3 курс / Патологическая физиология / Воспаление_патфиз_закладки_медика

Патогенез острого воспаления

фосфолипидов поврежденных клеточных мембран, относятся простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены, перекиси жирных кислот и ФАТ (Зарудий Ф.С., 1989).

Следует отметить, что при циклоксигеназном пути превращения жирных кислот образуются простаноиды: простагландины, простациклины и тромбоксаны.

ПГ действуют как синергисты других медиаторов воспаления - гистамина и серотонина. Преобладающим ПГ в зоне воспаления является ПГЕ2. При липоксигеназном пути образуются эйкозаноиды: лейкотриены, перекиси и гидроперекиси жирных кислот.

Касаясь механизмов образования метаболитов арахидоновой кислоты в зоне воспаления, следует отметить, что последняя является важным компонентом фосфолипидов мембран различных клеток. Арахидоновая кислота выделяется из фосфолипидов мембран под влиянием фермента фосфолипазы А2. Этот фермент активируется разнообразными факторами инфекционной, иммуноаллергической и неинфекционной природы. В процессе избыточного освобождения арахидоновой кислоты возникает субстратная активация фермента циклоксигеназы, что приводит к быстрому увеличению продукции в зоне альтерации эндоперекиси ПГG2, который быстро трансформируется в ПГН2. Последний может преобразовываться в трех направлениях:

1.С помощью фермента простациклинсинтетазы ПГН2 превращается в ПГI2 или простациклин.

2.При участии фермента тромбоксансинтетазы из ПГН2 образуется тромбоксан

А2

3.С помощью фермента простагландинизомеразы из ПГН2 синтезируются более устойчивые соединения ПГЕ2, ПГF2, ПГD2.

Высвобождающиеся простагландины взаимодействуют со специализированными рецепторами клеточных мембран. В реализации действия ПГЕ2 принимает участие цАМФ, в реализации действия ПГF2 - цГМФ. После воздействия на рецепторы различных клеток простагландины быстро разрушаются простагландиндегидрогеназой, содержащейся в различных органах и тканях. Наиболее устойчивым простагландином является ПГЕ2, он вызывает развитие возодилятации, повышение проницаемости микрососудов, чувство боли, а при резорбции -

21

Н. П. Чеснокова; Т. А. Невважай; А. В. Михайлов

лихорадочную реакцию. Некоторые эффекты простагландинов потенцируются за счет усиления освобождения ими гистамина и серотонина.

Тромбоксаны - биологически активные вещества, образующиеся в процессе последовательного превращения арахидоновой кислоты в ПГG2, а затем при участии тромбоксансинтетазы в тромбоксан А2. Основной источник образования тромбоксана - тромбоциты. Под влиянием тромбоксана А2 в просвете микрососудов зоны острого воспаления происходит агрегация тромбоцитов, опосредуемая торможением активности аденилатциклазы. Одновременно тромбоксан вызывает сокращение гладкомышечных элементов стенок микрососудов. Биологический смысл продукции тромбоксана при воспалении заключается в отграничении зоны альтерации как очага инфекции от окружающих тканей за счет спазма сосудов микроциркуляции и формирования тромбов.

Лейкотриены (ЛТ) синтезируются из арахидоновой кислоты в мембранах клеток под влиянием фермента липоксигеназы. В процессе окисления арахидоновой кислоты в положении С-5 образуется промежуточное соединение лейкотриен А4 (ЛТА4). При удалении из состава ЛТ А4 -глутаминового остатка образуется ЛТD4, который при отщеплении глицина переходит в ЛТЕ4.

Лейкотриены С4, D4, Е4 и фактор активации тромбоцитов составляют медленно реагирующую субстанцию анафилаксии.

Лейкотриены обладают различными биологическими эффектами. Так, ЛТА4 вызывает сокращение гладкомышечных элементов бронхов.

ЛТВ4 является хемоаттрактантом, стимулирует адгезию и хемотаксис полиморфонуклеаров, усиливает экзоцитоз ими протеолитических ферментов, синтез и освобождение свободных радикалов.

ЛТС4, ЛТВ4, ЛТЕ4 выделяются в больших количествах лаброцитами и базофилами, вызывают вазоконстрикцию и повышение проницаемости преимущественно венул, путем прямой контракции эндотелиальных клеток сосудов, способствуют гиперсекреции слизистых оболочек бронхов, играют важную роль в патогенезе анафилаксии.

Лейкотриены синергически взаимодействуют с гистамином и ацетилхолином в механизмах развития бронхоспазма.

