2 курс / Нормальная физиология / Молекулярные_и_физиологические_механизмы_старения_в_2_т_,_Т_2_Анисимов

Часть V. Модифицирующие факторы старения как средства для изучения его механизмов

который стимулирует резистентность клеток к апоптозу, ослабляя способность ð53 вызывать апоптоз и усиливая активность антиапоптозной системы Ku70-Bax (Sinclair, 2005).

14.4.8. Эволюционный аспект

Эволюция — не приспособленье вида к незнакомой среде, но победа воспоминаний над действительностью.

Иосиф Бродский

При анализе возможного эволюционного значения ограничения пищи для увеличения продолжительности жизни должны быть рассмотрены три возможности (Kirkwood, Shanley, 2005).

1.Увеличение продолжительности жизни, вызываемое ограничением пищи, представляет собой прямую эволюционную адаптацию.

2.Влияние ограничения пищи на продолжительности жизни опосредовано механизмами, которые существуют в связи с балансом ресурсов (tra- de-off), но сами по себе не являются непосредстственно адаптивными.

3.Эффект ограничения пищи состоит в простом механистическом ответе, который не имеет особого значения для эволюционного контроля старения и долголетия.

В дикой природе в периоды ограниченного по каким-либо причинам количества корма (например, при засухе) размножение грызунов (мышей и крыс) существенно угнетается. Это может давать животным, которые отве- чают замедлением репродуктивного старения в ответ на голод, селективное преимущество для выживания (Harrison, Archer, 1989). R. Holliday (1989) полагает, что избирательное преимущество имеют индивидуумы с геномом, который отвечает на ограничение поступления пищи переключением энергозатрат на поддержание постоянства сомы, а не на репродукцию. При длительном ограничении доступа к пище (как это имеет место при экспериментальном ограничении калорийности питания) такое переключение приводит

êзамедлению старения. Когда же корма становится вдоволь, такие особи быстро восстанавливают фертильность и производят потомство. Эта теория получила поддержку и развитие в ряде последующих работ. Полагают, в ча- стности, что наряду с хорошо известными сезонными колебаниями способности к размножению, периодами оцепенения и гибернации геропротекторный эффект ограничения калорийности питания может быть адаптивным фактором при непредсказуемом (случайном) голодании (Masoro, Austad, 1996). Кроме того, поскольку выживание связано с поиском пищи и созданием ее запасов, что сопряжено с увеличением конфронтации с конкурентами, этот механизм эволюционно важен и служит для переключения потока энергии на борьбу за выживание. В этом позиция авторов находится в соответствии с теорией гормезиса (см. выше). Эта точка зрения близка

131

В. Н. Анисимов

также к представлениям о сходстве индуцируемого калорийно ограниченной диетой состояния в организме и состояния гибернации (зимней спячки) (Walford, Spindler, 1997). Недавние наблюдения, выполненные на 10 видах коловраток (Kirk, 2001), и результаты компьютерного моделирования выживания виртуальной дикой мыши (Shanley, Kirkwood, 2001) свидетельствуют в пользу гипотезы R. Holliday.

