2 курс / Нормальная физиология / Физиология_и_патология_системы_кровообращения_Хоменко_А_И_,_Свирид

7. Стресс и психическое перенапряжение, особенно хронический стресс, ведет к развитию ЭГ. Одновременно имеют значение и личностные особенности больного, страдающего ЭГ. Среди них выделяют: высокую степень ответственности, высокие требования к себе и окружающим, высокую эмоциональность, амбивалентную зависимость больного от значимых фигур в его окружении (в сочетании с гипертрофированной потребностью во внимании, любви, страхом потерять это внимание и любовь), повышенную реакцию реагировать "агрессией и подавлять агрессивные эмоции".

Кроме перечисленных неблагоприятных факторов выделяют основные и дополнительные факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

2.1.3. Основные и дополнительные факторы риска

Выделяют следующие факторы риска:

•Мужской пол и менопауза у женщин. Мужчины в большей степени предрасположены к развитию артериальной гипертонии, особенно в возрасте 35-50 лет. Однако после наступления менопаузы риск к заболеванию значительно увеличивается и у женщин;

•Курение, так как компоненты табачного дыма, попадая в кровь, способны вызывать спазм сосудов. Не только никотин, но и другие вещества, содержащиеся в табаке, способствуют механическому повреждению стенок артерий, что предрасполагает к образованию в этом месте атеросклеротических бляшек;

•Атеросклероз. Избыток холестерина (более 6,5 ммоль/л) ведет к потере артериями эластичности. Наличие атеросклеротических бляшек приводит к сужению просвета сосудов и затрудняет работу сердца, что способствует дополнительному повышению артериального давления. Однако и гипертония, в свою очередь, подстегивает развитие атеросклероза, так что эти заболевания являются факторами риска друг для друга;

•Возраст. Повышенное артериальное давление наиболее часто развивается у лиц старше 35 лет, причем чем старше человек, тем, как правило, выше показатель его артериального давления.

Дополнительными факторами риска являются:

•снижение ХС-ЛВП;

•повышение ХС-ЛНП, микроальбуминурия при диабете;

•нарушение толерантности к глюкозе;

•повышение уровня фибриногена, эндогенного тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена тип 1, липопротеина, фактора VII системы свертывания крови, гомоцистеина, D-димера, С-реактивного белка;

•дефицит эстрогенов;

•наличие Сhlamidia pneumoniae;

•определенное социально-экономическое положение;

•этническая принадлежность;

•географический регион.

41

2.1.4. Патогенез

Уровень АД определяется следующими гемодинамическими факторами:

1.Величиной сердечного выброса или МОС, ОПСС или проходимостью резистивных сосудов. Упругим напряжением стенок аорты и ее крупных ветвей, сосудов мышечного типа, создающих общее эластическое сопротивление

(Ео). Сосуды мышечного типа по классификации Фолкова (1967) и Ткаченко (1994) – это артериолы и венулы, расположенные в пре- и посткапиллярных областях сосудистого русла. Сопротивление осуществляется благодаря наличию толстой стенки, по сравнению с просветом, и способностью мышечной оболочки находиться в постоянном тонусе. Тонус артериол и венул определяется двумя компонентами: жесткой «сосудистой сумкой из коллагена», и миогенным фактором, связанным с сокращениями и изменениями обмена в мышечной ткани, в частности обмена катионов, которые возникают в ответ на растяжение кровью.

2.Вязкостью крови – способностью оказывать сопротивление течению жидкости при перемещениях одних частиц относительно других за счет внутреннего трения. Вязкость крови увеличивается при увеличении крупномолекулярных белков (фибриноген, липопротеины), одновременно снижаются суспензионные свойства крови. Кровь – не ньютоновская жидкость, поэтому при понижении артериального давления вязкость крови увеличивается, при повышении АД ее вязкость уменьшается (закон Пуазейля: в однородной ньютоновской жидкости с уменьшением диаметра трубки вязкость повышается). С уменьшением радиуса капилляров менее 150 мкм вязкость крови снижается за счет миграции эритроцитов в осевой кровоток (эффект Фареуса-Линдквиста).