Известно существование в зоне альтерации продуктов неэнзиматической пероксидации арахидоновой кислоты свободными радикалами кислорода,

22

Патогенез острого воспаления

сопровождающееся образованием так называемых хемотаксических липидов, являющихся активными липидными гидроперекисями. Указанные липиды стимулируют процессы адгезии и хемотаксиса ПЯЛ.

ФАТ образуется из материала клеточных мембран под влиянием фосфолипазы А2. Источником ФАТ являются клетки эндотелия, тканевые базофилы, тромбоциты, нейтрофилы, моноциты, макрофаги, эозинофилы, базофилы крови (Дайхин Е.И., Федюшкина Н.А., Гусейнов А.Г., 1989).

ФАТ обладает различными биологическими эффектами, в частности, вызывает дегрануляцию базофилов, стимулирует хемотаксис нейтрофилов, повышает проницаемость сосудов, вызывает вазоконстрикцию и агрегацию тромбоцитов.

Кислородные радикалы.

К числу активных метаболитов кислорода, образуемых в зоне воспаления, относятся свободные радикалы, в частности супероксидный анион радикал, гидроксильный радикал, пергидроксил. Эти формы кислорода образуются главным образом в митохондриях и микросомах клеток. Характерным для радикалов кислорода является их высокая реактогенность вследствие наличия на их внешней орбитали одного или нескольких непарных электронов. Источниками свободных радикалов в зоне воспаления служат: дыхательный взрыв фагоцитов при их стимуляции, каскад арахидоновой кислоты, ферментные процессы в эндоплазматическом ретикулуме и пероксисомах, митохондриях, цитозоле, а также самоокисление катехоламинов, лейкофлавинов, гидрохинонов (Петрович Ю.А., Гуткин Д.В., 1986; Семенов В.Л., 1989).

Свободные радикалы взаимодействуют с различными субстратами клеток, особенно с липидными компонентами биологических мембран с образованием эндоперекисей.

Перекисное окисление липидов имеет место и в нормальных тканях, однако в очаге воспаления свободнорадикальные процессы значительно активируются (Фахрутдинов Р.Р., Бикбулатов Н.Т.,1983).

Важная роль в генерации свободных радикалов отводится фагоцитам, выбрасывающим их в окружающую среду в процессе так называемого окислительного или метаболического взрыва. Роль активных метаболитов кислорода заключается, с одной стороны, в обеспечении бактерицидной активности фагоцитов, а с другой - в их медиаторной и модуляторной функциях. Так, повышение генерации супероксиданион

23

Н. П. Чеснокова; Т. А. Невважай; А. В. Михайлов

радикала под влиянием ксантиноксидазы вызывает увеличение проницаемости капилляров, активацию механизмов формирования протромбиназной активности. Кроме того, свободные радикалы участвуют неэнзиматическим путем в синтезе из арахидоновой кислоты хемотаксических липидов, определяющих эмиграцию лейкоцитов, изменяют деятельность систем, ответственных за разрушение медиаторов воспаления, в частности инактивируют -1-антитрипсин, повышают протеолитическую активность плазмы и способствуют образованию кининов.

К числу факторов антиоксидантной защиты тканей относятся ферменты: каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, а также витамин К, - токофферол, метионин и др.

При остром воспалении свободные радикалы вызывают разрушение межклеточного матрикса, оказывают повреждающее действие на фибробласты, в то же время они могут оказывать стимулирующее влияние на процессы пролиферации.

Оксид азота.

Оксид азота (NO) так называемый эндотелиальный расслабляющий фактор, синтезируется из L-аргинина клетками млекопитающих при участии NO-синтетазы эндотелия сосудов, макрофагов, неадренергически-нехолинергическими нейронами, иннервирующими как сосудистую, так и внесосудистую гладкую мускулатуру

(Игнарро Л.Дж., 1997).

NO является мощным вазодилятатором, ингибитором агрегации тромбоцитов, нейротрансмиттером неадренергически-нехолинергических нейронов, вызывающих релаксацию гладкой мускулатуры ряда органов и тканей, в частности половых органов.

Стимуляторами активности NO-синтетазы в зоне воспаления могут быть ацетилхолин, гистамин, серотонин, ИЛ-1,ФНО, полисахариды, эндотоксины. Индуцированная NO-синтетаза играет важную роль в реализации цитотоксических функций активированных макрофагов против клеток-мишеней, включающих в себя опухолевые клетки, бактерии, вирусы, индуцирующие развитие воспалительной реакции.

