3 курс / Патологическая физиология / Воспаление_патфиз_закладки_медика

Патогенез острого воспаления

Диффузия вышеуказанных субстанций за пределы зоны первичной альтерации сопровождается развитием вторичной альтерации. Действие БАВ, ионов водорода и гидролаз приводит к нарушениям обмена веществ, расстройствам кровообращения и лимфообращения в очаге воспаления.

Медиаторы биохимической фазы альтерации в зависимости от их происхождения принято делить на гуморальные и клеточные. В свою очередь, клеточные медиаторы подразделяются на существующие и вновь образованные на фоне воздействия альтерирующего фактора.

Кгуморальным медиаторам относят кинины, активные компоненты комплемента (С5а,С3а, С3b, комплекс С5аС9а,С5а des Arg), а также факторы систем гемостаза и фибринолиза (Коулмен Р.,1988, Яровая Г.А., Коровина Н.А., Магомедова М.Г.,1994, Щебеко В.И., Родионов Ю.Я., 1994).

Кчислу клеточных существующих медиаторов относят вазоактивные амины (гистамин, серотонин), лизосомальные ферменты, неферментные катионные белки, нейропептиды (вещество Р, кальцитонин-ген-связанный пептид, нейрокинин).

Вновь образующиеся в зоне альтерации медиаторы клеточного происхождения представлены метаболитами арахидоновой кислоты (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены), цитокинами, ферментами, а также активными метаболитами кислорода (гидроксил, супероксиданион-радикал, пергидроксил, Н2О2, синглетный молекулярный кислород).

Касаясь динамики освобождения медиаторов воспаления в зоне альтерации, следует отметить инициирующую роль гистамина, нейро- и липидомедиаторов. Показано, что в первые секунды после повреждения сенсорные пептидергические волокна, участвующие в ноцицепции, выделяют особые сенсорные нейропептиды: субстанцию Р, пептид гена, родственного кальцитонину и пептид протеинового гена (Шубич М.Г., Авдеева М.Г., 1997). Указанные нейромедиаторы вызывают выраженную вазодилятацию, а также индуцируют экспрессию молекул межклеточной адгезии на поверхности лейкоцитов и эндотелиальных клеток, стимулируя тем самым эмиграцию лейкоцитов. Пептид гена, родственного кальцитонину, стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток, а субстанция Р индуцирует выработку фактора некроза опухоли (ФНО- ) в макрофагах. Кроме того, сенсорные нейропептиды стимулируют продукцию макрофагами цитокинов, влияют на иммуногенез, модулируют пролиферацию Т-лимфоцитов.

11

Н. П. Чеснокова; Т. А. Невважай; А. В. Михайлов

Вслед за мгновенным воздействием сенсорных нейропептидов в течение следующих минут важная роль в развитии альтерации и сосудистых изменений отводится медиаторам липидного происхождения. Спектр липидных медиаторов зависит от ферментного пути превращения арахидоновой кислоты - циклоксигеназного или липоксигеназного. При циклоксигеназном пути образуются простаноиды: ПГ, простациклины и тромбоксаны. При липоксигеназном пути превращения арахидоновой кислоты образуются эйкозаноиды: лейкотриены, перекиси и гидроперекиси жирных кислот (Кудрявцева Г.В., 1979, Зарудий Ф.С.,1989).

Касаясь значимости указанных липидных медиаторов в патогенезе воспаления, следует отметить, что ПГ выступают в роли синергистов гистамина и кининов. Они повышают сосудистую проницаемость, сенсибилизируют сенсорные пептидергические нервные волокна, что способствует появлению боли в очаге воспаления, а также участвуют в развитии сосудистых реакций под влиянием нейромедиаторов.

Образующиеся в зоне альтерации простациклины и тромбоксаны влияют на сосудистую стенку и агрегацию тромбоцитов.

Лейкотриены являются хемотаксическими агентами и способствуют миграции нейтрофилов в зону воспаления.

