2 курс / Нормальная физиология / Молекулярные_и_физиологические_механизмы_старения_в_2_т_,_Т_2_Анисимов

Часть V. Модифицирующие факторы старения как средства для изучения его механизмов

Masoro E. J., McCarter R. J., Katz M. S., McMahan C. A. Dietary restriction alters characteristics of glucose fiel use / J. Gerontol. 1992. Vol. 47. P. B202—B208.

Masternak M. M., Al-Regaiey K. A., Del Rosario Lim M. M. et al. Caloric restriction and growth hormone receptor knockout: effects on expression of genes involved in insulin action in the heart / Exp. Gerontol. 2006. Vol. 41. P. 417—429.

Mattison J. A., Lane M. A., Roth G. S., Ingram D. K. Calorie restrction in rhesus monkeys /

Exp. Gerontol. 2003. Vol. 38. P. 35—46.

McCay C. M., Crowell M. F., Maynard L. A. The effect of retarded growth upon the lenght of life span and upon the ultimate body size / J. Nutr. 1935. Vol. 10. P. 63—79.

McCarter R. J., Shimokawa I., Ikeno Y. et al. Physical activity as a factor in the action of dietary restriction on aging: effects in Fischer 344 rats / Aging (Milano). 1997. Vol. 9. P. 73—79.

McCarty M. F. Longevity effect of chromium picolinate — ‘rejuvenation’ of hypothalamic function? / Medical Hypotheses. 1994. Vol. 3. P. 253—265.

Medvedik O., Lamming D. W., Kim K. D., Sinclair D. A. MSN2 and MSN4 link calorie restiction and TOR to Sirtuin-mediated lifespan extension in Saccharomyces cerevisiae / PLOS Biol. 2007. Vol. 5(10): e261. doi:10.1371/journal.bio.0050261.

Merry B. J., Holehan A. M. Onset of puberty and duration of fertility in rats fed a restricted diet / J. Reprod. Fertil. 1979. Vol. 57. P. 253—259.

Messaoudi I., Wamer J., Fischer M. et al. Delay of T cell senescence by caloric restriction in aged long-lived nonhuman primates / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. Vol. 103. P. 19448— 19453.

Mitrou P. N., Kipnis V., Thiebaut A. C. et al. Mediterranian dietary patterns and prediction of all-cause mortality in a US population: Results from the NIH-AARP Diet and Health Study / Arch. Intern. Med. 2007. Vol. 167. P. 2461—2468.

Mockett R. J., Cooper T. M., Orr W. C., Sohal R. S. Effects of caloric restriction are speci- es-specific / Biogerontology. 2006. Vol. 7. P. 157—160.

Muskhelishvili L., Turturro A., Hart R. W., James S. J. Pi-class glutathione-S-transferase-posi- tive hepatocytes in aging B6C3F1 mice undergo apoptosis induced by dietary restriction / Am. J. Pathol. 1996. Vol. 149. P. 1585—1591.

Nikolich-Zugich J., Messaoudi I. Mice and flies and monkeys too: caloric restriction rejuvenates the aging immune system of non-human primates / Exp. Gerontol. 2005. Vol. 40. P. 884— 893.

Orentreich N., Matias J. R., DeFelice A., Zimmerman J. A. Low methionine ingestion by rats extends life span / J. Nutr. 1993. Vol. 123. P. 269—274.

Panowski S. H., Wolff S., Aguilaniu H. et al. PHA-4/Foxa mediated diet-restriction-induced longevity in C. elegans / Nature. 2007. Vol. 447. P. 550—555.

Park S.-K., Prolla T. A. Lessons learned from gene expression profile studies of aging and caloric restriction / Ageing Res. Rev. 2005. Vol. 4. P. 55—65.

Patridge L., Pletcher S. D., Mair W. Dietary restriction, mortality trajectories, risk and damage. Mech. Ageing Dev. 2005. Vol. 126. P. 35—41.

Petrini J. H. The mammalian Mre11-Rad50-nbs1 protein complex: integration of functions in the cellular damage response / Am. J. Human Genetics. 1999. Vol. 64. P. 1264—1269.

Picard F., Kurtev M., Chubng N. et al. Sirt1 promotes fat mobilization in white adipocytes by repressing PPAR-g / Nature. 2004. Vol. 429. P. 771—776.

Prentice A. M. Starvation in humans: evolutionary background and contemporary implications / Mech. Ageing Dev. 2005. Vol. 126. P. 976—981.

