111
Рисунок 23. –Сема алгоритма обследования пациентки при подозрении на эпитлиальный рак яичников.
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
112
ВЫВОДЫ
1.На фоне платиносодержащей химиотерапии первой линии у пациенток с раком яичников статистически значимо не изменяется количество циркулирующих опухолевых клеток эпителиального (медиана содержания клеток на мл крови до/во время лечения, соответственно: EpCAM+CK+ 0/1; EpCAM+Vim25/28; CK+Vim218/217), мезенхимального (EpCAM-Vim+ 59/57; CK-Vim+ 50/48; Vim+ 59/79; CK+Vim+ 6/5), стволового (CD44+CD133+ 1/4; CD44+ALDHhigh 15/16; CD44+ALDHveryhigh 7/1; CD133+ALDHhigh 0/6; CD133+ALDHveryhigh 0/0) фенотипов, но изменяются корреляционные взаимосвязи между ними.
2.Количество эпителиальных CK+vimциркулирующих опухолевых клеток до лечения выше у пациенток с асцитом, чем без асцита (медиана 115
против 73 клеток на мл крови, p=0,009). Большее количество (более 6 мл клеток на 1 мл крови) стволово-подобных CD133+ALDHveryhigh циркулирующих опухолевых клеток (ОР 1,06 95% ДИ 1,02–1,12, р=0,010) до лечения, а также высокая экспрессия ERCC1 в кадгерин+ циркулирующих опухолевых клеток (ОР
1.15, 95% ДИ 1.03-1.29, p=0,011) и низкая экспрессия CXCL2 в виментин+
циркулирующих опухолевых клеток (ОР 0.82, 95% ДИ 0.70-0.96, p=0,014) во время химиотерапии связаны с меньшей длительностью выживаемости без прогрессирования в многофакторном анализе.
3.В асцитической жидкости пациенток с раком яичников до начала лечения присутствуют стволово-подобные опухолевые клетки различного фенотипа: CD45-/CD4+ (400,2 (154,7-696,9)), CD45-/CD133+ (257,2 (64,5-538,4)), CD45-/CD44+/CD133- (281,6 (16,7-451,1)), CD45-/CD44-/CD133+ (24,72 (4,1- 735,2)), CD45-/CD44+/CD133+ (3,2 (0-13,2)).
4.Уровень свободно-циркулирующей MALAT1 в крови выше у химиочувствительных пациенток, чем у нечувствительных, до (р=0,0001) и во время ХТ (р=0,0004). Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость (р=0,012 и р=0,030, соответственно) снижены в кластере пациенток
свысоким уровнем IL-18 и высоким числом лейкоцитов в крови до лечения, а
113
высокий уровень IL-18 до химиотерапии служит предиктором меньшей времени без прогрессирования (1.00 (1.00-1.01, p=0.009) и общей выживаемости (ОР 1.00, 95% ДИ 1.00-1.01, p=0,006) в однофакторном анализе.
ПРАКТИЧЕСКИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
1.Оценка количества CD133+ALDH+ у пациенток с раком яичников позволит прогнозировать длительность безрецидивного периода.
2.Оценка экспрессии ERCC1, VEGF, CXCL2 и TGFβ в циркулирующих опухолевых клетках может быть использована оценка периода без прогрессирования при раке яичников.
3.Определение экспрессии MALAT в сыворотке крови может быть использовано для прогноза чувствительности к платиносодержащей химиотерапии.
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ.
Представляет интерес, а также перспективно с точки зрения клинической
онкологии изучение роли эпигенетических регуляторов в направлении
пластичности циркулирующих опухолевых клеток.
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
114
Списоксокращений
НАХТ - неоадъювантная химиотерапия АХТ - адъювантная химиотерапия РЯ–ракяичников ХТ– химиотерапия
ЦОК – циркулирующий опухолевые клетки СОК – стволовые опухолевые клетки lncRNA – длинные некодирующие РНК ОВ – общая выживаемость ВБП - выживаемости без прогрессирования
CK - цитокератин
115
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Гетерогенность EpCAM-положительных клеток в асцитической жидкости lowgrade серозной карциномы яичников: клинический случай / E.B. Кайгородова, O.B. Ковалев, А. Л. Чернышова и др. // Опухоли женской репродуктивной системы. – 2021. – Т. 17 (4). - С. 90-95.
2. Длинные некодирующие РНК, ассоциированные с канцерогенезом: биологическое значение и перспективы применения в диагностике / О.И. Кит, Е.Ю. Кириченко, Ю.Г. Кириченко и др. // Клиническая лабораторная диагностика.