3.Объемом циркулирующей крови.

Соотношение этих показателей определяет уровень системного АД, хотя основное влияние на уровень АД оказывают МОК и ОПСС, поскольку у здоровых людей вязкость крови является постоянной величиной.

В норме при повышении сердечного выброса снижается ОПСС, в частности за счет снижения тонуса артерий мышечного типа. При падении сердечного выброса отмечается некоторое повышение ОПСС, что препятствует критическому снижению АД. Этот же эффект может быть достигнут на счет уменьшения натрийуреза и диуреза (задержка воды и ионов Na+) и увеличения ОЦК. В то же время при сужении резистивных сосудов вязкость крови может возрастать, дополнительно увеличивая ОПСС.

Общее эластическое сопротивление повышается главным образом у лиц пожилого возраста, когда уплотняются стенки аорты и крупных артерий эластического типа. Таким образом, в целом артериальное давление определяется по формуле

P = Q × R,

где P – давление; Q – сердечный выброс (количество крови, выбрасываемое левым желудочком); R – общее периферическое сопротивление сосудов, которое кровоток встречает в основном в сосудах резистивного типа.

Следовательно, гипертензия может возникнуть в двух случаях: 42

1)при увеличении Q (сердечный выброс, МОК). Q=УО × ЧСС, где УО – ударный объем, то есть объем крови, выбрасываемый левым желудочком за 1 его систолу. Значит, АД будет расти либо при увеличении УО, либо при увеличении ЧСС, что может быть связано с задержкой натрия и воды и ростом ОЦП;

2)при увеличении R из-за сужения резистивных сосудов.

Изменение обоих параметров осуществляется при участии нейрогуморальных систем регуляции АД.

2.1.5. Основные механизмы регуляции артериального давления

Нейрогуморальные системы регуляции АД. Согласно концепции ней-

рогуморальной регуляции АД (А. Гайтон) биокибернетические механизмы сосредоточены в основных системах:

•система кратковременного действия или адаптационная (пропорциональная) контрольная система;

•система промежуточного действия;

•система длительного действия или интегральная контрольная система.

Система кратковременного действия представлена двумя основными

регуляторными контурами или петлями биологической обратной связи:

Из артериальных баро- и хеморецепторов ишемической реакции крупных артерий сигнал поступает в центры головного мозга (вазомоторный центр), расположенные в гипоталамусе, где трансформируется и по симпатическим и парасимпатическим нервным системам поступает в резистивные сосуды, емкостные сосуды, сердце, что приводит к повышению АД. Одновременно изменяется почечный (плазменный) эндокринный контур (ЮГА), происходит повышение уровня ангиотензина II, который оказывает влияние на резистивные сосуды, и происходит повышение АД.

Барорецепторный рефлекс опосредуется через систему хеморецепторов стрессовой реалаксации, расположенных в дуге аорты и синокаротидной зоны. В этом случае изменения АД связаны с генерализованной афферентной импульсацией через IX-X пару ЧМН в центры ЦНС. Ответная реакция происходит через дорзомедиальную медуллу, nuclei tractus solitarii (NTS), что приводит к развитию депрессорных эффектов (опосредованные L-глутаматом и субстанцией P). Через каудальную вентролатеральную медуллу происходит снижение периферической симпатической активности, снижение ОПСС и депрессорный эффект, а через ростральную вентролатеральную медуллу (через систему норадреналина) происходит повышение АД.

Деятельность этой системы характеризуется включением в первые секунды и наступлением пика действия через 10-30 секунд после начала. Эта система отвечает за колебание АД от 100 до 125 мм рт. ст. Продолжительность максимальной ответной реакции исчисляется часами, однако через несколько часов, или несколько дней действие этой системы истощается.

Почечный (плазменный) эндокринный механизм – промежуточная система – действует через ренин-ангитензиновую систему. Она включается че-

43

рез несколько минут, пик ее действия наступает через 1-2 часа. Однако в более отдаленные сроки возможна ее как высокая, так и низкая активность.