14.5.ОГРАНИЧЕНИЕ КАЛОРИЙНОСТИ ПИТАНИЯ

ÓЧЕЛОВЕКА

Несмотря на впечатляющие результаты исследования воздействия калорийно ограниченной диеты на продолжительность жизни лабораторных животных, включая обезьян, вопрос о применимости этого подхода для увеличения продолжительности жизни человека остается открытым (Dirks, Leeuwenburgh, 2006). При анализе результатов Балтиморского лонгитудинального проекта по изучению старения было установлено, что выживаемость мужчин существенно выше, если они имеют более низкую температуру тела, низкий уровень инсулина в крови и выше уровень дегидроэпиандростерона по сравнению с другими обследуемыми по этой программе (Roth et al., 2002). Среднее потребление калорий жителями Японии составляет 2761 кКал в день, что на 17 % меньше, чем потребляют жители экономиче- ски разивитых стран Европы (3314 кКал/день) и на 27 % меньше, чем жители США (3774 кКал/день), что можно интерпретировать как доказательство того, что жители Японии, имеющие наибольшую ожидаемую продолжительность жизни в мире, уже находятся на ограниченной калорийно диете (Goto, 2006; Willcox et al., 2006, 2006а). Интересно, что в Японии калорийность питания практически не изменяется с 1950 г. и даже несколько снизилась в последние годы. В префектуре Окинава, отличающейся самой большой ожидаемой продолжительностью жизни в Японии и самой высокой ча- стотой столетних (около 50 на 100 000 человек населения, что в 4—5 раз выше, чем в большинстве индустриализированных стран), ежедневное потребление калорий существенно ниже, чем в целом по стране (Goto, 2006). При этом, на Окинаве смертность от инсульта, рака и сердечно-сосудистых заболеваний была также меньше. Вместе с тем, несмотря на то что процент столетних на Окинаве выше, чем где-либо в другом месте, продолжительность жизни самых старых людей на этом острове не превышает таковой в других регионах (Holloszy, Fontana, 2007). Это наблюдение отличает данные, полученные на людях, от результатов опытов по ограничению калорийности питания у крыс и мышей, поскольку самые старые особи на такой диете всегда живут дольше, чем самые старые, получавшие корм ad libitum.

По данным Л. П. Хорошининой (2002), люди среднего и пожилого возраста, пережившие в детстве блокаду Ленинграда, умирали достоверно раньше (на 1.3—1.8 года), чем люди в группе сравнения. Ею выявлено уско-

132

Часть V. Модифицирующие факторы старения как средства для изучения его механизмов

ренное развитие многих соматических заболеваний у таких людей. Так, у женщин достоверно чаще выявлялись сахарный диабет, выраженное ожирение, тяжелая артериальная гипертензия, хронический атрофический пангастрит. У мужчин, переживших блокаду, таких заболеваний выявлено не было, но наблюдалось учащение развития желчекаменной болезни. У мужчин также выявлены ускоренные темпы развития заболеваний, более тяжелый вариант течения атеросклеротического поражения аорты, у них чаще были острые инфаркты миокарда. Л. П. Хорошинина (2002) полагает, что воздействие экстремальных факторов, и прежде всего длительного голодания, вызывает дисфункции многих регуляторных систем: гипоталамо-гипофизар- но-эндокринных структур, эндотелия сосудов, изменения тонуса симпати- ческой нервной системы и т. д., ведущие в конечном счете к ускоренному старению организма и развитию связанной с возрастом патологии.

При выполнении проекта «Биосфера-2», заключавшегося в двухлетнем пребывании людей в пустыне штата Аризона в экологически замкнутом и изолированном от внешней среды помещении, с ограниченным на 30 % рационом, были получены данные свидетельствующие о некоторых положительных изменениях состояния и физиологических параметров испытуемых (Weyer et al., 2000). В частности, было отмечено снижение основного обмена, температуры тела, систолического и диастолического артериального давления. Кроме того, снижалась концентрация в крови глюкозы, инсулина и тиреоидных гормонов.

Наблюдения над пациентами дома сестринского ухода для престарелых в Испании показали, что 35 % сокращение калорийности питания в течение 3 лет сопровождалось уменьшением посещаемости врача и небольшим уменьшением смертности (Hursting et al., 2003). Жители острова Окинава, потребляющие на 40 % меньше калорий, чем жители основных островов Японии, живут дольше и имеют меньшую частоту злокачественных новообразований и сердечно-сосудистых заболеваний (Heilbronn, Ravussin, 2003). Результаты пилотного эксперимента по ограничению калорийности питания в те- чение 2 лет у людей (проект «Биосфера-2») также свидетельствуют о положительном влиянии такой диеты на физиологические функции организма (Weyer et al., 2000).