- 2016. - Т. 61. - №1. - С. 13-16.
3. Жабина, А.С. Расширение возможностей клинического применения циркулирующей опухолевой днк(цоднк) // Практическая онкология. - 2021. - Т.
22, № 1. - С. 41-47.
4. Зубцов, Д.А. Комплексный способ определения циркулирующих опухолевых клеток в крови больных раком молочной железы / Д.А. Зубцов, Ж.И.Зубцова, Е.В. Легченко, А.В. Лавров, Д.В. Гольдштейн // Патент на изобретение
RU 2522923 C1, Опубл. Бюлл. - 20.07.2014. - 14 с.
5.Имянитов, Е.Н. Молекулярная диагностика в онкологии / Е.Н. Имянитов // Медицинский академический журнал. - 2016. - Т. 16. - № 2. - С. 32-41. 6.Имянитов, Е.Н. Современные представления о молекулярных мишенях в опухолях лѐгкого // Практическая онкология. - 2018. - Т.19. - № 2. - C. 93–104. 7.Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России,
2019. - 250 c.
8.Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - Москва: МНИОИ им. П.А. Герценафилиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. - 236 c.
9. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб / С.А. Тюляндин, Л.А.
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
116
Коломиец, К.Ю. Морхов и др. // Злокачественные опухоли. - 2021. - № 3s2-1 (10). - C. 183–195.
10. Сухарева, И.А. Рак яичников: современный взгляд на проблему, эпидемиологическая картина, факторы риска и меры профилактики / И.А. Сухарева, М.Б. Заурова, Е.В. Середа, Д.А. Энзель // MODERN SCIENCE. – 2021. -
№ 10-1. – С. 242-248.
11.Сыркашев, Е.М. Прогнозирование субоптимальнойциторедукции распространенного рака яичников / Е.М. Сыркашев, А.Е. Солопова // Врач. –
2021. - №1. – С. 23-28.
12.A panel of 7 prognosis-related long non-coding RNAs to improve platinum-based chemoresistance prediction in ovarian cancer / J. Song, W. Zhang, S. Wang et al. // Int. J. Oncol. - 2018. - V. 53 (2). - P.866-876.
13.Adipocytes promote ovarian cancer metastasis and provide energy for rapid tumor growth / K.M. Nieman, H.A. Kenny, C.V. Penicka et al. // Nature Medicine. - 2011. - V. 17 (11). - P. 1498-1503.
14.Aldehyde dehydrogenase 1A1 up-regulates stem cell markers in benzo[a]pyreneinduced malignant transformation of BEAS-2B cells / Y. Liu, R. Lu, J. Gu et al. // Environmental Toxicology and Pharmacology. - 2016. - V. 45. - P. 241-250.
15.ALDH1A1 Maintains Ovarian Cancer Stem Cell-Like Properties by Altered Regulation of Cell Cycle Checkpoint and DNA Repair Network Signaling / E. Meng, A. Mitra, K. Tripathi et al. // PLoS ONE. - 2014. - V. 9 (9). -P. e107142.
16.ALDH1-High Ovarian Cancer Stem-Like Cells Can Be Isolated from Serous and Clear Cell Adenocarcinoma Cells, and ALDH1 High Expression Is Associated with Poor Prognosis / T. Kuroda, Y. Hirohashi, T. Torigoe et al. // PLoS ONE. - 2013. - V. 8
(6). - P. e65158.
17.Altered long noncoding RNAs and survival outcomes in ovarian cancer: A systematic review and meta-analysis (PRISMA Compliant) / L. Ning, Y.C. Hu, S. Wang, J.H. Lang // Medicine. - 2018. - V. 97 (320. -P. e11481.
117
18.Amplification of PVT1 Contributes to the Pathophysiology of Ovarian and Breast Cancer / Y. Guan, W.L. Kuo, J.L. Stilwell et al. // Clinical Cancer Research. - 2007. - V. 13 (19). - P. 5745-5755.
19.An immune related seven lncRNA signature for head and neck squamous cell
carcinoma / Y. Chen, T.Q. Luo, S.S. Xu et al. // Cancer Medicine. - 2021. - V. 10 (7). -
P. 2268-2285.
20.Analysis of Circulating Tumor Cells in Ovarian Cancer and Their Clinical Value as a Biomarker / X. Zhang, H. Li, X. Yu et al. // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2018. - V. 48 (5). - P. 1983–1994.
