5 курс / Онкология / Регистр_лекарственных_средств_России_РЛС_Доктор_Онкология_и_гематология

70

Адваграф®

Глава 2

После перорального приема такроли,

гестоден, лидокаин, мефенитоин, ми,

мус подвергается метаболизму в сис,

коназол, мидазолам, нилвадипин, но,

теме кишечного цитохрома CYP3A4.

рэтинодрон, хинидин, тамоксифен,

Одновременный

прием препаратов

(триацетил) олеандомицин.

или лекарственных трав с установ,

Также рекомендуется избегать упо,

ленным ингибирующим или индуци,

требления грейпфрутового

сока в

рующим действием на CYP3A4 мо,

связи с возможностью повышения

жет соответственно повысить или по,

уровня такролимуса в крови. Лансоп,

низить концентрацию такролимуса в

разол и циклоспорин могут потенци,

крови. Поэтому

для

поддержания

ально ингибировать CYP3A4,опосре,

адекватной и постоянной экспозиции

дованный метаболизм такролимуса и

такролимуса рекомендуется контро,

повышать его концентрацию в крови.

лировать концентрацию такролимуса

Индукторы метаболизма. На основа,

в крови и, при необходимости, кор,

нии клинического опыта было уста,

ректировать дозу Адваграфа.

новлено, что концентрацию такроли,

Ингибиторы метаболизма. На осно,

муса в крови могут существенно сни,

вании

клинического

опыта

было

зить рифампицин, фенитоин и препа,

установлено, что концентрацию так,

раты зверобоя (Hypericum perfora!

ролимуса в крови могут существенно

tum). При назначении этих препара,

повышать

следующие

препараты:

тов с такролимусом может потребо,

противогрибковые средства (кетоко,

ваться увеличение доз Адваграфа.

назол, флуконазол, итраконазол, во,

Клинически значимые взаимодейст,

риконазол),

макролидные

антибио,

вия наблюдались с фенобарбиталом.

тики

(эритромицин),

ингибиторы

Кортикостероиды в поддерживаю,

ВИЧ,протеаз (ритонавир). При на,

щих дозах обычно снижают концент,

значении этих препаратов с такроли,

рацию такролимуса в крови. Высокие

мусом может потребоваться сниже,

дозы преднизолона или метилпред,

ние доз Адваграфа. Фармакокинети,

низолона, применяющиеся для лече,

ческие

исследования

показали, что

ния острого отторжения, могут уве,

повышение

уровня

такролимуса в

личивать или уменьшать

уровень

крови является, прежде всего, следст,

такролимуса в крови.

вием повышения пероральной биодо,

Карбамазепин, метамизол и изониа,

ступности препарата, вызванного ин,

зид могут снижать концентрацию

гибированием кишечного метаболиз,

такролимуса в крови.

ма такролимуса. Подавление

пече,

Влияние такролимуса на метаболизм

ночного

метаболизма

такролимуса

других ЛС. Такролимус ингибирует

играет второстепенную роль.

CYP3A4 и при одновременном прие,

Менее

выраженное

лекарственное

ме может оказать влияние на препа,

взаимодействие

наблюдалось

при

раты, метаболизирующиеся в систе,

одновременном применении такро,

ме CYP3A4. Период полувыведения

лимуса с клотримазолом, кларитро,

циклоспорина при одновременном

мицином, джозамицином,

нифеди,

применении с такролимусом увели,

пином,

никардипином,

дилтиазе,

чивается. Также могут наблюдаться

мом, верапамилом, даназолом, эти,

синергические/аддитивные

нефро,

нилэстрадиолом, омепразолом и не,

токсические эффекты. По этим при,

фазодоном.

чинам одновременный прием цикло,

В исследованиях in vitro было показа,

спорина и такролимуса не рекомен,

но, что потенциальными ингибитора,

дуется, а при назначении такролиму,

ми метаболизма такролимуса явля,

са пациентам, которые ранее прини,

ются следующие вещества: бромок,

мали циклоспорин, необходимо со,

риптин, кортизон, дапсон, эрготамин,

блюдать осторожность.

Адваграф®

71

Такролимус повышает уровень фени,

Связывание с белками. Такролимус

тоина в крови.

активно

связывается

с

белками

Так как такролимус может снижать

плазмы крови. Следует учитывать

клиренс гормональных контрацепти,

возможное конкурентное

взаимо,

вов, важно соблюдать осторожность

действие такролимуса с препарата,

при выборе средств контрацепции.