Racette S. B., Weiss E. P., Villareal D. T. et al. One year of caloric restriction in humans: feasibility and effects on body composition and abdominal adipose tissue / J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2006. Vol. 61. P. 943—950.

Rae M. It’s never too late: calorie restriction is effective in older mammals / Rejuvenation Res. 2004. Vol. 7. P. 3—8.

Richardson A., Butler J. A., Rutherford M. S. et al. Effect of age and dietary restriction on the expression of a2n-globulin / J. Biol. Chem. 1987. Vol. 262. P. 12821—12825.

Rikke B. A., Yerg J. E., Battaglia M. E. et al. Strain variation in the response of body temperature to dietary restriction / Mech. Ageing Dev. 2003. Vol. 124. P. 663—678.

141

В. Н. Анисимов

Rocha J. S., Bonkowski M. S., de Franca L. R., Bartke A. Effects of mild calorie restriction on reproduction plasma parameters and hepatic gene expression in mice with altered GH/IGF-I axis / Mech. Ageing Dev. 2007. Vol. 128. P. 317—331.

Ross M. H., Lustbader E. D., Bras G. Body weight, dietary practices, and tumor susceptibility in the rat / J. Natl. Cancer Inst. 1983. Vol. 71. P. 1041—1046.

Roth G. S., Ingram D. K., Black A., Lane M. A. Effect of reduced energy intake on the biology of aging: the primate model / Eur. J.Clin. Nutr. 2000. Vol. 54, Suppl. 3. P. S15—S20.

Roth G. S., Ingram D. K., Cutler R. G., Lane M.A. Biological effects of caloric restriction in primates / Успехи геронтол. 1999. Т. 3. С. 116—120.

Roth G. S., Lane M. A., Ingram D. K. et al. Biomarkers of caloric restriction may predict longevity in humans / Science. 2002. Vol. 297. P. 811.

Sacher G. A. Life table modification and life prolongation. In: Finch CE, Hayflick L, eds. Handbook of the Biology of Aging. N. Y.: Van Nostrand Reinhold, 1977. P. 582—638.

Sanz A., Caro P., Ayala V. et al. Methionine restriction decreases mitochondrial oxygen radical generation and leak as well as oxidative damage to mitochondrial DNA and proteins / The FAEB J. 2006. Vol. 20. P. 1064—1073.

Schafer D. Aging, longevity, and diet: historical remarks on calorie intake reduction / Gerontology. 2005. Vol. 51. P. 126—130.

Shanley B. P., Kirkwood T. B. L. Calorie restriction and aging: a life history analysis / Evolution. 2001. Vol. 54. P. 740—750.

Sinclair D. A. Toward a unified theory of caloric restriction and longevity regulation / Mech. Ageing Dev. 2006. Vol. 126. P. 987—1002.

Sohal R. S. Role of oxidative stress and protein oxidation in the aging process / Free Radical Biol. Med. 2002. Vol. 33. P. 37—44.

Sohal R. S., Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging / Science. 1996. Vol. 273. P. 59—63.

Sonntag W. E., Lynch C. D., Cefalu W. T. et al. Pleitropic effects of growth hormone and insu- lin-like growth facor (IGF)-1 on biological aging: inferences from moderate caloric-restrictd animals / J. Gerontol. Biol. Sci. 1999. Vol. 54A. P. B521—B538.

Spindler S. R. Rapid and reversible induction of the longevity, anticancer and genomic effects of caloric restriction / Mech. Ageing Dev. 2005. Vol. 126. P. 960—966.

Stokkan K. A., Reiter R. J., Nonaka K. O. et al. Food restriction retards ageing of the pineal gland / Brain Res. 1991. Vol. 545. P. 66—72.

Stuart G. R., Oda Y., de Boer J. G., Glickman B. W. No change in spontaneous mutation frequency or specificity in dietary restricted mice / Carcinogenesis. 2000. Vol. 21. P. 317—319.

Sun D., Muthukumar A. R., Lawrence R. A., Fernandes G. Effects of calorie restriction on polymicrobial peritonitis induced by cecum ligation and puncture in young C57BL/6 mice / Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2001. Vol. 8. P. 1003—1011.

Tavernarakis N., Driscoll M. Caloric restriction and lifespan: a role for protein turnover? / Mech. Ageing Dev. 2002. Vol. 123. P. 215—229.