Важная роль в развитии сосудистых и тканевых изменений отводится фосфолипидному ФАТ - фактору активации тромбоцитов (Дайхин Е.И., Федюшкина Н.А., Гусейнов А.Т.,1989).

Взоне альтерации в избытке накапливаются эндогенные оксиданты: гипохлорит

ихлорамин, вызывающие ретракцию цитоскелета эндотелиальных клеток и тем самым обеспечивающих повышение проницаемости сосудистой стенки и облегчающих эмиграцию лейкоцитов.

Важнейшими медиаторами воспаления являются биогенные амины, а также медиаторы полиморфноядерных лейкоцитов, моноцитов, лимфоцитов.

Ниже приведена более детальная характеристика отдельных медиаторов воспаления.

Биогенные амины

К числу важнейших медиаторов воспаления относятся гистамин и серотонин (Курский М.Д., Бакшеев Н.С.,1974, Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н., 1981),

Гистамин образуется из аминокислоты гистидина под влиянием фермента гистидиндекарбоксилазы, депонируется в гранулах лаброцитов и базофилов в

12

Патогенез острого воспаления

комплексе с гепарином, ФАТ и др. соединениями. Освобождение гистамина из клеток может возникать в результате физиологического экзоцитоза, или при повреждении и распаде клеток. В качестве либераторов гистамина могут выступать бактериальные, вирусные патогенные факторы, разнообразные антигены, С3 и С5 фракции комплемента, катионные белки полиморфноядерных лейкоцитов, химические, физические, термические воздействия, индуцирующие процесс альтерации.

Высвобождение гистамина из клеток - одна из первых реакций ткани на повреждение наряду с интенсификацией выделения сенсорных нейропептидов. Эффект этого медиатора на сосудистую стенку в зоне острого воспаления реализуется главным образом через Н1-рецепторы в виде вазодилятации и повышения проницаемости. Кроме того в очаге острого воспаления гистамин вызывает боль, повышает адгезивные свойства эндотелия сосудов, способствует эмиграции лейкоцитов. Вследствие быстрого разрушения гистамина под влиянием фермента гистаминазы биологические эффекты его на микроциркуляцию кратковременны и в последующем пролонгируются другими медиаторами воспаления.

В гранулах лаброцитов и базофилов имеются также хемотаксический фактор эозинофилов (ФХЭ), хемотаксический фактор нейтрофилов (ФХН),ФАТ, нейтральные протеазы и др.

Серотонин представляет собой производное аминокислоты триптофана, значительная часть серотонина депонируется в тромбоцитах. Однако серотонин обнаружен и в других клетках, в частности в нейронах мозга, лаброцитах, базофилах, энтерохромаффинных клетках пищеварительного тракта. Под влиянием различных активаторов - коллагена, тромбина, АДФ, ФАТ происходит секреция серотонина из тромбоцитов и хромафинных клеток, одновременно из тучных клеток освобождается гистамин. В умеренных концентрациях серотонин вызывает расширение артериол, сокращение миоцитов в стенках венул и венозный застой. В высоких концентрациях серотонин обусловливает спазм артериол, а в случае их повреждения способствует остановке кровотечения.

Медиаторы полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПЯЛ).

Ряд медиаторов ПЯЛ вырабатывается не только этими клетками, но и моноцитами, лаброцитами, эндотелиальными клетками. К числу таких медиаторов относятся ФАТ и ФХЭ (Маянский Д.Н., 1981; Маянский А.Д., Маянский Д.Н.,1983;

Пауков В.С., 1986).

13

Н. П. Чеснокова; Т. А. Невважай; А. В. Михайлов

ФАТ представляет собой производное фосфорил холина, стимулирует освобождение серотонина из тромбоцитов, гистамина из лаброцитов, гидролитических ферментов из лизосом ПЯЛ, активирует в них процессы свободнорадикального окисления, образование активных форм кислорода.

ФХЭ высвобождается из полиморфноядерных лейкоцитов, лаброцитов и базофилов является вазоактивным соединением, стимулирует эмиграцию и скопление эозинофилов в очаге воспаления, индуцированного аллергенами.