Цитотоксическое действие NO обусловлено его взаимодействием с железом, содержащимся в различных ферментах клеток макроорганизма и являющегося ростовым фактором для многих инфекционных возбудителей воспаления. Инактивация клеточного железа сопровождается развитием цитостатического и цитолитического действия. Повреждающим действием на клетки в зоне альтерации обладает и

24

Патогенез острого воспаления

пероксинитрит-анион, образующийся в процессе взаимодействия NO в очаге воспаления с супероксид-анионом.

Чрезмерное освобождение NO в системный кровоток при различных формах патологии, в том числе и воспалительной природы, приводит к развитию глубокой гипотонии за счет дилятации сосудов. Вазодилятирующий эффектNO обусловлен быстрым связыванием NO с геминовой простетической группой гуанилатциклазы гладко-мышечных элементов сосудов, образованием нитрозил-геминового комплекса, являющегося активатором гуанилатциклазы. Активированная гуанилатциклаза обеспечивает образование циклического ГМФ - вторичного мессенджера NO.

Обе существующие изоформы NO-синтетазы (мембранная в эндотелии сосудов и цитозольная - в нервной ткани) активируются Са. Последний связывается в цитозоле с кальмодулином, тем самым способствуя связи кальмодулина с NO-синтетазой и переводу фермента в активное состояние. Индуцированная NO-синтетаза может присутствовать в различных типах клеток млекопитающих, подверженных иммунологической стимуляции.

Ферменты

Ферменты в зоне воспаления, в основном, имеют лизосмомальное происхождение, источником их являются нейтрофилы, моноциты, в меньшей степени другие поврежденные клетки. Главными компонентами лизосом у человека являются нейтральные протеиназы - эластаза, коллагеназа, катепсин G, содержащиеся в первичных азурофильных гранулах нейтрофилов.

Лизосомальные ферменты вызывают повышение проницаемости сосудов за счет лизиса субэндотелиального матрикса, истончения и фрагментации эндотелиальных клеток. Они вызывают разрушение и разрыхление соединительнотканного межклеточного вещества. Лизосомальные ферменты являются важнейшими модуляторами образования хемотаксических веществ и лейкоцитарной инфильтрации зоны воспаления(Маянская Н.Н., Панин Л.Е. и др., 1990). Эластаза и катепсин G могут выступать в роли опсонизирующих факторов. Лизосомальные ферменты обеспечивают активацию системы комплемента, каллекреин-кининовую систему, процессы свертывания крови и фибринолиза, а также участвуют в высвобождении цитокинов и лимфокинов. На поздних стадиях воспаления, благодаря ферментам, происходит очищение очага воспаления от погибших клеток и тканей.

25

Н. П. Чеснокова; Т. А. Невважай; А. В. Михайлов

Медиаторы воспаления гуморального происхождения

Важнейшим источником медиаторов воспаления являются системы комплемента, кининов, гемостаза и фибринолиза.

Кинины. Включение кининов в развитие воспаления означает начало второго каскада реакций, обусловленных активацией плазменных и клеточных протеолитических ферментов.

Как известно, источником образования кининов в крови и тканях является 2- глобулин - кининоген. Расщепление кининогена под влиянием калликреина-1 или калликреина-2 (соответственно плазменного или тканевого калликреинов) сопровождается образованием высокоактивных пептидов: брадикинина-нонапептида, присутствующего в плазме крови, и декапептида-калликреина, преобладающего в тканевой жидкости. Плазменный и тканевой калликреины в обычном состоянии не активны и существуют в форме прекалликреинов. Важнейшим активатором прекалликреинов является XII плазменный фактор свертывания крови, или фактор Хагемана. Активация его происходит при повреждении эндотелия сосудов, обнажении коллагена в зоне альтерации под влиянием разнообразных неспецифических патогенных факторов физической, химической, бактериально-токсической и иммуноаллергической природы. Следует отметить, что калликреины также могут выступать в роли активаторов фактора Хагемана, обеспечивая стабильную активацию кининовой системы в зоне альтерации.

Активаторами системы кининов в тканях являются гистамин, протеазы, катионные белки.

Свойствами медиаторов воспаления обладают не только кинины, но и калликреины. Так, калликреины вызывают агрегацию форменных элементов крови, выступают в роли хемотаксических веществ.

Касаясь медиаторной роли кининов, следует отметить полиморфизм их биологического воздействия и клинических проявлений, возникающих при активации калликреин-кининовой системы.

Так, характерной особенностью действия кининов является расширение артериол и венул, повышение проницаемости микрососудов за счет контракции эндотелиальных клеток (Горизонтова М.П., Комиссарова Н.В., Чернух А.М.,1982).