Timiras P., Yaghmaie, Saeed O. et al. The aging phenomen: caloric restriction and hormones promote neural cell survival, growth, and de-differentiation / Mech. Ageing Dev. 2005. Vol. 126. P. 3—9.

Walford R. L., Spindler S. R. The response to caloric restricton in mammals shows features also common to hibernation: a cross-adaptation hypothesis / J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 1997. Vol. 52. P. B179—B183.

Warner H. R., Fernandes G., Wang E. A unifying hypothesis to explain the retardation of aging and tumorigenesis by caloric restriction / J. Gerontol. Biol. Si. 1995. Vol. 50A. P. B107—B109.

Weindruch R., Kayo T., Lee C. K., Prolla T. A. Microarray profiling of gene expression in aging and its alteration by caloric restriction in mice / J. Nutr. 2001.Vol. 131. P. 918S—923S.

Weindruch R., Walford R. The Retardation of Aging and Disease by Dietary Restriction. Springiefld, Ill.: C. C. Thomas, 1988. 310 p.

Weindruch R., Kayo T., Lee C. K., Prolla T. A. Gene expression profiling of aging using DNA microarrays / Mech. Ageing Dev. 2002. Vol. 123. P. 177—193.

142

à ë à â à 15

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ

Cквозь лет воронку просыпаясь, Песчинки дней влекут на дно. Я, право, очень сомневаюсь, Что это изменить дано.

Â. À. Часы жизни

15.1. ВВЕДЕНИЕ

Все хотят жить долго, но никто не хочет быть старым.

Бенджмин Франклин

Увеличение продолжительности активной жизни человека является одной из важнейших задач геронтологии и в целом современной профилакти- ческой медицины. Когда говорят о развитии гериатрии (т. е. лечении пожилых больных), то как бы признается неэффективность мер профилактики преждевременного старения. Вместе с тем есть основания полагать, что именно этот подход является наиболее адекватным и, главное, перспективным в смысле достижения результата направлением. В настоящее время известно более 20 веществ, в отношении которых показана способность увеличивать продолжительность жизни животных, получивших название геропротекторов (Обухова, 1975; Фролькис, Мурадян, 1988; Zg-Nagy et al., 1994; Анисимов, 2003; Anisimov, 2001a). Это название, уже укоренившееся в научной литературе, представляется весьма удачным, поскольку буквально означает «предупреждение старения». В отличие от гериатри- ческих средств, предназначенных для лечения заболеваний у пожилых или улучшения качества их жизни (Turnheim, 2004), геропротекторы могут и, видимо, должны применяться в молодом и зрелом возрасте. В настоящее время в качестве средств, увеличивающих продолжительность жизни, рассматривают и некоторые другие воздействия, например введение эмбриональных стволовых клеток, электростимуляцию ядер гипоталамуса, физические упражнения и т. п. Cледует заметить, что широко применяющийся термин «медицина антистарения» («antiaging medicine») несколько скомпрометирован в научном сообществе неадекватной рекламой различ- ных препаратов и методов (Butler et al., 2002; Blagosklonny, 2007; Анисимов, 2008).

В связи с этим встает вопрос о безопасности длительного применения средств продления жизни, что включает не только непосредственные побочные и токсические эффекты, но и отдаленные последствия, включая раз-

144

Часть V. Модифицирующие факторы старения как средства для изучения его механизмов

витие новообразований (Anisimov, 2001, 2006; Warner et al., 2000; Hefti, Bales, 2006). Этот аспект представляется особенно важным, поскольку именно постарение населения, т. е. увеличение в его структуре доли лиц пожилого возраста, обусловливает значительную часть наблюдаемого в нашем веке прироста заболеваемости злокачественными новообразованиями (cм. главу 11). Поэтому при разработке мероприятий, направленных на увеличение продолжительности жизни человека, необходимо учитывать возможный риск увеличения при этом частоты возникновения опухолей. Это особенно важно еще и потому, что в популярной и подчас научной литературе широко пропагандируются разнообразные средства для продления жизни и «омоложения» без какого-либо серьезного обоснования и доказательства их эффективности и безопасности.

Предложенные на основании различных теорий старения геропротекторы обладают различным механизмом действия, и сопоставление данных об их влиянии на продолжительность жизни и на показатели биологического возраста, с одной стороны, с данными об их влиянии на развитие спонтанных новообразований и других патологических процессов — с другой, позволяет глубже понять характер взаимодействия двух фундаментальных биологических процессов — старения и канцерогенеза.