ми, обладающими высоким сродст,

Данные о взаимодействии такроли,

вом к белкам плазмы крови (НПВС,

муса со статинами ограничены. Кли,

пероральные антикоагулянты, пе,

нические наблюдения позволяют

роральные

противодиабетические

сделать вывод о том, что при одновре,

средства).

менном приеме с такролимусом фар,

Несовместимость. Такролимус несо,

макокинетика статинов не меняется.

вместим

с

поливинилхлоридом

Экспериментальные исследования

(ПВХ). Пробирки, шприцы и другое

на животных показали, что такроли,

оборудование, используемое при при,

мус потенциально способен снизить

готовлении суспензии из капсул Ад,

клиренс и увеличить период полу,

ваграфа, не должны содержать ПВХ.

выведения фенобарбитала и антипи,

ПРИМЕН. И ДОЗЫ. Внутрь. Адваг,

рина.

®

— пероральная форма такроли,

Другие потенциальные взаимодейст!

раф

муса для приема 1 раз в день. Терапия

вия, увеличивающие системную экс!

Адваграфом

требует

тщательного

позицию такролимуса: прокинетиче,

контроля со стороны персонала, обла,

ские средства (метоклопрамид, ци,

дающего соответствующей квалифи,

заприд), циметидин, гидроокись маг,

кацией и имеющего в распоряжении

ния и алюминия.

необходимое оборудование. Данный

Другие потенциально неблагоприят!

препарат могут назначать только вра,

ные лекарственные взаимодействия.

чи, имеющие опыт проведения имму,

Одновременное применение такро,

носупрессивной терапии у пациентов

лимуса с препаратами, обладающими

с пересаженными органами.

нефро, или нейротоксичностью (на,

Бесконтрольный перевод пациентов

пример аминогликозиды, ингибито,

с одного препарата такролимуса на

ры гиразы, ванкомицин, ко,тримок,

другой (включая переход с обычных

сазол, НПВС, ганцикловир, ацикло,

капсул на пролонгированные капсу,

вир), может способствовать усиле,

лы) является небезопасным. Это мо,

нию этих эффектов.

жет привести к отторжению транс,

В результате совместного примене,

плантата

или повышению

частоты

ния такролимуса с амфотерицином В

побочных эффектов, включая гипо,

и ибупрофеном наблюдалось усиле,

или гипериммуносупрессию, вслед,

ние нефротоксичности.

ствие

возникновения

клинически

Так как такролимус может способст,

значимых

различий в

экспозиции

вовать развитию или усиливать ги,

такролимуса. Пациенту следует при,

перкалиемию, следует избегать при,

нимать одну из лекарственных форм

менения высоких доз калия или ка,

такролимуса

с соблюдением реко,

лийсберегающих диуретиков (амило,

мендованного режима дозирования.

рид, триамтерен, спиронолактон).

Изменение

лекарственной

формы

Иммунодепрессанты могут изменять

или

режима

дозирования

следует

реакцию организма на вакцинацию:

осуществлять только под контролем

вакцинация в период лечения такро,

специалиста в области транспланто,

лимусом может быть менее эффек,

логии. После перевода необходимо

тивной. Следует избегать примене,

проводить тщательный мониторинг

ния живых ослабленных вакцин.

концентрации такролимуса в крови и

72

Адваграф®

Глава 2

корректировать дозу препарата для

ниже по сравнению с эквивалентны,

поддержания системной экспозиции

ми дозами Прографа.

такролимуса на адекватном уровне.

К четвертым суткам системная экс,

Первоначальные дозы, представлен,

позиция такролимуса, оцененная по

ные ниже, следует рассматривать то,

С0, при применении Прографа и Ад,

лько в качестве рекомендаций. В на,

ваграфа у пациентов после пересадки

чальном послеоперационном перио,

печени и почки была одинакова. С це,

де Адваграф® обычно применяют в

лью обеспечения адекватной экспо,

сочетании с другими иммунодепрес,

зиции такролимуса при лечении Ад,

сантами. Доза может варьировать в

ваграфом в течение первых 2 нед по,

зависимости от режима иммуносуп,

сле

трансплантации

рекомендуется

рессивной терапии. Выбор дозы Ад,

регулярный и тщательный монито,

ваграфа должен основываться, преж,

ринг минимальной (С0) концентра,

де всего, на клинической оценке рис,

ции такролимуса в крови. Так как

ка отторжения и индивидуальной пе,

такролимус — вещество с низким

реносимости препарата, а также на

клиренсом, для

достижения равно,

данных мониторинга уровня такро,

весных концентраций после коррек,

лимуса в крови (см. ниже раздел «Ре,

ции дозы Адваграфа может потребо,

комендации по мониторингу тера,

ваться несколько дней.