L. Fontana et al. (2004) cообщили о результатах исследования, в котором оценивалась эффективность ограничения калорийности питания у людей, соблюдавших такую диету в среднем в течение 6 лет, по сравнению с подобранными по возрасту и другим параметрам здоровых людей, придерживавшихся обычной американской диеты. Средний возраст 18 испытуемых был 50 ± 10 лет (от 35 до 82 лет), все они не курили, не имели хронических заболеваний и не принимали гиполипидемических, антигипертензивных или других лекарств. Испытуемые потребляли ежедневно от 1112 до 1958 кКал. В их рацион входили фрукты, овощи, орехи, злаки, протеины и мясо. 26 % калорий они получали из белков, 28 % из жиров и 46 % из углеводов. Никто из них не употреблял сладкие напитки, закуски и десерт. Лица, вошедшие в контрольную группу (18 человек), потребляли 1976—

133

В. Н. Анисимов

3537 кКал в день и не имели никаких органичений в сладком. Было установлено, что у лиц, придерживавшихся органиченной по калорийности диеты, был меньше вес тела, уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицериды, глюкозы, инсулина, С-реактивного белка, тромбоцитарного фактора роста АВ (PDGF-AB), систолического и диастолического артериального давления и выше уровень липопротеинов высокой плотности, чем в контрольной группе. Авторы полагают, что диета ограниченной калорийности существенно снизила риск развития атеросклероза у испытуемых, что подтверждалось также сниженным у них на 40 % толщины интимы медиа артерий. Было отмечено также снижение частоты развития воспалительных процессов у испытуемых по сравнению с контрольной группой.

Âдругом исследовании добровольцы в течение 6 месяцев придерживались диеты, калорийность которой составляла на 25 % меньше необходимой для обеспечения базальных энергетических затрат, либо диеты, ограниченной на 12.5 % в сочетании с физической нагрузкой, соответствующей 12.5 % энергетических затрат, или очень низкокалорийной диеты (890 кКал/день), до 15 % снижения веса тела (Heilbronn et al., 2006). Через 6 месяцев наблюдалось снижение веса тела, уровня инсулина в крови натощак, тогда как уровень глюкозы и экскреции ДГЭА-сульфата не изменялся по сравнению с показателями у контрольной группы. Во всех группах при ограничении калорийности диеты снижалась температура тела и уровень повреждений ДНК, тогда как концентрация карбонильных остатков белка не изменялась. Авторы отметили, что величины двух биомаркеров старения (уровень инсулина натощак и температура тела) отчетливо снижались при ограничении калорийности диеты у людей.

Âболее продолжительном исследовании (1 год) (Racette et al., 2006) принимали участие добровольцы в возрасте 50—60 лет и был менее строгий режим ограничения, составивший 16 % в первые 3 месяца и 20 % в последующие. Такое питание предоставлялось с 3 месяцев. Участники посещали еженедельные индивидуальные или групповые собрания первые 6 месяцев, потом реже. Вторая группа, «упражнений», пыталась сохранять исходное потребление калорий, но выполняла достаточно упражнений, чтобы создать энергетический дефицит, эквивалентный таковому в первой группе. Все обследуемые еженедельно взвешивались и работали с физиологами для разработки и мониторинга программы упражнений. Контрольная группа не имела ограничений по диете и не занималась упражнениями. Ее членам только были даны советы по здоровому питанию. Через 1 год члены группы с ограничением калорийности питания потеряли примерно 11 % веса тела и 5 % жировых отложений. В группе выполнявших упражнения потеря веса тела составила 8.4 % и на 5 % уменьшились жировые отложения. Участники контрольной группы потеряли 1.7 % веса тела, и у них не было выявлено изменений в величине жировых отложений. Соблюдение правил в группе с ограничением питания было лучше в первые 6 месяцев, чем в последующие. На протяжении всего года группа с ограничением питания достигла снижения калорийности на 11.5 % по сравнению с исходным, тогда

134

Часть V. Модифицирующие факторы старения как средства для изучения его механизмов

как группа, выполнявшая упражнения, достигла 59 % от предписанного плана упражнений. В целом первые результаты исследований влияния ограниченной по калорийности диеты на человека свидетельствуют о том, что такая диета обладает довольно мощным превентивным эффектом, прежде всего в отношении вторичных проявлений старения. К таким эффектам относится существенное снижение риска развития атеросклероза и диабета, увеличение адаптивных возможностей организма (наблюдаемое у мышей и крыс), снижение воспалительных факторов (уровня С-реактивного белка и TNFa, уровня трийодтиронина и более эластичный («молодой») левый желудочек сердца при допплер-эхографии (Holloszy, Fontana, 2007).