15.2. АНТИОКСИДАНТЫ

Всего более живут в том случае, если менее всего заботятся о продлении жизни, но соблюдают, однако, осторожность, дабы не сократить ее каким-либо неверным вмешательством в целесообразно организованную жизнедеятельность организма.

Иммануил Кант

15.2.1. Природные и синтетические антиоксиданты

Предложение использовать антиоксиданты в качестве геропротекторов основано на свободнорадикальной теории старения (см. главы 2 и 4). Свободные радикалы, образующиеся в результате различных окислительных реакций в организме, оказывают множественные повреждающие эффекты на макромолекулы (нуклеиновые кислоты и белки), вызывая их деградацию и старение. Эта теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистые заболевания, возрастные иммунодепрессия и дисфункция мозга, катаракта, рак и некоторые другие). Полагают, что активные формы кислорода вызывают повpеждения мембpан, коллагена, ДНК, хpоматина, стpуктуpных белков, а также участвуют в эпигенетической pегуляции экспрессии ядерных и митохондриальных генов, приводя к метилированию ДНК, влияют на внутpиклеточный уpовень кальция и т. д. (Harman, 1994). Подсчитано, что за

145

В. Н. Анисимов

70 лет жизни человека организм производит около 1 т радикалов кислорода, хотя только 2—5 % вдыхаемого с воздухом кислорода превращается в его токсические радикалы. В клетке крысы может возникать до 104 вызванных активными формами кислорода повреждений ДНК в день, и при постоянных условиях до 10 % молекул белка могут иметь карбонильные модификации. Подавляющее большинство из них нейтрализуется еще до того, как успевают повредиться те или иные компоненты клетки. Так, из каждого миллиона образующихся супероксидных радикалов от ферментной защиты ускользает не более четырех. То обстоятельство, что продукты взаимодействия активных форм кислорода с макромолекулами постоянно обнаруживаются в органах и тканях организма, свидетельствует о том, что системы антиоксидантной защиты недостаточно эффективны и что клетки постоянно подвергаются окислительному стрессу. Противодействие ему может играть существенную роль в механизме геропротекторного действия эндогенных и экзогенных антиоксидантов.

Препараты, обладающие свойствами антиоксидантов (гидрохлорид цистеина или 2-меркаптоэтиламина, дигидрохлорид 2,2-диаминодиэтилсульфида, аскорбиновая кислота, 2-меркаптоэтанол), увеличивали продолжительность жизни мышей различных линий, однако действие их было непостоянным и не всегда воспроизводилось (Harman, 1994, 1998). По данным M. Heidrick и соавт. (1984) включение 2-меркаптоэтанола в рацион мышей увеличивало среднюю и максимальную продолжительность их жизни, замедляло появление опухолей и снижало частоту их развития. У мышей линии Swiss, характеризующихся низкой частотой спонтанных опухолей, использованные антиоксиданты не влияли на продолжительность жизни (Harman, 1994). Не оказал влияния на продолжительность жизни мышей и развитие у них спонтанных опухолей другой антиоксидант — диметиламиноэтанол (Stenback et al., 1988). Добавление с 16-месячного возраста в течение всей последующей жизни с кормом витамина С в виде аскорбил-2-полифосфата (10 кг/кг–1) самкам мышей линии С57BL/6, которые при этом содержались при пониженной температуре помещения (+7 ± 2 °С), не оказало никакого влияния на среднюю или максимальную ее продолжительность, потребление корма или общий обмен (Selman et al., 2006). Не было выявлено влияния витамина С на уровень возрастного накопления окислительных повреждений ДНК в печени и лимфоцитах. Изучение экспрессии генов у мышей контрольной и подопытной групп показало, что витамин С угнетал в печени экспрессию ряда генов ферментов антиоксидантной защиты (Selman et al., 2006).