21.Analysis of Epithelial and Mesenchymal Markers in Ovarian Cancer Reveals Phenotypic Heterogeneity and Plasticity / R. Strauss, Z.Y. Li, Y. Liu et al. // PLoS ONE. - 2011. - V. 6 (1). - P. e16186.
22.Analysis of Hierarchical Organization in Gene Expression Networks Reveals Underlying Principles of Collective Tumor Cell Dissemination and Metastatic Aggressiveness of Inflammatory Breast Cancer / S. Tripathi, M.K. Jolly, W.A. Woodward et al. // Frontiers in Oncology. - 2018. - V. 8. - P. 244.
23.Analysis of Plasma Cell-Free DNA by Ultradeep Sequencing in Patients With Stages I to III Colorectal Cancer / T. Reinert, T.V. Henriksen, E. Christensen et al. // JAMA Oncology. - 2019. - V. 5 (8). - P. 1124.
24.Apostoli, A.J. Clonal evolution and tumor-initiating cells: New dimensions in cancer patient treatment / A.J. Apostoli, L. Ailles // Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. - 2016. - V. 53 (1). - P. 40-51.
25.Ascites-derived ALDH+CD44+ tumour cell subsets endow stemness, metastasis and metabolic switch via PDK4-mediated STAT3/AKT/NF-kappaB/IL-8 signalling in ovarian cancer / Y.X. Jiang, M.K. Siu, J.J. Wang et al. // Br J Cancer. – 2020. – V. 123
(2). P. 275-287.
26.Ashworth, T.R. A Case of Cancer in Which Cells Similar to Those in the Tumours Were Seen in the Blood after Death / T.R. Ashworth // The Medical Journal of Australia. - 1869. - V. 14. - P. 146-147.
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
118
27.Association between p53 protein phosphorylated at serine 20 expression and ovarian carcinoma stem cells phenotype: correlation with clinicopathological parameters of ovarian cancer / J. Bar, P. Grelewski, I. Deszcz et al. // Neoplasma. - 2019. - V. 66 (5). - P. 801-809.
28.Association of Circulating Tumor DNA and Circulating Tumor Cells After Neoadjuvant Chemotherapy With Disease Recurrence in Patients With Triple-Negative Breast Cancer: Preplanned Secondary Analysis of the BRE12-158 Randomized Clinical Trial / M. Radovich, G. Jiang, B.A. Hancock et al. // JAMA Oncology. - 2020. - V. 6
(9). - P. 1410.
29.Autocrine CCL5 Signaling Promotes Invasion and Migration of CD133 + Ovarian
Cancer Stem Like Cells via NF κB Mediated MMP 9 Upregulation / H. Long, R. Xie,
T. Xiang et al. // STEM CELLS. - 2012. - V. 30 (10). - P. 2309-2319.
30.Batlle, E. Cancer stem cells revisited / E. Batlle, H. Clevers // Nature Medicine. - 2017. - V. 23 (10). - P. 1124–1134.
31.Bell, C.C. Principles and mechanisms of non-genetic resistance in cancer / C.C. Bell, O. Gilan // British Journal of Cancer. - 2020. - V. 122 (4). - P. 465–472.
32.Bonnet, D.Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell / D. Bonnet, J.E. Dick // Nature Medicine. - 1997. - V. 3 (7). - P. 730-737.
33.Burrell, R.A. Tumour heterogeneity and the evolution of polyclonal drug resistance / R.A. Burrell, C. Swanton // Molecular Oncology. - 2014. - V. 8 (6). - P. 1095-1111.
34.Cancer stem cells contribute to angiogenesis and lymphangiogenesis in serous adenocarcinoma of the ovary / S. Krishnapriya, C. Sidhanth, P. Manasa et al. // Angiogenesis. - 2019. - V. 22 (3). - P. 441-455.
35.Cancer stem cells: A contentious hypothesis now moving forward / M.L. O'Connor, D. Xiang, S. Shigdar et al. // Cancer Lett. – 2014. – V. 344 (2). P.180-187.
36.CD133 expression associated with poor prognosis in ovarian cancer / J. Zhang, X. Guo, D.Y. Chang et al. // Modern Pathology. - 2012. - V. 25 (3). - P. 456-464.
119
37.CD133 Promotes Adhesion to the Ovarian Cancer Metastatic Niche / L. Roy, A. Bobbs, R. Sattler et al. // Cancer Growth and Metastasis. - 2018. - V.11. - P. 117906441876788.