В очаге воспаления ПЯЛ выделяют так называемые гранулоцитарные факторы - катионные белки, нейтральные и кислые протеазы.

Катионные белки содержатся в азурофильных и специфических гранулах нейтрофилов, обеспечивают высокую бактерицидность в синергическом взаимодействии с системой миелопероксидаза-перекись водорода. Воздействуя на сосуды микроциркуляторного русла, катионные белки повышают их проницаемость, они также стимулируют хемотаксис моноцитов, ингибируют миграцию гранулоцитов. Указанные эффекты могут быть прямыми или опосредованными через стимуляцию освобождения гистамина. Катионные белки обладают свойствами эндогенных пирогенов (Коряков В.Н., 1990).

Продуцируемые в зону острого воспалительного процесса такие нейтральные протеазы как эластаза и коллагеназа вызывают деструкцию волокон базальной мембраны сосудов и повышение их проницаемости, обусловливают дезинтеграцию волокнистых структур межуточной соединительной ткани. Кислые протеазы лейкоцитов проявляют свою активность в условиях ацидоза, воздействуют на мембраны собственных клеток макроорганизма, а также на инфекционных возбудителей воспаления.

Медиаторы, продуцируемые моноцитами и лимфоцитами.

Монокины - клеточные медиаторы воспаления, которые образуются моноцитами/макрофагами на фоне антигенной стимуляции, а некоторые монокины могут продуцироваться другими клетками - лимфоцитами, гепатоцитами, глиальными клетками и др. (Фрейдлин И.С., 1984; Паркер Ч.В., 1989). В настоящее время известно более 100 биологически активных веществ, секретируемых моноцитами/макрофагами, классификация которых приведена ниже:

1. Протеазы: активатор плазминогена, коллагеназа, эластаза, ангиотензинконвертаза.

14

Патогенез острого воспаления

2.Медиаторы воспаления и иммуномодуляции:ФНО, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-15, интерферон, лизоцим, фактор активации нейтрофилов, компоненты комплемента.

3.Факторы роста: КСФ-ГМ, КСФ-Г, КСФ-М, фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста.

4.Факторы свертывающей системы и ингибиторы фибринолиза: Y,YII, IX, X, ингибиторы плазминогена, ингибиторы плазмина.

5.Адгезивные вещества: фибронектин, тромбоспондин, протеогликаны.

Далее приводится характеристика некоторых монокинов, играющих важную роль в индукции воспалительной реакции.

ИЛ-1 представляет собой полипептидный цитокин с ММ 11 килодальтон, высвобождается активированными моноцитами, В-лимфоцитами, тканевыми макрофагами, микроглиальными, мезангиальными и др. клетками.

ИЛ-1 обладает комплексом биологических эффектов - является эндопирогеном и, соответственно, обусловливает развитие лихорадки при воспалении, стимулирует выход ПЯЛ из костного мозга, увеличивает образование и освобождение ими коллагеназы, вызывает экспрессию эндотелиально-лейкоцитарных адгезивных молекул (ЭЛАМ) на поверхности эндотелиоцитов и лейкоцитов, способствует краевому стоянию лейкоцитов и стимулирует процесс их эмиграции (Лесникова М.С., Рыбакина Е.Т., Козинец И.А., Шкинек Э.К.,1990; Шанин В.Ю.,1996).

ИЛ-1 вызывает экзоцитоз лизосомальных ферментов и свободных кислородных радикалов фагоцитами, которые подвергают деструкции нежизнеспособные клеточные элементы и бактериальные клетки.

ИЛ-1 является фактором клеточного роста, он усиливает пролиферацию фибробластов и повышает образование коллагена.

ИЛ-1 в качестве флогогена вызывает дегрануляцию тучных клеток с высвобождением медиаторов воспаления, активирует эндотелиоциты, стимулирует продукцию простациклина.

ИЛ-1 действует на гипоталамо-гипофизарную систему, стимулирует секрецию АКТГ, СТГ, играет важную роль в развитии системной иммунной реакции.