Бутилированный гидрокситолуол (2,6-диберт-бутил-4-метилфенол) увеличивал продолжительность жизни мышей, что было обусловлено, по мнению авторов, снижением частоты развития спонтанных опухолей (Clapp et al., 1979). Однако в ряде наблюдений показано, что бутилированные гидрокситолуол и гидроксианизол вызывают развитие опухолей различных локализаций у мышей, крыс и хомячков (Babich, 1982). Добавление в рацион с трехмесячного возраста самцам и самкам мышей линии СЗН 0.5 % антиок-

146

Часть V. Модифицирующие факторы старения как средства для изучения его механизмов

сиданта этоксихина увеличивало продолжительность их жизни (Comfort et al., 1971). Авторы не приводят данных о частоте спонтанных опухолей у животных контрольных и подопытных групп. У крыс этоксихин вызывал пренеопластические изменения в почках и ускорял, как отмечают авторы, старение животных (Manson et al., 1987).

В опытах Л. К. Обуховой и Н. М. Эмануэля (1983) мыши различных линий получали эпигид (2-этил-6-метил-3-оксипиридин — структурный аналог витамина В6). Обладающий антиоксидантными свойствами, этот препарат не влиял на частоту и скорость роста спонтанных опухолей молочной железы у мышей линии SHK, характеризующихся высокой частотой этих новообразований, но увеличивал латентный период их развития, а также среднюю продолжительность жизни (с 13.7 до 17.8 месяца). В опытах с 8-месячными мышами на протяжении последующих 6 месяцев жизни выживаемость в подопытных и контрольных группах достоверно не различа- лась. Начиная с возраста 15 месяцев, смертность в подопытной группе заметно уменьшалась, а максимальная продолжительность жизни увеличи- лась на 23 %, составив 28 месяцев по сравнению с 18 месяцами в контроле. Эпигид не влиял на продолжительность жизни и частоту спонтанных новообразований у мышей линий AKR и гибридов F1 (C57BL CBA). Возможно, что влияние эпигида на развитие опухолей молочной железы обусловлено его антигонадотропным эффектом (Anisimov, 1987).

Добавление в пищу большой дозы a-токоферола (витамина Е), обладающего свойствами антиоксиданта, существенно увеличивало 50%-ную выживаемость самцов крыс, но не оказывало влияния на максимальную продолжительность их жизни (Porta et al., 1980). Авторы отметили уменьшение частоты и увеличение латентного периода развития спонтанных злокачественных опухолей. Витамин Е, вводимый с кормом, не влиял на максимальную продолжительность жизни мышей линии СЗН/Не и LAF1, но увеличивал число доживших до 24 месяцев (Blackett, Hall, 1981). Авторы объясняют полученный результат снижением числа спонтанных опухолей у подопытных мышей. Molrey и Trainor (2001) сообщили, что добавление в корм витамина Е в дозе 400 мг/кг веса тела не влияло на среднюю продолжительность жизни животных. Добавление витамина Е в большой дозе в корм мышам линии CD-1/UCadiz (5.0 г/кг корма, 100 мг/кг веса тела), начиная с возраста 28 недель, увеличивало на 40 % среднюю продолжительность жизни у самцов и на 14 % у самок (Navarro et al., 2005). Максимальная продолжительность жизни увеличивалась под влиянием приема токоферола только у самцов (на 17 %). При этом у самцов улучшались показатели физической и двигательной активности, а также нормализовались показатели свободнорадикальных процессов. У мышей С57BL/6J длительное введение с кормом витамина Е не влияло на частоту спонтанных лимфом (Lipman et al., 1998). C другой стороны, дефицит витамина Е в рационе не увеличивает частоту лимфом тимуса у мышей линии AKR. Имеются также данные об усилении под влиянием витамина Е канцерогенеза в толстой кишке, индуцируемого 1,2-диметилгидразином (Anisimov, 1987). На модели двухстадийного канце-

147

В. Н. Анисимов

рогенеза кожи, инициируемого ДМБА, a-токоферол и витамин С в больших дозах действуют как промоторы канцерогенеза (Mitchel, McCann, 2003).

