6 курс / Неонатология / Неонатология_В_2_х_томах_Том_1_Шабалов_Н_П_2020
.pdf
Рис. 4.3. Схема кровообращения у плода
До рождения систолическое давление в легочной артерии - около 80 мм рт.ст. (10,7 кПа) и в среднем на 10 мм рт.ст. (1,3 кПа) выше, чем в аорте. Удаление из циркуляции плаценты приводит к увеличению системного сосудистого сопротивления, повышению АКД, чему способствует и «катехолами-новый всплеск» в родах. Выравнивание давления в этих сосудах в сочетании с повышением напряжения кислорода в артериальной крови способствует спазму гладких мышц артериального (боталлова) протока. Через 2 ч после
рождения давление в легочной артерии ниже, чем в аорте, у 70% детей, через 4 ч - у 80%, а через 9 ч - у 90%. Наиболее выраженное снижение давления в легочной артерии происходит на 2-4-й дни, но лишь к 6 нед оно достигает величины, которая характерна для взрослых,- 15-25 мм рт.ст. (2,0-3,3 кПа).
Взаимоотношение давлений крови в легочной артерии и аорте во многом определяется как состоянием легких (их расправлением, вентиляцией), так и особенностями гемодинамики в большом круге кровообращения, поэтому в настоящее время говорят о кардиореспираторной адаптации к условиям внеутроб-ной жизни.
В первые минуты жизни более низкое давление в легочной артерии, чем в аорте, обусловливает обратный шунт (в сравнении с тем, который был у плода) - поступление крови через открытый артериальный проток из аорты в легочную артерию. В первый час жизни доля крови, поступающей из аорты в легочную артерию, составляет около 50% легочного кровотока.
Артериальный проток начинает закрываться приблизительно через 1015 мин, но этот процесс не завершается и за 24 ч. В течение этого времени может быть шунт как слева направо (как правило), так и наоборот (реже), но возможен и бидиректоральный (в обоих направлениях) шунт. Изменения гемодинамики у новорожденных в первые 2 дня жизни представлены на рис. 4.4 и в табл. 4.2.
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Рис. 4.4. Изменения гемодинамики у новорожденных в первые 2 дня жизни (по данным американских неонатологов)
Таблица 4.2. Этапы закрытия артериального протока, по данным цветовой допплерографии, в течение первых суток жизни (у 32 здоровых доношенных новорожденных по данным американских неонатологов) (процент детей с закрытым артериальным протоком)
Возраст |
1-я стадия |
2-я стадия |
3-я стадия |
4-я стадия |
5-я стадия |
Закрыт |
|
30 |
мин |
28 |
47 |
25 |
0 |
0 |
0 |
2 ч |
|
0 |
31 |
56 |
0 |
0 |
0 |
4 ч |
|
0 |
31 |
56 |
12 |
0 |
0 |
8 ч |
|
0 |
18 |
37 |
37 |
0 |
9 |
12 |
ч |
0 |
6 |
19 |
44 |
9 |
22 |
24 |
ч |
0 |
0 |
6 |
19 |
9 |
66 |
Именно наличием транзиторного кровообращения и возможностью биди-ректорального или лево-правого шунта можно объяснить цианоз нижних конечностей у части совершенно здоровых новорожденных в первые минуты после рождения. Тот факт, что
сразу после рождения происходит лишь функциональное закрытие фетальных коммуникаций, создает предпосылки для возникновения патологических шунтов у новорожденных при различных заболеваниях. Спазм мускулатуры протока объясняют повышением напряжения кислорода в крови, приводящим к торможению синтеза вазодилататорных про-стагландинов E1 и E2.
Анатомическое закрытие артериального протока к 2 нед жизни отмечается в 35% случаев, к 8 нед - в 80%. Закрытие овального окна (захлопывается клапан) происходит вскоре после рождения, а анатомическая облитерация отверстия - через несколько месяцев или лет, но и у 10-20% взрослых при зондировании обнаруживается анатомически не закрытое межпредсердное отверстие (при обычной нагрузке функционально оно закрыто).
Стенки пупочных артерий довольно быстро сокращаются после рождения, и через 15 с в них насчитывается более 15 спазмированных участков, а через 45 с пупочные артерии считают уже функционально закрытыми. Давление в пупочной вене падает более медленно (за счет этих факторов и происходит плацентарная трансфузия ребенку), что приводит и к более медленному закрытию венозного (аранциева) протока и возможности в первые дни жизни попадания части крови, оттекающей от кишечника, в нижнюю полую вену, минуя печень. Анатомическое закрытие венозного протока начинается на второй и наиболее активно происходит на третьей неделе жизни.