Как указывает в своем комментарии S. N. Austad (2007), эти испытания влияния калорийно ограниченной диеты на людях, особенно рассматриваемые в контексте других исследований на приматах, ставят два важных вопроса. Первый — если бы мы были уверенны, что такая диета замедляет старение у людей, способны ли люди даже на небольшое ограничение потребления калорий? Ответ, очевидно, отрицательный, что неудивительно в свете склонности к тучности в последнее время, кроме, конечно, небольшого количества энтузиастов. Люди, решившие принять участие в исследованиях эффектов ограниченной калорийно диеты, даже при достаточном консультировании и контроле, не смогли достичь целевых 20 % снижения веса в течение года. Средний участник тем не менее поддерживал около 11 % снижения веса, и возможно, что такой режим может быть полезен для здоровья и самочувствия.

Несмотря на в целом положительный эффект ограничения калорийности питания у людей, все же отмечают, что такая диета может иметь и негативные последствия для некоторых физиологических функций организма. Среди таких проявлений — низкое артериальное давление, потеря либидо, нарушения менструального цикла, остеопороз, повышенная чувствительность к холоду, физическая слабость, замедление заживления ран, депрессия, раздражительность и психологический дискомфорт (Dirks, Leeuwenburgh, 2006). Полагают, что ограничение калорийности питания будет положительно влиять на большинство людей, живущих в условиях изобилия пищи, приводя к снижению избыточной жировой ткани и последующей патологии. Однако анализ данных о влиянии голода на здоровье и продолжительность жизни людей в прошлом свидетельствует о том, что необходимо с осторожностью экстраполировать на человека результаты экспериментов по ограничению калорийности питания у лабораторных животных, живущих в неволе (Prentice, 2005).

В обширном проспективном исследовании Национального института здоровья США и Американской ассоциации пенсионеров оценивалось влияние так называемой средиземноморской диеты на смертность за 1995—2005 гг. в когорте, включающей 214 248 мужчин и 166 012 женщин. Результаты, опубликованные в декабре 2007 г. (Mitrou et al., 2007), свидетельствуют о существенном снижении как общей смертности, так и смертности от некоторых причин. Так, у мужчин смертность от сердечно-сосуди-

135

В. Н. Анисимов

стых заболеваний, рака и любых причин составила соответственно 0.78, 0.83 и 0.79. У женщин на 12 % снизилась общая смертность и на 20 % смертность от всех причин.

14.6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, ограничение калорийности питания является наиболее верифицированным методом увеличения продолжительности жизни животных в эксперименте. Предполагается, что в механизмах увеличения продолжительности жизни при ограничении калорийности питания основную роль играют такие факторы, как замедление роста, уменьшение содержания жира в теле, замедление нейроэндокринных или иммунологических возрастных сдвигов, увеличение репарации ДНК, изменения скорости биосинтеза белков и экспрессии генов, снижение температуры тела и основного обмена, ослабление окислительного стресса (табл. 14.6). Некоторые из этих механизмов, по-видимому, имеют меньшее значение. Так, поскольку ограниче- ние калорийности диеты, начатое в возрасте 12 месяцев, также увеличивает максимальную продолжительность жизни (Weindruch, Walford, 1988), оче- видно, что замедление скорости роста несущественно для продления жизни. Весьма относительно и значение роли снижения содержания жира в теле, поскольку его связь с максимальной продолжительностью жизни у грызунов, содержащихся с питанием без ограничения, неочевидна, а при ограни- ченном питании — прямо пропорциональна (Weindruch, Walford, 1988). До-