певтической концентрации такроли,

Для пациентов, которые не могут

муса в крови»).

принимать препарат перорально не,

При появлении клинических призна,

посредственно

после

транспланта,

ков отторжения следует рассмотреть

ции,

такролимус может

вводиться

вопрос о необходимости коррекции

в/в (Програф 5 мг/мл, концентрат

режима

иммуносупрессивной тера,

для инфузии) в дозе, составляющей

пии. У стабильных пациентов, пере,

примерно одну пятую рекомендован,

веденных с Прографа (двукратный

ной пероральной дозы для данного

суточный прием) на Адваграф® (од,

показания.

нократный суточный прием), с общей

Пероральную суточную дозу Адваг,

суточной дозой 1:1 (мг:мг), системная

рафа рекомендуется принимать ут,

экспозиция такролимуса (AUC0–24)

ром 1 раз в день. Прием капсул Адваг,

при приеме Адваграфа была пример,

рафа пролонгированного

действия

но на 10% ниже по сравнению с Про,

осуществляется сразу после их извле,

графом. Взаимосвязь между минима,

чения из блистера. Пациентов следу,

льными уровнями такролимуса (С24)

ет предупредить о наличии в упаков,

и системной экспозицией Адваграфа

ке влагопоглотителя (пакетика с си,

была такой же, как при применении

ликагелем), который не предназна,

Прографа. При переходе (конверсии)

чен для приема. Капсулы рекоменду,

с Прографа на Адваграф® следует из,

ется запивать жидкостью (предпоч,

мерять минимальные уровни такро,

тительно водой). Для достижения

лимуса как перед конверсией с одно,

максимальной абсорбции Адваграф®

го препарата на другой, так и на про,

рекомендуется принимать на пустой

тяжении последующих 2 нед. При

желудок: за 1 ч или через 2–3 ч после

этом дозы Адваграфа следует коррек,

приема пищи. Пропущенную дозу

тировать с целью достижения сис,

следует принять как можно быстрее,

темной

экспозиции

такролимуса,

желательно в тот же день; не следует

аналогичной Прографу.

принимать двойную дозу на следую,

У пациентов после пересадки почки и

щее утро.

печени de novo AUC0–24 такролимуса в

Для

профилактики

отторжения

первые сутки применения Адваграфа

трансплантата

состояние

иммуно,

была соответственно

на 30 и 50%

супрессии необходимо поддерживать

Адваграф®

73

постоянно; следовательно, продол,

дует начинать с начальных перораль,

жительность терапии не ограничена.

ных доз, описанных выше в разделах

Трансплантация почки

«Профилактика отторжения транс,

Профилактика отторжения транс!

плантата» при трансплантации почки

плантата

и печени.

Пероральную

терапию Адваграфом

Трансплантация сердца

следует начинать с суточной дозы

При переходе на терапию Адвагра,

0,2–0,3 мг/кг 1 раз в день по утрам.

фом у взрослых пациентов, началь,

Прием препарата следует начать в те,

ная пероральная суточная доза пре,

чение 24 ч после трансплантации.

парата составляет 0,15 мг/кг 1 раз в

Трансплантация печени

день по утрам.

Профилактика отторжения транс!

Пересадка других органов

плантата

Клинический опыт применения Ад,

Пероральную

терапию Адваграфом

ваграфа для лечения пациентов после

следует начинать с суточной дозы

пересадки

легкого,

поджелудочной

0,1–0,2 мг/кг 1 раз в день по утрам.

железы, кишечника отсутствует. Од,

Прием препарата следует начать че,

нако такролимус (Програф) приме,

рез 12–18 ч после трансплантации.

няется у пациентов с трансплантата,

Корректировка доз в посттрансплан!

ми легкого в начальной пероральной

тационный период

дозе 0,1–0,15 мг/кг/сут, после транс,

С течением времени после транс,

плантации поджелудочной железы в

плантации почки или печени дозы

начальной

пероральной

дозе

0,2

Адваграфа обычно снижают. В неко,

мг/кг/сут, после трансплантации ки,

торых случаях возможна отмена со,

шечника в

начальной пероральной

путствующих

иммунодепрессантов,

дозе 0,3 мг/кг/сут.

т.е. переход на монотерапию Адваг,

Конверсия (переход) с циклоспорина

рафом. Улучшение состояния паци,

на Адваграф®

ента может изменить фармакокине,

При переходе с циклоспорина на Ад,

тику такролимуса и потребовать до,

ваграф® следует соблюдать осторож,

полнительной

корректировки

доз

ность. Лечение Адваграфом рекомен,

Адваграфа.