В связи с преобладанием в миофибриллах новорожденных β-миозина с относительно низкой АТФ-азной активностью, недостаточной функцией кальциевых каналов, небольшим содержанием в митохондриях ферментов, осуществляющих метаболизм и утилизацию свободных жирных кислот, в основном L-карнитина, большим объемом соединительнотканной стромы сердца (70% в периоде новорожденности против 40% в старшем возрасте), но меньшим количеством эластических волокон, сердце новорожденных характеризуется
меньшей, чем в другие возрастные периоды, инотропной активностью миокарда и быстрой дилатацией камер с относительной недостаточностью атриовен-трикулярных клапанов при энергодефиците и других повреждениях. Это определяет целесообразность и эффективность применения у новорожденных при сердечной недостаточности препаратов, улучшающих энергетический метаболизм клетки (L-карнитин, цитохром С, коэнзим Q10 и др.). Кроме того, у плода сердце как источник энергии использует глюкозу (поэтому у новорожденных при гипогликемии возникает митохондриальная депрессия), тогда как у взрослых преимущественно жирные кислоты. Жирные кислоты ухудшают сердечную деятельность плода. Чтобы использовать жирные кислоты в качестве источника энергии, их следует превратить в ацетил-коэнзим А, который эстерифицируется с карнитином и в таком виде транспортируется через митохон-дриальные мембраны при помощи фермента карнитин-Q-пальмитоил транс-феразы. Этот фермент ингибирует малонил-кофермент А, активность которого у плода очень высока. Во время родов резко возрастает синтез глюкагона, снижающего активность малонил-кофермента А, тем самым снимающего блокировку с карнитин-пальмитоил трансферазы, т. е. увеличивая возможность сердца использовать жирные кислоты как источник энергии. Около 30% фетальной сердечной мышцы состоит из сократительных элементов (у взрослых - 60%). Скорость сокращения кардиомиоцита меньше, чем у взрослого. Систолический объем у новорожденного 3,0 мл (0,8 мл/кг), минутный - 420 мл (120 мл/кг). Толерантность новорожденного к увеличению постнагрузки снижена, особенно у недоношенных.
Коронарный кровоток новорожденного - рассыпной, имеется большое количество анастомозов между правой и левой коронарными артериями. Вегетативная регуляция сердца новорожденного характеризуется доминированием симпатического отдела, тогда как вагусное влияние выражено слабо. Отсюда, как правило, бесперспективность
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
применения атропина при брадикардиях. Соотношение диаметра артерий и вен у новорожденных 1:1, тогда как у взрослых 1:2, что является одной из причин более низкого артериального давления у новорожденных.
Следует подчеркнуть, что скорость кровотока у новорожденного в 2 раза выше, чем у взрослого, а вязкость крови - в 10 раз выше.
Транзиторная полицитемия. Встречается у части здоровых новорожденных первых нескольких дней жизни. Все новорожденные имеют полицитемические показатели по отношению к показателям детей старше 1 мес, ибо в 1-й день жизни гематокритное число у них 0,55±0,06, тогда как у взрослых 0,35-0,45. Более того, в первые часы жизни происходит гемоконцентрация (максимум к 4-6 ч) - нарастание уровня гемоглобина, количества эритроцитов и лейкоцитов, увеличение гематокритного числа (табл. 4.3). Выраженность этой тенденции зависит от многих факторов: течения родового акта, объема плацентарной трансфузии, условий внутриутробного развития перед родами и т. д.
Полицитемию диагностируют у новорожденных, имеющих венозное гематокритное число 0,7 л/л и выше или уровень гемоглобина 220 г/л и выше. Она развивается у 2-5% здоровых доношенных новорожденных. У недоношенных детей с массой тела при рождении, отстающей от срока гестации и длины тела,
транзиторные полицитемия и гипервязкость крови встречаются в 7-15% случаев. Этот синдром развивается также у детей с фето-фетальной, материн-ско-фетальной, выраженной плацентарной трансфузией (при родах на дому, поздней перевязке пуповины, предлежании плаценты и др.), а также у переношенных детей, при синдроме Беквита, неонатальном тиреотоксикозе, диабете у матери. Клиническая картина и лечение полицитемии описаны в главе 3.