Ò à á ë è ö à 14.6

Гипотезы, объясняющие механизм увеличения продолжительности жизни при ограничении калорийности питания (Masoro, 2004, c дополнениями)

136

Часть V. Модифицирующие факторы старения как средства для изучения его механизмов

вольно противоречивы данные в отношении роли уменьшения скорости метаболических процессов при ограниченной калорийности питания. Указывают, что большая* часть потребляемой энергии у животных, содержащихся

âусловиях ограничения калорийности питания, расходуется на поддержание температуры тела, поскольку у них отсутствует жировой слой и понижена на 2 °С температура тела (Duffy et al., 1989).

Несмотря на значительный прогресс в исследованиях с использованием калорийно ограниченной диеты, остается все же неясным точный механизм ее влияния на продолжительность жизни и не получен ответ на вопрос, лежит ли она в основе адаптационной пластичности. Данные, полученные в последние годы о межвидовых и внутривидовых различиях в реакции организмов на применение такой диеты, могут пролить свет на эту проблему. Так, например, показан острый ответ на калорийное ограничение диеты у дрозофил, заключающийся в снижении начальной смертности, но не в снижении скорости старения (Mair et al., 2003; Patridge et al., 2005). Эта ситуация сходна с наблюдающейся у мышей (Dhabbi et al., 2004), но не у крыс, у которых имеет место снижение скорости старения (Patridge et al., 2005). Одно из объяснений различий между мышами и крысами состоит в том, что взрослые мыши могут впадать в состояние ленивой неподвижности (Rikke et al., 2003). Снижение температуры тела при этом состоянии может быть дополнительным механизмом сохранения энергии. Существенные различия

âспособности отвечать снижением температуры тела на такую диету, обнаруженные у мышей различных линий, могут дать важную информацию об относительной важности острого и долговременного ответа на калорийное ограничение диеты (Kirkwood, Shanley, 2005). Полагают, что у дрожжей калорийное ограничение питания вызывает изменения в метаболизме, характеризующиеся сдвигом от ферментации к дыханию (Lin et al., 2002). Работы о возможном эволюционном значении такого метаболического сдвига пока отсутствуют. Исследования в этом направлении могут быть весьма плодотворны для понимания общих путей и механизмов влияния калорийно ограниченной диеты на старение и долголетие у различных видов (Kirkwood, Shanley, 2005).

Результаты опытов с ограничением калорийности питания у генетиче- ски модифицированных мышей свидетельствуют о принципиальной важности степени нарушения (полная или неполная блокада) проведения сигнала

âсистеме инсулин/IGF-1 для увеличения продолжительности жизни. Мыши, у которых отсутствие cигнала IGF-1 индуцируется выключением генов IGF-1 èëè IGF-1R, редко доживают до периода взрослости. Напротив, частичное выключение сигнала у мышей IGF-1R+/–, со сниженным на 50 % уровнем рецепторов IGF-1, мыши Эймса, Снелл и GHR–/– c тканеспецифи- ческой недостаточностью экспрессии IGF-1, живут существенно дольше нормальных сиблингов (Bartke et al., 2007). Аналогичным образом отсутствие инсулина или его действия у мышей и человека ведет к развитию сахарного диабета и гибели, тогда как снижение уровня инсулина у мутантных карликовых мышей, мышей с выключенным геном рецептора гормона рос-

137

В. Н. Анисимов

òà (GHR–/–) или отсутствием гена рецептора инсулина (IRs) в жировой ткани (FIRKO), приводит к увеличению продолжительности жизни животных (Bartke et al., 2007; см. также главу 12). В соответствии с этим умеренное или ограниченное определенными органами снижение уровня передачи сигнала IGF-1 и инсулина сопровождается увеличением продолжительности жизни, тогда как более сильное снижение или полная блокада этого сигнального пути может приводить к неблагоприятным последствиям или даже к летальному исходу. Этот вывод позволяет внести количественный аспект в объяснение кажущегося противоречия между эндокринной ситуацией, ведущей к серьезным заболеваниям у человека, но увеличивающей продолжительность жизни у мышей. Есть основания полагать, что в механизме увеличения продолжительности жизни при ограничении калорийности питания основную роль играет формируемое такой диетой сочетание умеренного снижения экспрессии IGF-1 и уменьшения уровня инсулина, сопровождающееся повышением чувствительности тканей к нему.