дуется начинать после определения

Лечение отторжения транспланта!

концентрации циклоспорина в крови

та

и оценки клинического состояния па,

С целью купирования отторжения

циента. Конверсию следует отложить

трансплантата рекомендуются следу,

при наличии повышенных уровней

ющие подходы: повышение дозы так,

циклоспорина в крови. На практике

ролимуса, усиление терапии корти,

терапия такролимусом начинается

костероидами, краткие курсы тера,

через 12–24 ч после прекращения

пии моно,/поликлональными анти,

приема циклоспорина. После перехо,

телами. При возникновении призна,

да рекомендуется

контролировать

ков токсичности такролимуса

(на,

уровни циклоспорина в крови, поско,

пример выраженные нежелательные

льку возможно замедление клиренса

реакции), может потребоваться сни,

циклоспорина.

жение доз Адваграфа. Информация о

Конверсия (переход) с Прографа на

переходе с циклоспорина на Адваг,

Адваграф®

раф® содержится в разделе «Конвер,

Если пациентов после аллотрансп,

сия (переход) с циклоспорина на Ад,

лантации,

принимающих

Програф

ваграф®».

дважды в день, необходимо перевести

Трансплантация почки и печени

на прием Адваграфа 1 раз в день, со,

При переходе с других иммунодеп,

отношение суточных доз в период пе,

рессантов на Адваграф® лечение сле,

рехода должно составлять 1:1 (мг:мг).

74

Адваграф®

Глава 2

Адваграф® рекомендуется принимать

ниторинга терапевтического уровня

по утрам. После перехода на Адваг,

такролимуса в крови.

раф® необходимо контролировать

Для выбора оптимальной дозы при,

минимальные (С0) концентрации

меняются несколько методов опреде,

такролимуса в крови и осуществлять

ления концентрации такролимуса в

коррекцию дозы препарата для под,

цельной крови. Сопоставление резу,

держания системной экспозиции так,

льтатов мониторинга, опубликован,

ролимуса на прежнем уровне.

ных в литературе с результатами мо,

Корректировка доз у отдельных ка!

ниторинга в отдельной клинике, не,

тегорий пациентов

обходимо осуществлять

с

учетом

Пациенты с печеночной дисфункцией.

применяемого метода

определения

У пациентов с тяжелой печеночной

концентрации такролимуса в крови.

дисфункцией для поддержания ми,

В современной клинической практи,

нимальных (C0) концентраций такро,

ке уровни такролимуса в крови конт,

лимуса в крови в пределах рекомен,

ролируются преимущественно с по,

дованного терапевтического диапазо,

мощью методов иммуноанализа.

на

может

потребоваться

снижение

Корреляция

между минимальными

дозы Адваграфа.

(С0, С24) концентрациями и систем,

Пациенты с почечной дисфункцией.

ной экспозицией (AUC0–24) такроли,

Так как почечная функция не влияет

муса в крови при применении обоих

на

фармакокинетику такролимуса,

препаратов, Адваграф® и Програф,

необходимость в корректировке доз

одинакова.

отсутствует. Однако в связи с нефро,

В посттрансплантационный

период

токсическим потенциалом такроли,

необходим тщательный мониторинг

муса рекомендуется тщательно мони,

минимальных (С0, С24) концентраций

торировать

почечную

функцию

такролимуса в крови. Минимальные

(включая определение концентрации

концентрации Адваграфа

в

крови

сывороточного креатинина, расчет

следует определять примерно через

клиренса креатинина и контроль над

24 ч после приема препарата, перед

количеством выделяемой мочи).

приемом следующей дозы. В первые 2

Раса. У чернокожих пациентов для

нед после трансплантации рекомен,

достижения аналогичных минималь,

дуется осуществлять

более

частый

ных (C0) концентраций такролимуса

мониторинг минимальной концент,

в крови могут потребоваться более

рации, затем в период поддерживаю,

высокие дозы препарата, чем у паци,

щей терапии проводится периодиче,

ентов белой расы.

ский мониторинг. Терапевтический

Пол. Сведения о том, что мужчинам и

уровень такролимуса в крови следует

женщинам

требуются разные дозы

с особой тщательностью контролиро,

препарата

для достижения равных

вать после перехода с Прографа на

минимальных (C0) концентраций

Адваграф®, при корректировке доз

такролимуса в крови отсутствуют.

препаратов, при внесении изменений

Пожилые пациенты. Сведения о том,

в режим иммуносупрессивной тера,

что пожилым пациентам требуются

пии или при одновременном приме,

особые дозы Адваграфа, отсутствуют.