Кинины вызывают сокращение гладкой мускулатуры вен, повышают внутрикапиллярное и венозное давление, усиливают экссудацию, стимулируют

26

Патогенез острого воспаления

пролиферацию Т-лимфоцитов, продукцию ими лимфокинов, усиливают пролиферацию фибробластов, синтез коллагена, тем самым стимулируя пролиферацию.

Кинины усиливают высвобождение гистамина из тучных клеток, синтез простагландинов многими типами клеток. Ряд биологических эффектов кининов, в частности вазодилятацию, сокращение гладкой мускулатуры, боль связывают с усилением образования под их влиянием простагландинов.

Увеличение содержания кининов в крови при обширных воспалительных процессах сопровождается комплексом общих расстройств: артериальной гипотонией вплоть до коллапса при панкреатитах и энтеритах, явлениями бронхоспазма, гиперсекрецией желез слизистых оболочек.

Характерна кратковременность действия кининов в крови и тканях, связанная с быстрым разрушением их под влиянием кининаз эритроцитов, полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов, а также под действием -1-антитрипсина, ингибитора С- фракции комплемента.

Система комплемента.

Комплемент - сложная система, включающая около 20 белковых компонентов плазмы и интерстиция. В сыворотке крови преимущественно содержится фракция С3 (Ледванов М.Ю., Киричук В.Ф., 1996).

Различают два основных пути активации комплемента - классический и альтернативный. Обеспечение активации комплемента по классическому пути осуществляется антителами классов иммуноглобулинов G и M, а также с помощью С- реактивного белка и онкогенных РНК-содержащих вирусов. Активация комплемента альтернативным путем включается на фоне воздействия липополисахаридов бактерий, плазмина, тромбина, протеаз, калликреина, IgA, IgG, IgE при участии белка пропердина.

Характерной особенностью реакций активации комплемента является то, что каждый продукт предшествующей реакции служит катализатором последующего этапа активации, в связи с чем возникает быстрое многократное усиление воздействия первичного стимула.

Активация системы комплемента по альтернативному пути в очаге некробиотических изменений происходит в основном на поверхности поврежденных эритроцитов, микротромбах, сгустках фибрина, способных связывать С3в с последующим образованием С3вВв-конвертазы.

27

Н. П. Чеснокова; Т. А. Невважай; А. В. Михайлов

Высвобождающиеся при активации фрагменты комплемента также являются медиаторами воспаления. Так, активированный С2-фрагмент обладает свойствами кининов, С3-фрагмент повышает проницаемость сосудов, стимулирует эмиграцию гранулоцитов, С5-фрагмент стимулирует высвобождение лизосомальных гидролаз нейтрофилов и моноцитов, С5- С9-фрагменты обеспечивают лизис чужеродных и собственных клеток. С5-фрагмент комплемента является одним из наиболее мощных медиаторов воспаления.

Таким образом, при активации системы комплемента возникают следующие биологические эффекты:

1.Реакция комплементзависимого цитолиза патогенных агентов или собственных клеток организма.

2.Активация фагоцитов, циркулирующих в крови, индукция их адгезии к эндотелиоцитам в зоне альтерации.

3.Повышение проницаемости сосудистой стенки микроциркуляторного русла для белков плазмы крови и форменных элементов.

4.Активация опсонизирующей активности плазмы крови.

5.Стимуляция процесса дегрануляции тучных клеток с последующим высвобождением флогогенов.

6.Стимуляция образования и освобождения ИЛ-1, ЛТ, ПГ, ФАТ.

7.Стимуляция продукции ПЯЛ лизосомальных ферментов, неферментных катионных белков, активных форм кислорода и освобождение их во внеклеточную среду.

Являясь полифункциональной системой, комплемент тесно связан с активностью систем гемостаза, фибринолиза, а также иммунологическими механизмами защиты.

Система ограничения биологических эффектов медиаторов воспаления.

Особенности формирования, длительность течения воспалительного процесса в значительной мере определяются соотношением интенсивности образования медиаторов воспаления и их инактивации.

К числу важнейших антимедиаторов воспаления относят ферментативные системы, обеспечивающие преимущественно местное, локализованное разрушение биологически активных соединений в зоне альтерации. К их числу относятся гистаминаза, кининаза, эстеразы, инактивирующие соответственно гистамин, кинины,

28

Патогенез острого воспаления

фракции комплемента. Простагландиндегидрогеназа в зоне воспаления инактивирует простагландины, а супероксиддисмутаза и каталаза инактивируют активные формы кислорода. Важнейшим источником антимедиаторных ферментов в зоне воспаления являются эозинофилы, содержащие помимо вышеназванных ферментов арилсульфатазу, инактивирующую лейкотриены.