Ë è ò å ð à ò ó ð à

Анисимов В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука, 2003. 468 с.

Божков А. И. Низкокалорийная диета как модель увеличения продолжительности жизни и исследования механизмов старения / Успехи геронтол. 2001. Т. 7. С. 89—99.

Фролькис В. В., Мурадян Х. К. Экспериментальные пути продления жизни. Л.: Наука, 1988. 248 с.

Хорошинина Л. П. Голодание в детстве как причина болезней в старости (на примере малолетних жителей блокированного Ленинграда). СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2002. 188 с.

Agarwal S., Sohal R. S. Aging and protein oxidative damage / Mech. Ageing Dev. 1994.

Ando K., Higami Y., Tsuchiya T. et al. Impact of aging and life-long calorie restriction on expression of apoptosis-related genes in male F344 rat liver / Microsc. Res. Tech. 2002. Vol. 59. P. 293—300.

Austad S. N. Vertebrate aging research 2006 / Aging cell. 2007. Vol. 6. P. 135—138.

Barja G. Aging in vertebrates, and the effect of caloric restriction: a mitochonddrial free radical production — DNA damage mechanism? / Biol. Rev. 2004. Vol. 79. P. 235—251.

Bartke A., Chandrashekar V., Dominici F. et al. Insulin-like growth factor 1 (IGF01) and aging: controvrses and new insghts / Biogerontology. 2003. Vol. 4. P. 1—8.

Bartke A., Masternak M. M., Al-Regaiey K. A., Bonkowski M. S. Effects of dietary restriction on the expression of insulin-signaling-related genes in long-lived mutant mice / Interdiscipl. Top. Gerontol. 2007. Vol. 35. P. 69—82.

Berg B. N., Simms N. S. Nutrition and longevity in the rat. II. Longevity and onset of disease with different levels of food intake / J. Nutr. 1960. Vol. 71. P. 255—263.

Bertrand H. A., Lynd F. T., Masoro E. J., Yu B. P. Changes in adipose tissue mass and cellularity through adult life of rats fed ad libitum or life-prolonging restricted diet / J. Gerontol. 1980. Vol. 35. P. 827—835.

Bishop N. A., Guarent L. Two neurons mediate diet-restriction-induced longevity in C. elegans / Nature. 2007. Vol. 447. P. 545—549.

138

Часть V. Модифицирующие факторы старения как средства для изучения его механизмов

Bluher M., Kahn B. B., Kahn C. R. Extended longevity in mice lacking the insulin receptor in adipose tissue / Science. 2003. Vol. 299. P. 572—574.

Bokov A., Chaudhuri A., Richardson A. The role of oxidative damage and stress in aging / Mech. Ageing Dev. 2004. Vol. 125. P. 811—826.

Bonkowski M. S., Roche J., Masternak M. M. et al. Target disruption of growth hormone receptor interferes with the beneficial action of caloric restriction / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. Vol. 103. P. 7901—7905.

Cao X. Y., Liu J., Lian Z. R. et al. Cloning of differentially expressed genes in human hepatocellular carcinoma and nontumor liver / World J. Gastroenterol. 2001. Vol. 7. P. 579—582.

Carey J. R., Liedo P., Harshman L. et al. Life history response of Mediterranian fruit flies to dietary restriction / Aging Cell. 2002. Vol. 1. P.140—148.

Cartee G. D., Kietz E. W., Briggs-Tung C. Adaptation of muscle glucose transport with caloric restriction in adult, middle-aged and old rats / Am. J. Physiol. 1994. Vol. 266. P. R1443—R1147.