нении препаратов, которые могут вы,

Рекомендации по мониторингу тера!

звать изменение концентраций так,

певтической концентрации такроли!

ролимуса в крови (см. разделы «Кон,

муса в крови

версия (переход) с циклоспорина на

Выбор доз должен основываться на

Адваграф®», «Конверсия (переход) с

клинической оценке индивидуально,

Прографа на Адваграф®» и «Взаимо,

го риска отторжения и переносимо,

действие»).

Частота

мониторинга

сти препарата, а также на данных мо,

уровня препарата в крови определя,

Адваграф®

75

ется клинической необходимостью.

ных пациентов с очень высокими

Поскольку Адваграф® — препарат с

концентрациями такролимуса в кро,

низким клиренсом, для достижения

ви были эффективны гемофильтра,

равновесных концентраций такроли,

ция или диафильтрация. В случаях

муса в крови после коррекции дозы

пероральной передозировки могут

Адваграфа может потребоваться не,

быть эффективны промывание же,

сколько дней.

лудка и/или применение адсорбен,

Согласно

данным клинических ис,

тов

(например

активированного

следований, в большинстве случаев

угля), если эти меры предпринять

лечение успешно при терапевтиче,

вскоре после приема препарата.

ских уровнях такролимуса в крови не

ОСОБ. УКАЗ. Опыт лечения паци,

выше 20 нг/мл. При интерпретации

ентов, не относящихся к белой расе, а

данных о терапевтической концент,

также пациентов с высоким иммуно,

рации такролимуса в крови необхо,

логическим риском (т.е. при повтор,

димо принимать во внимание клини,

ной трансплантации, высоком титре

ческое состояние пациента.

панельных

реактивных антител

—

Согласно имеющимся данным, в на,

PRA) ограничен. Клинические дан,

чальном

посттрансплантационном

ные по применению Адваграфа при

периоде у пациентов после транс,

остром отторжении, рефрактерном к

плантации

печени терапевтический

терапии другими иммунодепрессан,

уровень препарата в крови находится

тами у взрослых пациентов, отсутст,

в диапазоне 5–20 нг/мл, а после пере,

вуют.

садки почки или сердца — 10–20

В настоящее время нет клинических

нг/мл. Во

время поддерживающей

данных по применению Адваграфа с

иммуносупрессивной терапии у па,

целью

профилактики

отторжения

циентов после пересадки печени, поч,

трансплантата при пересадке сердца

ки или сердца концентрации препа,

и в детском возрасте.

рата в крови обычно находятся в пре,

В начальном посттрансплантацион,

делах 5–15 нг/мл.

ном периоде следует проводить регу,

ПЕРЕДОЗ. Сведения о передозиров,

лярный мониторинг следующих па,

ке ограничены. Сообщалось о неско,

раметров: АД,

ЭКГ,

неврологиче,

льких эпизодах случайных передози,

ский статус и состояние зрения, уро,

ровок у пациентов, принимавших так,

вень гликемии натощак, концентра,

ролимус. Симптомы включали тре,

ция электролитов (особенно калия),

мор, головную боль, тошноту, рвоту,

показатели печеночной и почечной

инфекции,

крапивницу,

летаргиче,

функции, гематологические показа,

ское состояние, повышенное содержа,

тели, коагулограмма, уровень проте,

ние азота мочевины в крови, сыворо,

инемии. При наличии клинически

точного креатинина и аланинаминот,

значимых

изменений

необходима

рансферазы.

коррекция иммуносупрессивной те,

В настоящее время антидотов к так,

рапии.

ролимусу не существует. В случае пе,

При применении Адваграфа следует

редозировки необходимо

предпри,

избегать назначения

растительных

нять стандартные меры и проводить

препаратов,

содержащих зверобой

симптоматическое лечение.

(Hypericum perforatum), а также дру,

Учитывая

высокий молекулярный

гих растительных средств, которые

вес такролимуса, плохую раствори,

могут вызвать снижение (изменение)

мость в воде и выраженное связыва,

концентрации такролимуса в крови и

ние с эритроцитами и белками плаз,

оказать неблагоприятное влияние на

мы, диализ неэффективен. У отдель,

клинический эффект Адваграфа.

76

Адваграф®

Глава 2

При диарее уровни такролимуса в

ние следует соблюдать особую осто,

крови могут значительно изменяться;

рожность.

при

появлении диареи необходим

У пациентов, лечившихся такроли,

тщательный мониторинг концентра,

мусом, возможно развитие посттран,

ций такролимуса в крови.

