехом начала применяться в лаборатории гемодиализа и плазмафереза того же комплекса и в ряде других клиник Москвы и России.

Несколько позднее в том же учреждении были созданы иммуносорбционные колонки для селективной сорбции Лп(а), которые с успехом применяли в нашей стране и многих других.

Внастоящее время в мире широко применяются различные методы лечения тяжелых форм атеросклероза, включая иммуносорбцию ЛПНП и ЛП(а), КПФ, плазмосорбцию, гемосорбцию, преципитацию ЛПНП гепарином.

12.1. ИС ЛПНП (аферез ЛПНП)

Метод применяется в мире уже более 20 лет. Во время процедуры плазма протекает поочередно через две иммуносорбционные колонки. Процедуры проводят с интервалом 1 раз в неделю у больных с гомозиготной ГХС и 2–3 раза в месяц у больных

157

с гетерозиготной ГХС. Данный метод лечения позволяет селективно удалять из плазмы крови пациента атерогенные ЛПНП, а также ЛП(а), сохраняя при этом в плазме необходимые организму компоненты: белки, ферменты, гормоны, витамины, ЛПВП. Большое количество неконтролируемых исследований в мире отражает этические трудности рандомизации пациентов с прогрессирующим атеросклерозом, несмотря на длительную максимальную терапию холестеринснижающими препаратами. При этом несколько контролируемых исследований подтверждают высокую эффективность афереза ЛПНП у пациентов с СГХС и другими формами рефрактерной ГХС по сравнению с традиционной терапией лекарственными средствами.

Наши собственные данные 20-летнего применения афереза ЛПНП у более чем 1000 пациентов (96 пациентов с повторным анализом коронарных ангиограмм) показали, что в результате длительного лечения (1,5–2 года) у больных с тяжелыми формами наследственной ГХС уровень ХС ЛПНП снижается на 50–65%, уровень ХС ЛПВП повышается в среднем на 24%, нормализуется уровень фибриногена, снижается вязкость крови, восстанавливается функция эндотелия сосудов, нормализуется уровень CРБ уже через 6 мес лечения.

Наряду с улучшением биохимического профиля у многих больных наблюдали регрессию кожных ксантом, прекращение или существенное снижение частоты приступов стенокардии, повышение толерантности к физической нагрузке. По результатам селективной КАГ в 82% случаев отмечена стабилизация и даже регрессия атеросклеротического процесса и лишь у 18% больных наблюдалось его прогрессирование. Ни в одном из случаев не зафиксировано появления новых стенозов. Отмечена хорошая переносимость афереза ЛПНП с отсутствием каких-то серьезных осложнений.

Наш 20-летний опыт терапии детей с гомозиготной формой СГХС методом афереза ЛПНП показал отсутствие каких-либо отклонений в их умственном и физическом развитии, состоянии иммунитета, гормональном и биохимическом профилях и гематологических показателях.

12.2. Каскадная плазмафильтрация (КПФ)

КПФ выполняется путем отделения плазмы на сепараторе клеток крови, которая затем протекает через плазменный фильтр, разделяясь на концентрат, содержащий ЛПНП, ЛП(а), триглицериды, фибриноген и плазмофильтрат, содержащий все остальные компоненты плазмы крови меньшего размера, вклю-

158

чая ЛПВП, IgG, которые вместе с эритроцитами возвращаются пациентам. В отличие от ИС ЛПНП, каскадная плазмафильтрация – менее селективный метод вмешательства, что, однако, для пациентов, страдающих ИБС и повышенной вязкостью крови, имеет свои преимущества. Метод более прост в техническом исполнении и является менее дорогостоящим, чем ИС.

Применение КПФ приводило к снижению уровня ОХС в среднем на 67%, ХС ЛПНП – на 72%, ЛП(а) – на 70%, триглицеридов – на 54%, фибриногена – на 63%, вязкости плазмы – на 16%, уровень ХС ЛПВП возрастал на 25%. Эти изменения сопровождались существенным улучшением в клиническом состоянии пациентов. Эффективность КПФ изучена в 9 многоцентровых исследованиях.