Casciano D. A., Chou M., Lyn-Cook L. E., Aiidoo A. Calorie restriction moduates chemically induced in vivo somatic mutation frequency / Environ. Mol. Mutagen. 1996. Vol. 27. P. 162— 164.

Cohen H. Y., Miller C., Bitterman K. J. et al. Calorie restriction promotes cell survival by inducing SIRT1 / Science. 2004. Vol. 305. P. 390—392.

Dempsey J. L., Pfeiffer M., Morley A.A. Effect of dietary restriction on in vivo somatic mutation in mice / Mutat. Res. 1993. Vol. 291. P. 141—145.

Descamps O., Riondel J., Ducros V., Roussel A. M. Mitochondrial production of reactive oxygen species and incidence of age-associated lymphoma in OF1 mice: effect of alternate-day fasting / Mech. Ageing Dev. 2005. Vol. 125. P. 1185—1191.

Dhahbi J. M., Kim H.-J., Mote P. L. et al. Temporal linkage between the phenotypic and genomic responses to caloric restriction / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. P. 5524—5529.

Dirks A. J., Leeuwenburgh C. Caloric restriction in humans: potential pitfalls and health concerns / Mech. Ageing Dev. 2006. Vol. 127. P. 1—7.

Duffy P., Feuers R. J., Leaney J. et al. Effect of chronic caloric restriction on physiological variables related to energy metabolism n the male Fischer 344 rat / Mech. Ageing Dev. 1989. Vol. 48. P. 117—133.

Everitt A. V., Seedsman N. J., Jones F. The effects of hypophysectomy and continuous food restriction, begun at ages 70 and 400 days, on collagen aging, proteinuria, incidence of pathology and longevity in the male rat / Mech. Ageing Dev. 1980. Vol. 12. P. 161—172.

Fontana L., Meyer T. E., Klein S., Holloszy J. O. Long-term calorie restriction is highly effective in reducing the risk for atherosclerosis in humans / Proc. Natl. Acad. Sci. 2004. Vol. 101. P. 6659—6663.

Foster M., Sohal B. H., Sohal R. S. Reversible effects of long-term caloric restriction on protein oxidative damage / J. Gerontol. Biol. Sci. 2000. Vol. 55. P. B522—B529.

Fu C., Hickey M., Morrison M. et al. Tissue and non-specific changes in gene expression by aging and by early stage CR / Mech. Ageing Dev. 2006. Vol. 127. P. 905—916.

Gardner E. M. Caloric restriction decreases survival of aged mice in response to primary influenza infection / J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2005. Vol. 60. P. 688—694.

Goto S. Health span extension by later-life caloric or dietary restriction: a view based on rodent studies / Biogerontology. 2006. Vol. 7. P. 135—138.

Grasl-Kraupp B., Bursh W., Ruttkay-Nedecky B. et al. Food restriction elimiates preneoplastic cells through apoptosos and antagonizes carcinogenesis in ral liver / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. Vol. 91. P. 9995—9999.

Guarente L. Calorie restriction and SIR2 genes — Towards a mechanism / Mech. Ageing Dev. 2005. Vol. 126. P. 923—928.

Hansen B. C., Bodkin N. L. Primary prevention of diabetes mellitus by prevention of obesity in monkeys / Diabetes. 1992. Vol. 42. P. 1809—1814.

Harper J. M., Salmon A. B., Chang Y. et al. Stress resistance and aging: influence of genes and nutrition / Mech. Ageing Dev. 2006. Vol. 127. P. 687—694.

Harrison D. E., Archer J. R., Astle C. M. Effect of food restriction on aging: separation of food intake and adiposity / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. Vol. 81. P. 1835—1838.

139

В. Н. Анисимов

Harrison D. E., Archer J. R. Natural selection for extended longevity from food restriction / Growth Dev. Aging. 1989. Vol. 53. P. 3.

Heilbronn L. K., Ravussin E. Calorie restriction and aging: review of the literature and implications for studies in humans / Am. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 78. P. 361—369.