Были высказаны предположения, что b-каротин и ретинол, являющиеся антиоксидантами, а в ряде случаев антиканцерогенами, могут обладать свойствами геропротекторов (Cutler, 1995). Обнаружена значительная положительная корреляция между уровнем каротиноидов в сыворотке крови и ткани мозга и максимальным потенциалом продолжительности жизни вида (Cutler, 1995). Данных в поддержку этого предположения пока недостаточ- но. Самцам крыс с 21—25-месячного возраста к корму добавляли различ- ные ретиноиды (Ohshima et al.,1985). Разницы в среднем возрасте смерти, выживаемости или частоте животных с опухолями между контрольными и получавшими ретиноиды крысами обнаружено не было. Два из трех исследованных ретиноидов увеличивали частоту развития аденом островков поджелудочной железы, а один снижал частоту спонтанных опухолей кожи. У самок мышей СВА добавление к корму бета-каротина не приводило к сколько-нибудь заметному увеличению показателей продолжительности жизни, а применение коэнзима Q10 сопровождалось сокращением продолжительности жизни (Cоловьева и др., 1999). Не наблюдалось достоверного увеличения продолжительности жизни, устойчивости к окислительному стрессу или уменьшения частоты амилоидоза и злокачественных новообразований (лимфом, гистиоцитарных сарком, карцином молочной железы) при введении Q10 с кормом мышам SAMP1 (Yan et al., 2006). При добавлении разных доз коэнзима Q10 в корм самцов мышей наблюдалось увеличение содержания коэнзимов Q9 è Q10 в различных органах животных, однако не было выявлено какого-либо влияния препарата на активность антиокислительной системы и продолжительность жизни мышей (Sohal et al., 2006). Однако когда коэнзим Q10 вводили с кормом самцам крыс Вистар, то было отмечено увеличение на 11.7 % cредней и на 24 % максимальной продолжительности жизни (Quiles et al., 2004). При этом уменьшалась популяционная скорость старения животных. К сожалению, авторы не приводят данных о развитии спонтанных опухолей у подопытных крыс.

Селен как компонент глутатион-пероксидазы преимущественно защищает от повреждений клетки, индуцированные липидными перекисями, предотвращает аутоокиcление липидных мембран и необходим для нормального всасывания витамина Е и задержке его в плазме. На разных моделях показана cпособность селена оказывать профилактическое действие на химический канцерогенез (Anisimov, 1987). Введение мышам линии С3Н селена с питьевой водой в течение 15 месяцев на 72 % уменьшало частоту спонтанных опухолей молочной железы (Schrauzer, Ishmael, 1974). Селен в дозе 2 или 6 ppm увеличивал среднюю продолжительность жизни мышей линии BALB/cfC3H и существенно снижал частоту развития у них опухолей (Medina, Shepherd, 1980). В опытах на крысах под влиянием селена увеличивалась средняя продолжительность жизни (Schroeder, Mitсhener, 1971). Препарат не влиял на массу тела у самцов и несколько повышал его у самок. Было отмечено увеличение концентрации холестерина в крови у под-

148

Часть V. Модифицирующие факторы старения как средства для изучения его механизмов

опытных животных и усиление отложения его в аорте. Частота спонтанных опухолей у крыс, получавших селен, к концу 2-го года жизни не отличалась от контроля, однако значительно превышала этот показатель у крыс старше 30 месяцев. Главным образом увеличивалась частота злокачественных новообразований. Имеются данные о развитии опухолей печени у крыс, полу- чавших селен с кормом (Черкес и соавт., 1962). E. Mocchegiani и соавт. (1998) сообщили об улучшении показателей иммунного статуса и увеличе- нии продолжительности жизни старых мышей при добавлении им в корм цинка. Однако о частоте развития новообразований в контрольной и подопытной группах не сообщается.

В опытах А. И. Газиева (Gaziev et al., 1996; Газиев и др., 1997) дополнительное введение с кормом мышам антиоксидантной смеси, состоящей из b-каротина, витаминов Е и С, рутина, глюконата цинка и селенита натрия, увеличивало на 16 % среднюю продолжительность их жизни и усиливало экспрессию ряда генов антиоксидантной защиты в клетках организма. Авторы отметили, что эффект антиоксидантной смеси проявлялся лишь при ее назначении с раннего (двухмесячного) возраста. Lemon и соавт. (2005) давали мышам антиоксидантную смесь, содержащую b-каротин, витамины Е, D, С и группы В, карнитин, Q10, ДГЭА, мелатонин (0.01 мг/день), ацетилцистеин, рутин, селен, пиколинат хрома, чеснок, экстракт гинкго билоба (всего 31 ингредиент). Средняя продолжительность жизни мышей увеличилась на 11 % по сравнению с контролем (р < 0.02), тогда как различие в максимальной продолжительности жизни было весьма незначительным.