К числу монокинов помимо ИЛ-1 относятся колониестимулирующий фактор, интерферон, фактор хемотаксиса лимфоцитов, бактерицидный фактор, цитолитический фактор и др.

15

Н. П. Чеснокова; Т. А. Невважай; А. В. Михайлов

Колониестимулирующие факторы (КСФ) - гликопротеины, влияющие на образование, дифференциацию и функции гранулоцитов и клеток системы мононуклеарных фагоцитов (Шанин В.Ю., 1996).

Различают несколько разновидностей КСФ: гранулоцитарный КСФ, гранулоцитанно-макрофагальный КСФ и мульти-КСФ (ИЛ-3).

КСФ образуются и в условиях нормы и возбужденными в зоне воспаления клеточными элементами.

Гранулоцитарный КСФ , кодируемый геном 17 хромосомы, образуется эндотелиальными клетками, фибробластами, макрофагами. Совместно с ИЛ-3 гранулоцитарный КСФ увеличивает содержание в циркулирующей крови мегакариоцитов и юных форм гранулоцитов.

Гранулоцитарно-макрофагальный КСФ кодируется геном 5 хромосомы, секретируется эндотелиоцитами, фибробластами и фагоцитами, увеличивает содержание моноцитов в циркулирующей крови.

Мульти-КСФ или ИЛ-3 образуется Т-лимфоцитами, кодируется геном 5 хромосомы, стимулирует образование гранулоцитов, макрофагов, эозинофилов, усиливает пролиферацию тучных клеток.

Следует отметить, что в одном из последних детальных обзоров, касающихся состояния иммунной системы в норме и патологии (Игнатьева Г.А., 1997) представлен более широкий перечень цитокинов - факторов роста, продуцируемых эндотелием, фибробластами, адипоцитами костного мозга, макрофагами.

Среди них M-CSF (моноцит-колониестимулирующийфактор), G-CSF (гранулоцит-колониестимулирующий фактор). Последний цитокин действует дистантно из очага воспаления, обусловливая развитие нейтрофильного лейкоцитоза при воспалительном процессе.

ИЛ-7 продуцируется клетками стромы костного мозга, поддерживает дифференцировку и пролиферацию развивающихся В-лимфоцитов.

ИЛ-9 поддерживает пролиферацию клеток-предшественников тучных клеток в костном мозге.

ИЛ-11 продуцируется клетками стромы костного мозга, стимулирует процессы пролиферации и дифференцировки клеток мегакариоцитарного ряда.

16

Патогенез острого воспаления

При развитии тяжелых септических процессов в системный кровоток проникают в основном следующие цитокины - TNF, ИЛ-1, ИЛ-6 и G-CSF. Другие цитокины не выходят в системную циркуляцию и действуют локально.

ФНО - образуется тканевыми макрофагами и моноцитами в зоне острого воспаления, способствует развитию лихорадочной реакции, усиливает основные функции лейкоцитов, стимулирует выброс гистамина базофилами и тучными клетками, вызывает активацию фибробластов, гладких миоцитов и эндотелия сосудов в очаге воспаления, индуцирует синтез белков острой фазы. Действуя синергично с ИЛ-1 и ИЛ-6, повышает функциональную активность цитотоксических Т-лимфоцитов и их способность к разрушению инфицированных вирусом клеток, что ведет к элиминации вируса. ФНО способствует цитолизу злокачественных клеток.

Лимфокины - это биологически активные вещества, которые продуцируются сенсибилизированными лимфоцитами при специфической антигенной стимуляции.

Следует отметить, что часть цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и др.) могут продуцироваться лимфоцитами, а также клетками моноцитарно-макрофагальной системы. В связи с этим они могут быть отнесены как к группе лимфокинов, так и к группе монокинов (Ломакин М.С., Арцимович Н.Г.,1991).

Лимфокины проявляют многообразную биологическую активность. Было предложено разделить биологически активные вещества, продуцируемые лимфоцитами на 8 групп (Вершигора А.Е.,1980), которые представлены ниже:

1.Факторы, влияющие на лимфоциты (фактор переноса; митогенный или бластогенный фактор).