сплантационных

лимфопролифера,

Следует

избегать

одновременного

тивных заболеваний (ПТЛЗ), ассо,

применения циклоспорина и такро,

циированных с

вирусом Эпштей,

лимуса, а также соблюдать осторож,

на,Барр. При одновременном приме,

ность при лечении такролимусом па,

нении препарата с антилимфоцитар,

циентов,

которые ранее получали

ными антителами риск ПТЛЗ повы,

циклоспорин (см. раздел «Конверсия

шается. Также имеются сведения о

(переход) с циклоспорина на Адваг,

повышении риска ПТЛЗ у пациентов

®

»).

с выявленным капсидным антигеном

раф

вируса Эпштейна,Барр. Поэтому пе,

Случаи

гипертрофии

желудочков

или гипертрофии перегородок серд,

ред назначением Адваграфа у этой

ца, о которых сообщалось как о кар,

группы пациентов следует провести

диомиопатии, редко, но наблюдались

серологическое исследование на на,

у пациентов, принимавших Програф,

личие капсидного антигена вируса

Эпштейна,Барр. В процессе лечения

и поэтому возможны при лечении Ад,

рекомендуется проводить тщатель,

ваграфом. В большинстве случаев ги,

ный мониторинг на вирус Эпштей,

пертрофия миокарда была обратима

на,Барр с

помощью

полимеразной

и наблюдалась при

концентрациях

цепной реакции (ПЦР). Положите,

(С0) такролимуса в крови, превыша,

льная ПЦР на вирус Эпштейна,Барр

ющих рекомендованные. К другим

может сохраняться в течение месяцев

факторам, повышающим риск этого

и сама по себе не является свидетель,

нежелательного явления, относятся:

ством ПТЛЗ или лимфомы.

наличие предшествующего заболева,

У пациентов, получающих иммуно,

ния сердца, применение кортикосте,

супрессивную терапию, включая Ад,

роидов,

артериальная

гипертензия,

ваграф®, повышен риск оппортуни,

почечная и печеночная дисфункция,

стических

инфекций

(вызванных

инфекции, гиперволемия, отеки. Па,

бактериями, грибами, вирусами, про,

циентам, имеющим высокий риск и

стейшими). Среди этих инфекций от,

получающим интенсивную иммуно,

мечается нефропатия, ассоциирован,

супрессивную терапию, до и после

ная с ВК,вирусом, а также ассоции,

трансплантации (через 3 и 9–12 мес)

рованная с JC,вирусом прогрессиру,

необходимо проводить

эхокардиог,

ющая мультифокальная лейкоэнце,

рафический и ЭКГ контроль. Если

фалопатия (ПМЛ). Такие инфекции

выявляются аномалии, следует рас,

часто связаны с глубоким подавлени,

смотреть вопрос о снижении дозы

ем иммунной системы и могут приво,

Адваграфа или замены препарата на

дить к тяжелым или фатальным исхо,

другой иммунодепрессант.

дам, что необходимо принимать во

Такролимус может вызвать удлине,

внимание

при проведении диффе,

ние интервала QT, при этом наруше,

ренциального диагноза у пациентов,

ний ритма сердца типа «пируэт»

имеющих признаки нарушения по,

(двунаправленная веретенообразная

чечной функции

или

неврологиче,

желудочковая тахикардия) не наблю,

ские симптомы на фоне иммуносуп,

далось. При лечении пациентов с диа,

рессивной терапии.

гностированным врожденным синд,

Иммуносупрессивная терапия повы,

ромом удлиненного

интервала QT

шает риск злокачественных новооб,

или подозрением на подобное состоя,

разований. Рекомендуется ограничи,

Азатиоприн

77

вать инсоляцию и УФ,облучение, но,

раствор./кишечн. (Abbott

сить соответствующую одежду, поль,

Laboratories) . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . 180

зоваться солнцезащитными средст,

вами с высоким фактором защиты.

Азатиоприн*

Риск развития вторичного рака неиз,

7 (Azathioprine*)

вестен.

Имеются сообщения о возникнове,

Синонимы

нии синдрома обратимой задней эн,

Азатиоприн: табл. (Мос!

цефалопатии на фоне терапии такро,

химфармпрепараты им. Н.А.Се!

лимусом. Если у пациента, принима,

машко) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . 77

ющего такролимус, появляются сим,

птомы, характерные для синдрома

АЗАТИОПРИН

обратимой задней энцефалопатии —

(AZATHIOPRINE)

головная боль, психические наруше,

ния, судороги и зрительные наруше,

Азатиоприн* . . . . . . . . . . . . .