Heilbronn L. K., de Jonge L., Frisard M. I. et al. Effect of 6-month calorie restriction on biomarkers of longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: a randomized controlled trial / JAMA. 2006. Vol. 295. P. 1539—1548.

Hiona A., Leewenburgh C. Effect of age and calorie restriction on brain neuronal cell death/survival / Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. Vol. 1019. P. 96—105.

Holliday R. Food, reproduction and longevity: is the extended lifespan of calorierestricted animals an evolutionary adaptation? / Bioessays. 1989. Vol. 10. P. 125—127.

Holloszy J. O., Fontana L. Caloric restriction in humans / Exp. Gerontol. 2007. Vol. 42. P. 709—712.

Hursting S. D., Lavigne J. A., Berrigan D. et al. Calorie restriction, aging, and cancer prevention: mechanisms of action and applicability to humans / Ann. Rev. Med. 2003. Vol. 54. P. 131—152.

Ingram D. K., Zhu M., Mamczarz J. et al. Calorie restriction mimetics: an emerging research field / Aging Cell. 2006. Vol. 5. P. 97—108

Jolly C. A. Dietary restriction and immune function / J. Nutr. 2004. Vol. 134. P. 1853— 1856.

Kayo T., Allison D. B., Weindruch R., Prolla T. A. Influences of aging and caloric restriction on the transcriptional profile of skeletal muscle from rhesus monkeys / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98. P. 5093—5098.

Kemnitz J. W., Weindruch R., Roecker E. B. et al. Dietary restriction of adult male monkeys: design, methodology, and preliminary findings from the frst year of study / J. Gerontol. 1993. Vol. 48. P. B17—B26.

Kirk K. L. Dietary restrction and aging: comparative tests of evolutionary hypotheses / J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2001. Vol. 56. P. B123—B129.

Kirkwood T. B. L., Shanley D. P. Food restriction, evolution and aging / Mech. Ageing Dev. 2005. Vol. 126. P. 1011—1016.

Koizumi A., Wada Y., Tuskada M. et al. A tumor preventive effect of dietary restriction is antagonized by a high housing temperature through deprivation of torpor / Mech. Ageing Dev. 1996. Vol. 92. P. 67—82.

Lambert A. J., Merry B. J. Effect of caloric restriction on mitochondrial reactive oxigen species production and bioenergetics: reversal by insulin / Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2004. Vol. 286. P. R71—R79.

Lin S.-J., Defossez P. A., Guarente L. Requirement of NAD and Sir2 for life-span extension by caloric restriction in Saccharomyces cerevisiae / Science. 2000. Vol. 289. P. 2126—2128.

Lin S. J., Kaeberlin M., Andalis A. A. et al. Calorie restriction extends Saccharomyces cerevisiae life span by increasing respiration / Nature. 2002. Vol. 418. P. 344—348.

Mair W., Goymer P., Pletcher S. D., Patridge L. Demography of dietary restriction and death in Drosophila / Science. 2003. Vol. 301. P. 1731—1733.

Masoro E. J. Caloric restriction and ageing: an update / Exp. Gerontol. 2000. Vol. 35. P. 299—305.

Masoro E. J. Hormesis and the antiaging action of dietary restriction / Exp. Gerontol. 1998. Vol. 33. P. 61—66.

Masoro E. J. Overview of caloric restriction and ageing / Mech. Ageing De. 2005. Vol. 126. P. 913—923.

Masoro E. J. Role of sirtuin protein in life extension by caloric restriction / Mech. Ageing Dev. 2004. Vol. 125. P. 591—594.

Masoro E. J. Subfield history: Caloric restriction, slowing aging, and extending life / Science’s SAGE KE, 2003, ns2 (26 February 2003) http:/Sageke.sciencemag.org/cgi/content/full/sageke;2003/8/re2

Masoro E. J., Austad S. N. The evolution of the antiaging action of dietary restriction: A hypothesis / J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 1996. Vol. 51. P. B387—B391.

140