2.Факторы, влияющие на макрофаги (фактор, ингибирующий миграцию макрофагов; фактор, активирующий макрофаги; фактор, агрегирующий макрофаги).

3.Цитотоксические факторы (лимфотоксин; фактор, тормозящий пролиферацию клеток в культуре; фактор, ингибирующий стволовые гемопоэтические клетки; фактор, тормозящий синтез ДНК.

4.Хемотаксические факторы (фактор, вызывающий хемотаксис макрофогов; фактор хемотаксиса нейтрофилов; фактор хемотаксиса лимфоцитов).

5.Антивирусные и антимикробные факторы (интерферон; факторы, влияющие на рост кишечной палочки и микобактерий туберкулеза).

17

Н. П. Чеснокова; Т. А. Невважай; А. В. Михайлов

6.Факторы, активирующие пролиферативные процессы (усиливающие образование колоний гранулоцитами и макрофагами; усиливающие пролиферацию макрофагов).

7.Факторы, стимулирующие Т- и В-лимфоциты.

8.Факторы, ингибирующие и активирующие синтез антител.

Представленная выше классификация достаточно детально отражает биологическую значимость различных групп лимфокинов, продуцируемых на фоне развития воспалительного процесса инфекционно-аллергической природы.

В то же время была предложена упрощенная классификация лимфокинов (Хаитов Д.А., Атауллаханов Р.И., 1980), согласно которой выделяют три основные группы: лимфотоксины; факторы бласттрансформации или митогенные факторы; факторы, изменяющие течение иммунных реакций.

1.Лимфотоксины - вещества белковой природы, обладают свойствами цитотоксинов, вызывают лизис клеток мишеней. Цитотоксическое действие лимфотоксинов неспецифично, под его влиянием могут повреждаться не только те клетки, которые вызвали его образование, но и интактные клетки. Лимфотоксин повреждает лимфоциты, фибробласты, макрофаги, эритроциты и др. клетки.

2.Факторы бласттрансформации, или митогенные факторы обеспечивают пролиферацию и созревание иммуноцитов при действии на них соответствующего антигенного стимула. Из группы этих медиаторов наибольшее значение имеют интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3 и др.) (Ломакин М.С., Арцимович Н.П., 1991).

Общая характеристика ИЛ-1 представлена выше.

ИЛ-2 - вырабатывается Т-лимфоцитами, представляет собой белок, чувствительный к действию протеаз. Рецепторы к ИЛ-2 представлены на мембранах различных субпопуляций Т-лимфоцитов. ИЛ-2 усиливает реакцию бласттрансформации Т-лимфоцитов на митогены, стимулирует продукцию иммуноглобулинов опосредованно за счет активации образования Т-хелперами интерферона (Малахова Н.В., Трещилин И.Д. и др., 1990).

ИЛ-3 - гликопротеид, продуцируется клетками костного мозга, является ростовым фактором, усиливает пролиферацию предшественников клеток гранулоцитарного ряда, а также полипотентных клеток-предшественников эритроидного и лимфоидного ростков кроветворения.

18

Патогенез острого воспаления

ИЛ-4 - продуцируется Т-хелперами 2 и Т-хелперами 3, имеет белковую природу, стимулирует пролиферцию Т-лимфоцитов и лаброцитов, обеспечивает переключение биосинтеза иммуноглобулинов в В-лимфоцитах с класса IgM на IgE.

ИЛ-5. Важнейшими продуцентами этого цитокина являются активированные тучные клетки и Т-хелперы 2. ИЛ-5 стимулирует дифференцировку и повышает активность эозинофилов, пролиферацию В-лимфоцитов, индуцирует переключение синтеза иммуноглобулинов на класс Ig А, обеспечивает вместе с ИЛ-4 противопаразитарную защиту.

