СОЗДАНИЕ СИСТЕМ ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ТРАНСПОРТА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ЧЕРЕЗ ГЕМАТО- ЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР НА ОСНОВЕ НАНОЧАСТИЦ
наночастица
Сорбция
лекарственного
вещества
наночастицей
доксорубицин 
Покрытие
наночастицы полисорбатом-80
полисорбат-80 
Электроннограмма наночастиц
Структура полимерной матрицы
Полибутилцианоакрилат
CN
HO [ CH2 C ] H
n
СOOR
Захват наночастиц макрофагом, биодеградация и выход лекарства
Макрофаг 
Капиллярное русло
Биодеградация наночастиц
Антибиотик
УВЕЛИЧЕНИЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ КРЫС С ГЛИОБЛАСТОМОЙ 101/8
ILS, % |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
203,3 |
|
- доксорубицин |
||
|
|
|
|
||||||
200 |
|
|
|
|
|
|
|
|
- доксорубицин |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
в наночастице |
150 |
|
|
|
|
|
|
|
|
- доксорубицин |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
в наночастице |
100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
+ PS-80 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
69,0 |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
50 |
|
|
19,6 |
|
|
|
|
|
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО СОЗДАНИЮ НОВЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ НАПРАВЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ
2. Блокирование кровоснабжения опухолевой ткани |
(ингибирование ангиогенеза) |
БЛОКИРОВАНИЕ КРОВОСНАБЖЕНИЯ ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНИ (ИНГИБИРОВАНИЕ АНГИОГЕНЕЗА)
Кровеносный |
Опухоль посылает |
сосуд |
коктейль факторов роста |
|
к кровеносным сосудам |
1 |
Опухоль |
|
|
||
Кровеносный |
Введение в кровоток смеси |
|
ангиостатин/эндостатин |
||
сосуд |
||
|
приводит к регрессии |
|
|
кровеносных сосудов |
3 |
Опухоль |
|
Кровеносный 
сосуд 
Кровеносные сосуды врастают в опухоль, создавая ей условия для питания и роста
2
Кровеносный |
Отсутствие кровоснабжения |
|
приводит к уменьшению и, |
||
сосуд |
||
в конечном счете, гибели |
||
|
опухоли
4 |
Опухоль |
|
ВЛИЯНИЕ РЕКОМБИНАНТНОГО ЭНДОСТАТИНА НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ И ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА И МЫШИ
Выживаемость, % от контроля |
|
|
||
100 |
|
|
|
|
80 |
|
|
|
Клетки |
|
|
|
|
карциномы |
|
|
|
|
простаты |
60 |
|
|
|
человека |
|
|
Эндотели- |
|
|
40 |
|
альные |
|
Эндотели- |
|
|
клетки |
|
|
|
|
|
альные |
|
|
|
человека |
|
|
20 |
|
|
клетки |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
мыши |
00,01 |
0,1 |
1 |
10 |
100 |
Структура эндостатина человека (20 kD) |
|
Концентрация эндостатина, мкМ |
||
|
|
|||
ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО СОЗДАНИЮ НОВЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ НАПРАВЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ
3. Активация процессов программированной смерти |
клеток |
МОДЕЛЬ АПОПТОЗА
|
|
|
|
1. |
Рецепция |
|
Т-лимфоцит |
Fas-L |
|
|
2. |
Активация каскада протеаз |
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
Fas-R |
|
Клетка-мишень |
3. |
Активация эндонуклеаз |
|
|
FAF 1 |
|
4. |
Деградация ДНК |
||
RIP |
|
цитоплазма |
||||
FADD |
Домен |
5. |
АПОПТОЗ |
|
||
|
|
|
||||
|
смерти |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
FAP |
FLICE |
|
|
|
|
|
|
Основные сигналы, |
|
|
|
||
|
|
Вах |
|
|
||
|
|
индуцирующие апоптоз |
|
Активированные |
||
|
|
запуск |
||||
|
|
|
2 |
протеазы |
||
FADD- Fas-assiated death domain |
|
апоптоза |
|
|||
FLICE – FADD like ICE |
|
Апоптоз- |
|
ингибирование |
|
|
FAP – Fas-assiated phosphotase |
|
|
||||
RIP – receptor interacting protein-kinase |
специфические |
апоптоза |
|
|||
FAF – Fas-assiated factor |
|
протеазы |
|
Вcl-2 |
|
3 |
|
|
|
|
|
||
ядро
ДНК 4
Фрагменты ДНК |
Эндонуклеаза |
ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ БИОХИМИЧЕСКИХ СОБЫТИЙ ПРИ ИНДУКЦИИ АПОПТОЗА
Трансфекция геном bcl-2 |
|
|
|
Bcl-2 |
блокирует апоптоз |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ антисенс к гену bcl-2
Трансфекция антисенсом к гену bcl-2 активирует апоптоз и наблюдается
гибель раковых клеток
Fas-L
Bax
Апоптоз-специфические протеазы
|
|
|
|
Трансфекция |
|
|
|
|
|
геном bax активирует |
|
ЭНДОНУКЛЕАЗЫ |
|||||
|
апоптоз и наблюдается |
||||
|
|
|
|
||
|
|
|
|
гибель раковых клеток |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
АПОПТОЗ
|
НОВЫЕ ГЕННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ |
|||
|
|
(РЕГУЛЯЦИЯ АПОПТОЗА), |
||
|
|
Москалева Е.Ю., Белецкий И.П. |
||
1. Конструирование ретровирусного вектора для |
3. Трансфекция генa Bax с помощью рекомбинантного |
|||
доставки гена на основе плазмиды pBR322 |
вируса |
|||
|
EcoRI |
bax |
|
|
gag |
Puro CMV |
bcl-2 |
XhoI |
|
|
|
|||
|
|
mPHK |
||
5’LTR |
|
|
3’LTR |
|
|
|
|
||
|
|
|
рецептор |
|
|
p LPC |
|
|
|
|
|
|
Bax-белок |
|
|
|
|
|
|
ori |
|
Ampr |
|
Bcl-2-белок |
2. Получение рекомбинантного ретровируса |
4. Повышение жизнеспособности клеток при действии |
|||
цитотоксических препаратов |
||||
для доставки гена в клетку |
|
Индукция апоптоза в клетках линии HeLa |
||
|
|
|
|
|
Рекомбинантный вирус |
|
|
+ bax апоптоз |
|
+ bcl-2 - |
||||
|
|
|||
|
|
|||
|
апоптоз |
|
|
|
Специфический белок |
|
+ антисенс |
||
отсутствует |
|
к bcl-2 апоптоз |
||
вирусной оболочки |
|
|||
|
|
|
ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО СОЗДАНИЮ НОВЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ НАПРАВЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ
4. Избирательная доставка цитостатиков в опухолевые |
ткани за счет рецептор-опосредованного эндоцитоза |