Содержание самцов мышей линии C57BL6 на диете, в которой путем специальной температурной обработки было на 50 % снижено количество AGEs (конечных продуктов гликозилирования), увеличивало среднюю продолжительность их жизни на 15 %, а максимальную — на 6 % по сравнению с мышами на обычной диете (Cai et al., 2007). При уровне 50 % смертности в контроле 75 % мышей подопытной группы были живы, а к моменту гибели последней контрольной мыши (121 неделя) дожили 40 % мышей на специальной диете. Исследования показали, что такая диета с низким содержанием AGEs, приводит к уменьшению возрастного накопления окислительных повреждений в тканях мышей, уровня в них AGEs и p66shc, улуч- шению показателей резистентности к инсулину и выраженности гломерулосклероза.

Имеются данные о пролонгирующем жизнь крыс действии ряда препаратов, содержащих комплекс витаминов, аминокислот и микроэлементов (декамевит, квадевит, ампевит и оркомин) (Фролькис, Мурадян, 1988, 1992). Отмечается, что у крыс при длительном приеме этих препаратов снижалась частота развития спонтанных опухолей.

Представляет значительный интерес рассмотрение экспериментов по продлению жизни с помощью антиоксидантов с точки зрения теории надежности (Кольтовер, 2004). Подчеркивается, что такие вещества, как эмоксипин (2-этил-6-метил-3-оксипиридин) или дибунол (он же — ионол, 4-ме- тил-2,6-дитретбутилфенол), в химических системах действительно способ-

149

В. Н. Анисимов

ны перехватывать АФК, однако маловероятно, что in vivo они действуют по антиоксидантному механизму. Так, константа скоростей реакций антиоксидантов с радикалом O–2 не превышают 102 Ì–1 ñ–1, что не позволяет им конкурировать за этот радикал с СОД, у которой величина этой константы около 109 Ì–1 ñ–1. Гидроксильный радикал (ОН·), образующийся в реакции O–2 ñ Í2Î2 в присутствии металлов переменной валентности (реакция Фентона), является настолько сильным окислителем, что он реагирует с одинаково высокой константой скорости, близкой к диффузионному пределу (1010...1011 Ì–1 ñ–1) с любым органическим веществом и в условиях клетки его просто невозможно перехватить никаким антиоксидантом (Кольтовер, 2004). Сомнения в антиоксидантном механизме действия многих «антиоксидантов» высказываются и другими авторами (Голубев, 2003; Azzisi et al., 2004; Yin, Chen, 2005).

Исследования, выполненные на мышах линии SAM с ускоренным старением, показали, что натуральный дипептид карнозин (b-аланил-L-гисти- дин), обладающий антиоксидантыми свойствами, увеличивал выживаемость животных (Болдырев, 1998). Вместе с тем возможно, что эффект карнозина обусловлен его способностью уменьшать гликозилирование белков и тем самым предупреждать преждевременное старение (Hipkiss, 2005).

Таким образом, исследованные к настоящему времени в качестве геропротекторов антиоксиданты различным образом влияли на спонтанный канцерогенез. Это влияние проявлялось не у всех линий животных, не всегда воспроизводилось и в ряде случаев выражалось лишь в увеличении латентного периода развития опухолей без изменения их частоты, снижении или даже увеличении ее. По-видимому, влияние антиоксидантов на развитие опухолей реализуется главным образом на стадии инициации канцерогенеза и сводится в конечном счете к модификации эффективной дозы канцерогена (Anisimov, 1987). Некоторые антиоксиданты снижают потребление пищи, что само по себе эффективно увеличивает продолжительность жизни и тормозит развитие опухолей. Имеются сообщения о стимулирующем влиянии некоторых антиоксидантов на иммунный ответ (Anisimov, 1987). По-видимому, среди факторов, модифицирующих возрастное увеличение частоты опухолей, у действия антиоксидантов ведущее значение имеют их иные, чем антисвободнорадикальные, фармакологические свойства, которые могут весьма различаться у разных препаратов. Cледует подчеркнуть, что эпидемиологические данные и результаты клинических испытаний различных антиоксидантов в качестве средств, снижающих заболеваемость, не представили убедительных данных об их эффективности. За исключением витамина Е и, возможно, витамина С, которые уменьшают перекисное окисление липидов, в отношении всех других антиоксидантов нет убедительных доказательств их защитного эффекта у человека (McCall, Frei, 1999).

В 11 исследованиях, в которых изучался эффект различных комбинаций антиоксидантов, включая a-токоферол, аскорбиновую кислоту и b-каротин, на сердечно-сосудистую заболеваемость, лишь в 4 был выявлен позитив-

150