3.Среди факторов, влияющих на течение иммунных воспалительных реакций, важная роль отводится фактору, тормозящему миграцию макрофагов (МИФ). Последний представляет собой белок, продуцируется В- и Т-лимфоцитами при их антигенной стимуляции, способствует скоплению макрофагов в зоне воспаления, повышает их фагоцитарную активность, обеспечивает формирование гранулем в зоне хронического воспалительного процесса инфекционно-аллергической природы.

Хемотаксические факторы, выделяемые макрофагами и лимфоцитами, обеспечивают скопление ПЯЛ в зоне воспаления с последующим выделением ими различных лизосомальных ферментов и биологически активных соединений.

Важное значение в развитии воспалительных реакций инфекционноаллергической природы отводится интерферонам, различные разновидности которых имеют белковую природу и обладают значительными биологическими эффектами.

Так, интерферон- и интерферонповышают реактивность цитотоксических Т- лимфоцитов, тормозят трансляцию мРНК вирусного и клеточного происхождения и таким образом тормозят размножение клеток.

Интерферонвыделяется сенсибилизированными В- и Т-лимфоцитами под действием антигена-аллергена и помимо антипролиферативного эффекта обеспечивает регуляцию фагоцитарной активности макрофагов. Последние под влиянием интерферонаприобретают способность фагоцитировать опухолевые и микробные клетки. Интерферонстимулирует также активность нейтрофилов, эндотелия сосудов, естественных киллеров, дифференцировку CD4 Т-лимфоцитов в Т-хелперы 1, является главным цитокином в реакциях гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), с его помощью можно воспроизвести многие симптомы ГЗТ.

19

Н. П. Чеснокова; Т. А. Невважай; А. В. Михайлов

Интерферон- -2 или интерлейкин-6 (ИЛ-6) - цитокин с ММ 26 килодальтон, является фактором роста, дифференциации и, соответственно, клональной экспансии В- и Т-лимфоцитов, он потенцирует вторичный иммунный ответ.

ИЛ-6 стимулятор пролиферации костномозговых клеток-предшественников гранулоцитов и макрофагов, что приводит к увеличению выхода в кровоток зрелых форм этих клеток, восполняющих утраченные в ходе воспаления.

ИЛ-6 является стимулятором тромбоцитопоэза.

ИЛ-6 способствует синтезу белков острой фазы гепатоцитами. ИЛ-6 синергично с ИЛ-1 и ФНО является эндогенным пирогеном.

ИЛ-6 усиливает экспрессию на инфицированных вирусом клетках антигенов гистосовместимости первого класса, что подготавливает эти клетки-мишени к распознаванию цитотоксическими Т-лимфоцитами. Одновременное воздействие

ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОповышают функциональную активность цитотоксических Т-лимфоцитов и их способность к разрушению инфицированных вирусом

клеток, что приводит к элиминации вируса.

ИЛ-8 - важнейший хемотаксический фактор для нейтрофилов на ранних стадиях воспаления. Он стимулирует выход нейтрофилов из посткапиллярных венул, стимулирует продукцию нейтрофилами активных форм кислорода, а также экзоцитоз ферментов из нейтрофилов за счет дегрануляции.

ИЛ-9 и ИЛ-11 относятся к категории цитокинов - факторов роста, продуцируются клетками стромы костного мозга и стимулируют соответственно пролиферацию клеток-предшественников тучных клеток в костном мозге (ИЛ-9) и пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов (ИЛ-11), (Игнатьева Г.А., 1997).

ИЛ-10 образуется Т- и В-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, кератиноцитами. Впервые он был получен из Т-лимфоцитов-хелперов. ИЛ-10 обладает комплексом биологических эффектов воздействия, в частности является ингибитором синтеза -интерферона, ИЛ-2, ИЛ-3, ФНО, гранулоцитарного и макрофагального КСФ.

В последние годы выявлено стимулирующее воздействие ИЛ-10 на пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов, тимоцитов и тучных клеток.

Метаболиты арахидоновой кислоты.

Метаболиты арахидоновой кислоты являются центральным медиаторным звеном воспаления. К числу липидных медиаторов, образующихся в зоне альтерации из

20