К этой системе относят: эндокринный аппарат почек ЮГА, который выделяет ренин и эритропоэтин; интерстициальные клетки мозгового вещества и нефроциты собирательных трубок вырабатывающие простагландины; ККС и клетки APUD-системы содержащие большое количество серотонина. Нервная регуляция деятельности клеток ЮГА осуществляется симпатической нервной системой через бета-адренорецепторы.

В ЮГА-аппарате выделяют 4 компонента: гранулированные эпителиоидные клетки в стенке афферентной артериолы (юкстагломерулярные клетки), клетки плотного пятна, клетки Гурмагтига (lacis-клетки) и мезангиальные клетки клубочка. Главная функция юкстагломерулярного аппарата – регуляция артериального давления и объема крови.

ЮГА-клетки вырабатывают ренин – катализатор начального этапа образования ангиотензина. В ЮГА-клетках ренин сосредоточен в специальных секреторных гранулах. Помимо этих гранул в клетках имеются и неспецифические гранулы (гранулы липофусцина).

Роль своеобразного рецептора играет плотное пятно, реагирующее на качественный состав содержимого дистального канальца. Плотное пятно в свою очередь взаимодействует с эпителиоидными клетками через клетки Гурмагтига, что доказано морфологически. Клетки Гурмагтига, негранулированные гладкомышечные клетки и мезангиальные клетки при гипертрофии ЮГА могут участвовать в выработке ренина, превращаясь в ЮГА-клетки.

Интерстициальные клетки (ИК) мозгового вещества и клетки собирательных трубочек ориентированны перпендикулярно к длиннику сосочка пирамиды и расположены параллельно друг другу. Сами клетки лежат между собирательными трубочками, сосудами и тонкими сегментами петель Генле. ИК имеют длинные цитоплазматические отростки, позволяющие им контактировать с сосудами, канальцевым аппаратом почки и друг с другом. Клетки содержат липидные капли, причем концентрация гранул в ИК и самих ИК в мозговом веществе почки возрастает по направлению к вершине сосочка.

Функция ИК заключается в синтезе и выделении почечных простагландинов. Нефроциты собирательных трубочек также участвуют в синтезе почечных простагландинов, но меньше, чем ИК.

Калликреин-кининовая система (ККС) представлена в почках нефроцитами дистальных канальцев. Калликреин, выделяясь в просвет канальцев, взаимодействует с кининогенами; образующиеся кинины могут достигать мозгового вещества почки и вызывают высвобождение простагландинов из ИК.

Взаимодействие эндокринных аппаратов почек. Клеточная гетероген-

ность ЮГА обеспечивает ауторегуляцию его функций: клетки плотного пятна улавливают изменения состава мочи (снижение концентрации хлорида натрия в моче, например, ведет к повышению активности ренина в плазме). Мезангиальные клетки, обладающие рецепторами к ангиотензину II, улавливают изменения состава плазмы крови, а эпителиоидные и гладкомышечные клетки ЮГА, имеющие β-адренорецепторы – изменения уровня артериального давления.

44

Синтез ренина находится под контролем простагландинов, синтез простагландинов – под контролем ККС.

Почечный механизм проявляет активность в узком диапазоне – от 100 до 65 мм рт. ст. – и в основном включается при острой гипотензии или при снижении объема крови. В ЮГА выделяется ренин, который в норме на 80% находится в неактивном состоянии (проренин). Ренин является протеолитическим ферментом – аспартилпротеазой. Считается, что активизация проренина происходит под влиянием почечного калликреина. Поврежденные почки, в отличие от здоровых, секретируют преимущественно активный ренин, но повреждение не влияет на выделение проренина. Ренин, попавший в кровоток, взаимодействует с плазменным белком α2-глобулином (тетрадекапептид), субстратом ренина или ангиотензиногеном. В результате образуется ангиотензин I (декапептид), относительно неактивный декапептид. Ангиотензин I под влиянием ангиотензинконвертирующего фермента (АПФ) превращается в ангиотензин II, являющийся наиболее активным сосудосуживающим веществом, вызывающим, главным образом, сужение артериол. АПФ является дипептидилкарбоксипептидазой, отщепляющей с С-концевого участка молекулы ангиотензина I два аминокислотных остатка.