. . . . . 77

ния — необходимо провести магнит,

ОАО «Мосхимфармпрепараты» им.

но,резонансную

томографию. При

подтверждении диагноза нужно осу,

Н.А.Семашко» (Россия)

ществлять адекватный контроль над

АД и судорогами, а также немедлен,

но прекратить системное введение

такролимуса. В

случае

принятия

указанных мер

данное

состояние

полностью обратимо у большинства

пациентов.

Так как капсулы Адваграфа пролон,

гированного действия содержат лак,

тозу, следует соблюдать особую осто,

рожность при назначении препарата

пациентам с редкими наследственны,

ми заболеваниями, связанными с не,

переносимостью галактозы, недоста,

точностью лактазы Лаппа (Lapp) или

глюкозо,галактозной

мальабсорб,

цией.

Влияние на способность

управлять

транспортными средствами и рабо!

тать с механизмами

Такролимус может вызывать зрите,

льные и неврологические расстрой,

СОСТ. И ФОРМА ВЫП.

ства, особенно в сочетании Адвагра,

Таблетки . . . . . . . . . . . . .

. . 1 табл.

фа с алкоголем.

азатиоприн. . . . . . . . . . . .

. . . . 0,05 г

ОТПУСК ИЗ АПТЕК. По рецепту.

вспомогательные

вещества: же,

латин; крахмал

картофельный;

Адеметионин*

сахар молочный; кальция стеарат

7 (Ademetionine*)

в контурной ячейковой упаковке 10

шт.; в пачке картонной 5 упаковок.

Синонимы

ОПИС. ЛЕК. ФОРМЫ. Таблетки

Гептрал®: лиоф. д/р,ра для

светло,желтого или светло,желтого с

в/в и в/м введ., табл. п.о.

зеленоватым оттенком цвета.

78

Азатиоприн

Глава 2

ХАРАКТ.

Иммунодепрессант из

• вульгарная пузырчатка;

группы антиметаболитов.

• аутоиммунный гломерулонефрит;

ФАРМ. ДЕЙСТВ. Иммунодепрессив!

• идиопатическая

тромбоцитопени,

ное.

ческая пурпура;

ФАРМАКОКИН. После

приема

• псориаз.

внутрь азатиоприн хорошо всасывает,

ПРОТИВОПОКАЗ.

ся из ЖКТ. Связывание с белками

• повышенная

чувствительность

к

низкое (~ 30%). В организме биотран,

азатиоприну и/или меркаптопури,

ну;

сформируется с образованием 6,мер,

• беременность.

каптопурина и 6,тиоинозиновой кис,

лоты (активные метаболиты). Актив,

ПРИМЕН. ПРИ БЕРЕМ. И КОРМ.

ное вещество проникает в ткани в не,

ГРУДЬЮ. Противопоказано при бе,

большой концентрации; наименьшее

ременности. При необходимости при,

количество азатиоприна определяет,

менения в период лактации следует

ся в мозге. T1/2 для азатиоприна и его

прекратить грудное вскармливание.

активных метаболитов — около 5 ч.

ПОБ.

ДЕЙСТВ.

Миелодепрессия

Cmax в плазме крови достигается через

(лейкопения, тромбоцитопения, ане,

1–2 ч после приема внутрь. Выводит,

мия), развитие вторичных инфекций,

ся практически полностью через пе,

мегалобластный эритропоэз и макро,

чень с желчью, через почки — не более

цитоз,

тошнота,

рвота,

анорексия,

1–2%.

кожная

сыпь,

артралгия, миалгия,

ФАРМАКОДИН. Являясь структур,

эрозивно,язвенные поражения поло,

ным аналогом аденина, гипоксантина

сти рта и губ, лекарственная аллергия,

и гуанина, входящих в состав нуклеи,

холестатический

гепатит,

токсичес,

новых кислот, азатиоприн блокирует

кий гепатит. У реципиентов транс,

клеточное деление и пролиферацию

плантатов возможны панкреатит, эро,

тканей.

зивно,язвенное поражение и кровоте,

Иммунодепрессивное действие аза,

чение из ЖКТ, некроз и перфорация

тиоприна направлено преимущест,

кишечника. Имеются единичные со,

венно на реакции замедленной гипер,

общения о развитии острой почечной

чувствительности и клеточную цито,

недостаточности,

гемолитической

токсичность.

Подавляет

реакцию

анемии, острых легочных заболевани,

тканевой несовместимости. В мень,

ях, менингеальных реакций. В экспе,

шей степени действует на синтез ан,

риментальных

исследованиях уста,

тител. По сравнению с меркаптопу,

новлено тератогенное, эмбриотокси,

рином обладает более выраженным

ческое и канцерогенное действие. У

иммунодепрессивным действием при

больных возможно возникновение

меньшей

цитостатической

активно,

злокачественных новообразований.