38.CD74 and CD44 Expression on CTCs in Cancer Patients with Brain Metastasis / D. Loreth, M. Schuette, J. Zinke et al // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - V. 22 (13). - P. 6993.
39.Characteristics and survival of ovarian cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy but not undergoing interval debulking surgery / Y.L. Liu, O.T. Filippova, Q. Zhou et al. // Journal of Gynecologic Oncology. - 2020. - V. 31 (1). - P. e17.
40.Chemokine profiling in serum from patients with ovarian cancer reveals candidate biomarkers for recurrence and immune infiltration / A. Mlynska, G. Salciuniene, K. Zilionyte et al. // Oncol Rep. - 2019. - V. 41 (2). - P.1238-1252.
41.Cheng, R. Periodontal inflammation recruits distant metastatic breast cancer cells by increasing myeloid-derived suppressor cells / R. Cheng, S. Billet, C. Liu // Oncogene. - 2020. - V. 39 (7). - P. 1543-1556.
42.Chirshev, E. Epithelial/mesenchymal heterogeneity of high grade serous ovarian carcinoma samples correlates with miRNA let 7 levels and predicts tumor growth and
metastasis / E. Chirshev, N. Hojo, A. Bertucci // Molecular Oncology. - 2020. - V. 14
(11). - P. 2796-2813.
43.Circulating Tumor Cell Clusters Are Oligoclonal Precursors of Breast Cancer Metastasis / N. Aceto, A. Bardia, D.T. Miyamoto et al. // Cell. - 2014. - V. 158 (5). - P. 1110-1122.
44.Circulating Tumor Cells Characterization Revealed TIMP1 as a Potential Therapeutic Target in Ovarian Cancer / M. Abreu, P. Cabezas-Sainz, L. AlonsoAlconada et al. // Cells. - 2020. - V. 9 (5). - Р. 1218.
45.Circulating tumor cells predict progression free survival and overall survival in patients with relapsed/recurrent advanced ovarian cancer / A. Poveda, S.B. Kaye, R. McCormack et al. // Gynecologic Oncology. - 2011. - № 3 (122). - C. 567-572.
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
120
46.Circulating Tumor Cells With Epithelial–to–mesenchymal Transition Phenotypes Associated With Inferior Outcomes in Primary Breast Cancer / M. Mego, M. Karaba, G. Minarik et al. // Anticancer Research. - 2019. - V. 39 (4). - P. 1829-1837.
47.Cisplatin induces steness in ovarian cancer / A. Wiechert, C. Saygin, P.S. Thiagarajan et al. // Oncotarget. - 2016. - V. 7 (21). - P. 30511-30522.
48.Clarke, M.F. Clinical and Therapeutic Implications of Cancer Stem Cells / M.F. Clarke // New England Journal of Medicine. - 2019. - V. 380 (23). - P. 2237-2245.
49.Clinical relevance of circulating tumor cells in ovarian, fallopian tube and peritoneal cancer / M. Banys-Paluchowski, T. Fehm, H. Neubauer et al. // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2020. - V. 301 (4). - P. 1027–1035.
50.Clinical Trials in Recurrent Ovarian Cancer / M. Friedlander, E. Trimble, A. Tinker et al. // International J. of Gynecologic Cancer. - 2011. - V. 21 (4). - P. 771–775.
51.Co-expression of CD44/MyD88 is a poor prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer / Y. Zhu, H. Zhang, G. Zhang et al. // Annals of Translational Medicine. - 2019. - V. 7 (5). - P. 91-91.
52.Colombo N. ESMO–ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent disease / N. Colombo, C. Sessa, A. du Bois // Annals of Oncology. - 2019. - V. 30 (5). - P. 672-705.
53.Comparison of circulating tumor cell (CTC) detection rates with epithelial cell adhesion molecule (EpCAM) and cell surface vimentin (CSV) antibodies in different solid tumors: a retrospective study / Y. Gao, W.H. Fan, Z. Song et al. // PeerJ. - 2021. -
№ 9. - P. e10777.
54. Comparison of the Genomic Profile of Cancer Stem Cells and Their Non-Stem Counterpart: The Case of Ovarian Cancer / E.L. Mazzoldi, A. Pastò, G. Pilotto et al. //
Journal of Clinical Medicine. - 2020. - V. 9 (2). - P. 368.
55. Comprehensive Analysis of Long Non-Coding RNAs in Ovarian Cancer Reveals Global Patterns and Targeted DNA Amplification / R. Akrami, A. Jacobsen, J. Hoell et al. // PLoS ONE. - 2013. - V. 8 (11). - P. e80306.