Фермент дигидропептидилкарбоксипептидаза выполняет две функции: функцию АПФ и функцию кининазы II, фермента, отщепляющего два аминокислотных остатка с С-конца брадикинина и инактивирующего его. Кроме того, АПФ участвует в метаболизме атриопептина, субстанции Р, энкефалинов, β- цепи инсулина, β-липотропина, рилизинг-фактора лютенизирующего гормона.

Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада около 12 минут) ферментом аминопептидазой А с образованием антиотензина III и далее под влиянием аминопептидазы N образуется ангиотензин IV, которые обладают биологической активностью. Так, ангиотензин II и ангиотензин III являются мощными стимуляторами секреции альдостерона корой надпочечников, а ангиотензин IV, считается, принимает участие в регуляции гемостаза.

Всоматической форме АПФ имеются 2 активных центра, гомологичных домена: в N-участке и C-участке молекулы фермента. Каталитическая активность и химическая структура N- и C-доменов неодинаковы. C-домен катализирует расщепление ангиотензина I и брадикинина, тогда как N-домен расщепляет преимущественно рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона. Применяемые в медицинской практике ингибиторы АПФ различаются по силе и избирательности связывания с активными центрами в молекуле соматической формы АПФ. Так, каптоприл имеет сродство к N-домену, лизиноприл – к C- домену, а трандолаприл – к обоим.

Вмикрососудах АПФ располагается на мембранах клеток. Этот фермент находится в адвентиции крупных сосудов в связи с vasa vasorum. Циркулирующие молекулы АПФ попадают в кровь, отделяясь от тканевых гликопротеидов.

Влегких происходит превращение АI в АII. Вне легких АII не подвергается инактивации (табл. 2. 1).

Учеловека, помимо АПФ-зависимого пути преобразования ангиотензина I в ангиотензин II, существуют и другие пути с участием химаз, сериновых про-

45

теаз, катепсина G (ферментов гликопротеинового строения с молекулярной массой 30000). Синтез ангиотензина II может происходить непосредственно из других биологически активных ангиотензинов путем реакций, катализуруемых тканевым активатором плазминогена, капепсином G.

Таблица 2.1. Белки РААС и их генетические детерминанты

Все известные физиологические сердечно-сосудистые и нейроэндокринные эффекты АII опосредуются через мембраносвязанные и сопряженные с G- белком рецепторы ангиотензина II АТ1 и АТ2. АТ1-рецепторы локализованы преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, почках, легких, коре надпочечников и в некоторых структурых ЦНС. АТ2-рецепторы найдены в сердце, сосудах, надпочечниках, почках, некоторых областях мозга. Через АТ1-рецепторы повышается АД, развивается гипертрофия левого желудочка, происходит утолщение стенок артериол и, как следствие, уменьшение их просвета. Эффекты АII, которые опосредуются через АТ2-рецепторы, приводят к вазодилятации и торможению пролиферации клеток, в том числе кардиомио-

46

цитов, гладкомышечных клеток (табл. 2.2). Таким образом, через АТ2- рецепторы АТII частично ослабляет свои эффекты.

Таблица. 2.2. Физиологические эффекты А-II, опосредованные через рецепторы АТ1 и АТ2

АТ1-рецепторы, локализованные на мембранах гепатоцитов и клетках ЮГА почек, влияют на механизмы обратной отрицательной связи в РААС. Поэтому в условиях блокады АТ1-рецепторов, в результате нарушения этих механизмов, увеличиваются синтез ангиотензиногена печенью и секреция ренина клетками ЮГА, то есть при блокаде АТ1-рецепторов происходит реактивная активация РААС, которая проявляется повышением уровня ангиотензиногена, ренина, АТ-I и АТ-II. Повышение образования АТ-II в условиях блокады АТ1- рецепторов приводит к тому, что преобладают эффекты стимуляции АТ1- рецепторов.