сти.

ВЗАИМОД.

При

одновременном

ПОКАЗ.

применении с аллопуринолом усили,

• профилактика реакции отторжения

вается токсическое действие азатиоп,

трансплантата (в составе комбини,

рина; с ко,тримоксазолом — возмож,

рованной терапии);

но усиление миелотоксического дей,

• ревматоидный артрит;

ствия азатиоприна; с ингибиторами

• хронический активный гепатит;

АПФ — возможно развитие тяжелой

• системная красная волчанка;

лейкопении; с другими иммунодеп,

• неспецифический язвенный колит;

рессантами

(кортикостероиды, цик,

• дерматомиозит;

лоспорин,

анти,СD3,антитела

и

• миастения;

др.) — увеличивается риск развития

• узелковый периартериит;

инфекцииивозникновенияопухолей.

Альфарона

79

Азатиоприн является антагонистом

При гемодиализе азатиоприн выво,

недеполяризующих миорелаксантов.

дится не полностью.

При вакцинации живыми вирусными

ПРЕДОСТ. В период лечения жен,

вакцинами одновременно с приемом

щины детородного возраста должны

азатиоприна возможно усиление реп,

использовать надежные методы конт,

ликации вируса, инактивированны,

рацепции.

ми вакцинами — угнетение продук,

ОСОБ. УКАЗ. В течение первых 8

ции антител.

нед лечения показан еженедельный

ПРИМЕН. И ДОЗЫ. Внутрь. Дозу

контроль картины периферической

устанавливают индивидуально с уче,

крови (в последующем — 1–2 раза в

том показаний, тяжести течения забо,

месяц), а также периодический конт,

левания, дозировки одновременно на,

роль активности сывороточных пече,

значаемых

препаратов. Для профи,

ночных трансаминаз, ЩФ и уровня

лактики реакции отторжения транс,

билирубина.

плантата применяют в комплексной

При нарушениях функции

почек

терапии (как правило, совместно с

и/или печени, а также при одновре,

циклоспорином и кортикостероида,

менном приеме аллопуринола азати,

ми) ударную дозу до 5 мг/кг внутрь в

оприн следует применять в более

2–3 приема в течение 1–2 мес. Затем

низких дозах (1/4 от средней дозы). С

назначают

поддерживающую

тера,

осторожностью (с учетом соотноше,

пию от 1 до 4 мг/кг внутрь в течение

ния польза/риск) применяют при

длительного срока (нескольких лет).

ветряной оспе, опоясывающем герпе,

При отмене препарата дозу необходи,

се, недостаточности ксантин,оксида,

мо снижать постепенно. В случае воз,

зы; радиационной и цитотоксической

никновения признаков отторжения

терапии.

трансплантата суточную дозу вновь

ОТПУСК ИЗ АПТЕК. По рецепту.

повышают до 4 мг/кг.

Азацитидин*

При других заболеваниях — обычно

по 1,5–2 мг/кг в сутки в 3–4 приема.

79 (Azacitidine*)

В случае

необходимости суточная

доза может быть увеличена до

Синонимы

200–250 мг в 2–4 приема. Длитель,

Вайдаза: лиоф. д/сусп. для

ность курса лечения устанавливается

п/к введ. (Celgene International

индивидуально.

Sarl) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138

При ревматоидном артрите — по

1–2,5 мг/кг/сут в 1–2 приема. Курс

Азоксимера бромид*

лечения — не менее 12 нед. Поддер,

79 (Azoximer bromide*)

живающая доза — 0,5 мг/кг 1 раз в

сутки.

Синонимы

При хроническом активном гепатите

Полиоксидоний®: лиоф.

суточная доза — 1–1,5 мг/кг.

д/р,ра д/ин. и местн.

ПЕРЕДОЗ. Симптомы: диспептиче,

прим., супп. ваг./рект.,

ские явления, панцитопения, наруше,

табл. (Петровакс фарм НПО) . . . . . . . 348

ние функции

печени (повышение

АЛЬФАРОНА (ALPHARONA)

концентрации

билирубина и

транс,

аминазвплазмекрови),усилениедру,

Интерферон альфа 2b че

гих побочных эффектов (см. «Побоч,

ловеческий рекомбинант

ные действия»).

ный . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . 226

Лечение: симптоматическое, гемодиа,

лиз.

ООО «НПП “Фармаклон”» (Россия)