12.3. Преципитация ЛПНП гепарином (HELP)

Метод разработан немецкими учеными. В его основе лежит свойство гепарина при определенных условиях осаждать липиды и липопротеины, фибриноген, СРБ и ряд других биохимических параметров. Этот вид лечения получил широкое распространение во всем мире и применяется в 125 центрах Европы, Азии и Америки. HELP-терапия оказалась особенно полезной у больных, страдающих ИБС, рефрактерной к традиционной терапии, и имеющих высокую концентрацию фибриногена. Достижение хороших клинических результатов связано с удалением не только ХС ЛПНП, но и фибриногена, высокая концентрация которого рассматривается в качестве независимого ФР развития неблагоприятных исходов у больных с ИБС. После проведения процедуры концентрация ХС ЛПНП, ЛП(а), фибриногена и CРБ снижается в среднем на 60–70%. HELP-процедура улучшает функцию эндотелия артерий. По данным PET, одна HELPпроцедура увеличивает коронарный и мозговой кровоток в среднем на 20%. В одном из клинических исследований сравнивались две группы больных с ИБС по 186 пациентов в каждой: первая группа получала HELP-терапию, вторая – оптимальную медикаментозную терапию. Наблюдение длилось 5 лет. В первой группе число коронарных осложнений оказалось на 85% меньше, чем во второй. Выраженные гемореологические эффекты процедуры позволяют применять ее с целью предотвращения окклюзии сосудов у больных, перенесших аортокоронарное шунтирование и стентирование. Проблема широкого применения HELP-терапии в клинической практике (как и всех экстракорпоральных процедур) состоит в их высокой стоимости и необходимости приобретения дорогостоящей аппаратуры и расходного материала.

159

12.4. Аферез ЛПНП на декстран-сульфат (ДС) целлюлозе

Метод впервые выполнен в 1984 году в Японии. В этой стране был разработан декстран-сульфатный сорбент, в котором декстран-сульфат ковалентно связан с шариками целлюлозы. Метод позволяет удалять из протекающей через сорбент плазмы крови ЛПНП, ЛПОНП и ЛП(а). Эффект по снижению ХС ЛПНП практически сопоставим с таковым, наблюдаемым при проведении ЛПНП-афереза методом ИС. Преимущество процедуры состоит в одноразовом использовании сорбента, что существенно снижает риск развития побочных реакций и контаминации сорбционных колонок.

12.5. Прямая адсорбция ЛПНП из крови (DALI)

Этот метод, в отличие от предыдущих, не требует разделения крови на плазму и клеточные элементы; кровь непосредственно протекает через сорбент, который связывает ХС ЛПНП с ЛП(а), приводя к уменьшению их концентрации в среднем на 60–70% без изменения уровня ХС ЛПВП и фибриногена. Метод впервые был применен в Германии в 1996 году и в настоящее время проведено 150 000 процедур 650 пациентам с ДЛП и ИБС в 20 странах. Терапия с применением метода DALI существенно снижала частоту ССО (ИМ, а также необходимость в проведении аортокоронарного шунтирования или стентирования коронарных артерий). Терапию методом DALI нужно проводить с осторожностью у больных, принимающих ингибиторы АПФ, из-за опасности развития выраженной гипотонии (во время процедуры значительно возрастает концентрация брадикинина в крови).

12.6. Плазмаферез

Метод заключается в разделении крови на клеточные элементы и плазму с помощью специального плазмофильтра или центрифужным методом, лучше на специально предназначенных для этой цели центрифужных сепараторах крови.

Метод относительно прост в техническом исполнении и может выполняться в большинстве крупных больниц и клиник. Показанием для его проведения является семейная и вторичная ГТГ, осложнившаяся острым панкреатитом или прогрессированием хронического панкреатита. Однако метод показан и при других нарушениях липидного обмена, например у больных, рефрактерных к медикаментозной терапии или не переносящих ее в силу различных причин. Рабдомиолиз – тяжелейшее осложнение терапии статинами является прямым показанием к проведению

160