Таблица 2.3. Влияние АТ-II на функцию органов

47

Механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ1-рецепторов связан с повышением образования ангиотензина, обладающего вазодилятирующими свойствами, который образуется из А-I под действием нейтральной эндопептидазы или из А-II под действием пролиловой эндопептидазы. Помимо вазодилятирующего действия, блокаторы АТ1-рецепторов обладают натрийуретическим свойствами, которое опосредуется через систему простагландинов, простацилинов, кининов и эндотелиально релаксирующего фактора (табл. 2.3).

Интегральная система регуляции артериального давления. В группу длительного действия включены системы управления давления через почечный кровоток, или натрий-объемзависимая система и система альдостерона, благодаря которым осуществляется интегральная система регуляции АД. Так, система альдостерона (кора надпочечников, действие которой опосредуется повышением внутриклеточной концентрации ионизированного кальция и активацией системы полифосфадилинозитола) задерживает ион натрия и жидкую среду организма, обладает депрессорными механизмами регуляции, которые сосредоточены в мозговом слое почек и стенках резистивных сосудов.

Помимо циркулирующей в крови факторов эндокринной системы, регуляция АД проводится и местными системами – такими, как ренин – AII, оказывающими аутокринные («на себя») и паракринные («на соседние клетки») влияния и приводящими к измению локальных тканевых функций.

Между почечной (эндокринной) и местными (аутокринной и паракринной) системами не обнаружено четкой связи. Эти локальные системы способны оказывать длительное воздействие на резистивные сосуды, регулируя их проходимость, соответствующие ОПСС и АД. Тканевые системы участвуют в осуществлении противогипертензивного эффекта. Ингибиторы АПФ тормозят образование АII на месте и вызывают обратное развитие гипертрофии гладкомышечных клеток и поперечно-полосатой мускулатуры миокарда.

Воздействие АII на баланс натрия и жидкой среды организма – важнейшая функция интегрирующей длительно действующей системы регуляции. Усиление реабсорбции натрия обеспечивается следующими механизмами: непосредственным воздействием АII на почечные канальцы и через опосредованное усиление секреции альдостерона клетками клубочкового слоя коры надпочечников.

В функциональном плане прессорные и депрессорные системы не являются полными антагонистами, что подтверждается значительной гетерогенностью и разнонаправленностью действия различных типов α- и β- адренорецепторов. В других системах, например системе простагландинов, также имеются вазоконстрикторные (ПГ-F2α, ТХ-А2) и вазодилятаторные субстанции (табл. 2.4).

Эндотелиальные системы имеют как прессорные, так и депрессорные (ЭФР) факторы. При ЭГ взаимодействие прессорной и депрессорной систем рассогласованно. Вначале при лабильной гипертензии повышается активность как прессорных, так и депрессорных систем. С преобладанием прессорных активность обеих систем снижается – прессорных до нормы, а депрессорных ни-

48

же нормы (этим центрогенная теория объясняет феномен стабилизации гипертензии).

Таблица 2.4. Основные системы регуляции АД

Механизм «давление-натрий, гидроурез» в норме является депрессорным, в условиях патологии способствует стабилизации АГ, на это ука-

зывает наличие тесной связи между потреблением поваренной соли и артериальной гипертензией, хотя между количеством потребляемой поваренной соли и высотой АД имеется лишь слабая корреляция.

Работа механизма «давление – натрий-, гидроурез» в физиологических условиях. При физиологическом повышении артериального давления увеличивается натрийурез и гидроурез (при повышении АД от 100 до 150 мм рт. ст. на- трий-, гидроурез увеличивается в 3 раза). Это связано с изменениями канальцевой реабсорбции в тубулярных сегментах почечной медуллы. Решающую роль в регуляции АД играет интерстициальное гидростатическое давление. Нормальное функционирование этого механизма возможно лишь в том случае, если причины, вызывающие изменение АД, одновременно не повреждают базисные внутрипочечные механизмы.