Антимедиаторную функцию в зоне воспаления могут обеспечивать и системные гуморальные механизмы защиты, в частности -1-антитрипсин -2-макроглобулин, являющиеся ингибиторами протеаз (плазмина, калликреина).

Выраженной противовоспалительной и противоаллергической активностью обладают глюкокортикоиды, подавляющие высвобождение гистамина, процессы экссудации и эмиграции, стабилизирующие мембраны лизосом, подавляющие образование кининов и простагландинов.

Роль медиаторов воспаления в дестабилизации биологических мембран.

С точки зрения патоморфологии в зоне воспаления возникают или явления некроза или явления дистрофии - вакуольной, белковой, жировой. Всем клеточным элементам в зоне альтерации прежде всего будет свойственно повреждение биологических мембран, в частности цитоплазматических, лизосомальных, митохондриальных, ядерных и др. Дестабилизация биологических мембран обусловлена действием комплекса патогенных факторов: бактериальных токсинов, БАВ, лизосомальных ферментов, избыточных концентраций ионов водорода, активных форм кислорода и др., приводящих к усилению процессов свободнорадикального окисления, каналообразования и увеличению проницаемости клеточных мембран.

Патогенное действие свободных радикалов, накапливающихся в зоне альтерации, обусловлено наличием на их внешней орбитали одного электрона, в связи с чем они обладают высокой реактогенностью по отношению к липидам клеточных мембран, насыщенных жирными кислотами, а также к нуклеиновым кислотам, ароматическим аминокислотным остаткам, которые отдают свой водород свободным радикалам и подвергаются окислению.Последнее приводит к изменению структуры и функции клеточных мембран.

Дестабилизация цитоплазматических мембран сопровождается нарушением пассивной диффузии ионов по ионселективным каналам и их активного энергозависимого транспорта, что обусловливает изменение уровня поляризации клеток и, соответственно, нарушение их функциональной активности. В центре очага

29

Н. П. Чеснокова; Т. А. Невважай; А. В. Михайлов

воспаления в зоне некроза возникает стойкая деполяризация клеточной мембраны, невозможность реполяризации, отсутствие функциональной активности клеток и болевой чувствительности. По периферии зоны воспаления частично сохранена активность энергозависимого транспорта ионов Nа, К, Са в клеточных мембранах, в меньшей степени изменена пассивная диффузия по ионселективным каналам, что обусловливает в целом развитие частичной деполяризации клеток, повышение их возбудимости и болевой чувствительности.

Повышение проницаемости лизосомальных мембран приводит к выходу лизосомальных ферментов в цитоплазму клеток и активации процессов внутриклеточного аутолиза или выходу ферментов через поврежденную цитоплазматическую мембрану в окружающую среду и развитию вторичной альтерации (Маянская Н.Н., Панин Л.Е., Николаев Ю.А.,1990; Моженок Т.П., Булычев А.Г., Браун А.Д.,1990).

Активирование лизосомальных липаз и фосфогидролаз в зоне альтерации сопровождается отщеплением полиненасыщенных жирных кислот (арахидоновой и линоленовой) от фосфолипидов, в частности, от лецитина цитоплазматических мембран с последующим усилением синтеза постагландинов и лейкотриенов.

Как известно, в эндотелии сосудов имеется фермент простациклинсинтетаза, превращающий эндоперекись-простагландин G2 в простациклин- I2, препятствующий агрегации тромбоцитов и тромбообразованию в нормальных неповрежденных сосудах. При повреждении эндотелия в зоне альтерации возникает недостаточность активности простациклинсинтетазы и усиливается трансформация простагландина G2 в тромбоксан А2 под влиянием тромбоксансинтетазы тромбоцитов. Избыточное образование тромбоксана сопровождается развитием спазма сосудов, усилением агрегации тромбоцитов и развитием тромбообразования.

Повышенное образование в зоне альтерации полиненасыщенных жирных кислот приводит к субстратной активации фермента липоксигеназы, обеспечивающей усиленное образование лейкотриенов (А, В, С, D, Е) в зоне воспаления. Указанные биологически активные соединения обладают выраженным вазогенным действием подобно гистамину, серотонину, кининам, простагландинам.

Появление активированных лизосомальных протеаз, эластаз, коллагеназ во внеклеточной среде в зоне альтерации приводит к распаду соединительной ткани, органоспецифических клеточных элементов, десквамации эндотелия сосудов и

30