Работа механизма «давление – натрий-, гидроурез» при ЭГ несколько из-

меняется. При нарушении базисных внутрипочечных механизмов для удаления с мочой количества натрия и воды требуется более высокое АД, а следовательно, происходит становление гипертензии. Почки переключаются на более высокий уровень регуляции, и в результате этого происходит задержка ионов натрия и воды. Вначале имеется недостаточное расширение артериол при высоком МОК, но оно все же относительно. Позже (в эксперименте с форсированным введением жидкости в течение 2 недель) АГ зависит от абсолютного повышения ОПСС. Этот эффект опосредован эндогенным гликозидом – оаубаином, выделяемым в условиях гипергидратации нейронами гипоталамуса и ингибирующего Na+/К+ – АТФ-азу у мембран гладкомышечных клеток резистивных сосудов. При этом происходит накопление в миоплазме ионов кальция, что способствует более интенсивному сокращению мышечных клеток и сужению просвета артериол и прекапилляров.

49

2.1.6.Современные теории патогенеза эссенциальной гипертензии

Выделяют следующие теории патогенеза ЭГ: центрогенная, мембранная и «мозаичная».

Центрогенно-нервная теория патогенеза эссенциальной гипертензии

сложилась в 30-40-е годы прошлого столетия. Сторонники этой теории (Г.Ф.Ланг, А.Л.Мясников и др.) придавали ведущее значение нарушениям центральной регуляции кровообращения. С их точки зрения ЭГ есть следствие психического перенапряжения человека, воздействия на его психическую сферу эмоций отрицательного характера, психотравматизация. В то же время обнаружено лишь у части молодых людей с лабильной и пограничной АГ повышенное содержание норадреналина в сыворотке крови. У больных в возрасте 40-60 лет концентрация норадреналина не отличается от нормы. Таким образом, нет четких данных, указывающих на существование прямой связи между тонусом симпатической системы и уровнем артериального давления. Таким образом, первопричины, запускающие в ход цепную реакцию повышения давления, со временем у большинства больных сходят на нет, но АД по-прежнему поддерживается на высоком уровне, но уже за счет других механизмов.

ЭГ может быть следствием дисбаланса между различными отделами мозга, усиливающими и тормозящими центральную симпатическую активность. Одной из причин нарушения центрального равновесия может быть дефект синтеза НА в соответствующих нейронах мозга. Это было подтверждено в опытах на крысах линии SHR. Так, на 4 неделе жизни у этих крыс в узлах переднего подбугорья происходит активация дофаминергических образований и снижение активности норадренергических образований (повышение активности дофамин- β-гидроксилазы, усиление синтеза норадреналина из дофамина), одновременно в плазме крови возрастает концентрация норадреналина, но за счет активации дофамин-β-гидроксилазы плазмы и как следствие происходит повышение АД. У взрослых 14-недельных крыс еще сохраняется недостаточность норадренергических образований переднего подбугорья, но постепенно снижается активность симпатоадреналовой системы на периферии. В этой стадии повышение АД не может быть объяснено только усилением α1-АР стимулов.

Для начальных этапов развития ЭГ характерна активация симпатоадреналовой системы и повышение уровня норадреналина в сыворотке крови. У здоровых людей увеличение АД ведет к снижению активности симпатоадреналовой систем, в то время как при АГ гиперадренергия и увеличение АД становятся однонаправленными процессами, что, возможно, связано с генетическими дефектами нарушения барорецепторного контроля и отсутствием подавления активности симпато-адреналовой системы или с нарушениями чувствительности АР к норадреналину.

В результате активации симпато-адреналовой систем происходит включение ряда механизмов, приводящих к стабильному увеличению АД. Периферическая вазоконстрикция сопровождается увеличением венозного возврата крови к сердцу и ростом ударного выброса, повышается ЧСС, что в сочетании с

50