Таблица 4.3. Показатели объема циркулирующей крови и его компонентов у здоровых новорожденных (М±m) (Таланова И.Ю., 1995)
Показатель |
Пуповина |
Через 1 ч |
Через 6 ч |
Через 12 ч |
Через 24 ч |
ОЦК, мл/кг |
68,0±2,5 |
96,2±1,5 |
109,8±1,8 |
100,5±1,5 |
90,5±2,1 |
Показатель гематокрита, % |
55,1±2,5 |
64,1±2,0 |
69,2±1,8 |
63,5±1,5 |
57,7±1,3 |
ОЦЭ, мл/кг |
22,5±1,7 |
33,3±1,5 |
40,3±1,2 |
35,4±1,3 |
34,0±1,8 |
ОЦП, мл/кг |
42,4±1,8 |
50,8±0,8 |
58,3±2,1 |
52,0±1,3 |
48,0±1,0 |
Транзиторная гиперволемия. В дыхательных путях плода находится легочная жидкость (по составу отличается от околоплодных вод) в момент родов в количестве примерно 15 мл/кг массы тела ребенка. Сразу после рождения плодная легочная жидкость всасывается в кровь и лимфу (только 30% легочной жидкости «выдавливается», «вытекает» при прохождении ребенка по родовым путям), что является одним из факторов, определяющих увеличение объема циркулирующей крови сразу после рождения (см. табл. 4.3). Другой причиной увеличения ОЦК в это время является очень активная секреция антидиуретического гормона сразу после рождения. ОЦК в первые минуты жизни существенно зависит от времени пережатия пуповины, количества крови, которое получает ребенок после рождения из плаценты - плацентарной трансфузии (ПТ). Объем плацентарной трансфузии максимален при перевязке пуповины после прекращения ее пульсации, или через 3-5 мин, и может составлять, по данным разных авторов, от 20 до 35 мл/кг массы тела ребенка. Считается, что 25% объема ПТ ребенок получает в течение первых 15 с, 50% - 30 с, 80% - 60-90 с после рождения. Объем ПТ в первую минуту зависит и от положения ребенка по отношению к плаценте: если его подняли выше плаценты, ПТ уменьшается, а если ниже - повышается. Обычно у доношенного ребенка пережимают пуповину в течение 5-15 с после рождения. У доношенных детей с поздним (через 3 мин) пережатием пуповины в первые часы жизни может быть низкая двигательная активность, отечность, тахикардия и повышение АД, слабое сосание,
«хрюкающее дыхание» и длительно выслушивающиеся хрипы в легких, гиперкалиемия, патологическая активация фибринолиза, а в дальнейшем - более выраженные транзиторные желтуха, снижение массы тела, тахипноэ, но сглажен половой криз.
По данным разных авторов, ОЦК при рождении у доношенных детей колеблется от 65 до 80 мл/кг, повышаясь через 0,5-1,0 ч на 20-30 мл/кг. Исчезает
транзиторная гиперволемия во второй половине первых суток жизни. Средняя величина ОЦК (для различных расчетов) у доношенных детей в раннем неона-тальном периоде принята как 85-90 мл/кг. Ввиду большого варьирования ПТ и ОЦК при рождении введение больших количеств жидкости (более 2 мл/кг) в пуповинные сосуды должно проводиться лишь при наличии клинических показаний - «симптоме белого пятна» более 2 с (аргумент в пользу дефицита ОЦК).
В то же время у недоношенных (33-32 нед и менее) ПТ в течение 1,5-2 мин приводит к уменьшению частоты СДР, а отсюда и к снижению летальности.
Транзиторное нарушение метаболизма миокарда. Пограничное состояние, развивающееся у подавляющего большинства новорожденных сразу после рождения. На ЭКГ регистрируют нарастание перегрузки предсердий, перегрузку правого желудочка, снижение вольтажа зубцов, нарушение процессов реполя-ризации, а у части детей и блокаду правой ножки пучка Гиса. Это сопровождается транзиторным увеличением размеров сердца и приглушением тонов, тахикардией. В генезе нарушения метаболизма и сократимости миокарда в первые часы жизни имеют значение: перестройка гемодинамики после рождения, нарастающие в родах гипоксемия и в первые минуты жизни - ацидоз и гиперкап-ния, сгущение крови при одновременном высоком уровне адреналина, неэстерифицированных жирных кислот в крови, активированном перекисном окислении липидов. Указанные изменения достигают максимума к 30 мин - 1 ч, далее к окончанию периода аутостабилизации постепенно они ликвидируются, но у недоношенных, детей с перинатальной патологией транзиторная дисфункция миокарда может персистировать до 2 нед.
Транзиторная гиперфункция желез внутренней секреции (гипофиза, надпочечников, щитовидной железы). Встречается у всех здоровых новорожденных в первые часы и дни жизни. Максимальная активность адреналовой и глюкокор-тикоидной функций надпочечников отмечается при рождении. Считается, что глюкокортикоиды в пуповинной крови имеют частично материнское происхождение, и высокий их уровень отражает совокупную стрессорную реакцию на роды как матери, так и плода. В первые дни жизни синтез глюкокор-тикоидов надпочечниками здоровых новорожденных становится менее активным с минимальными величинами уровней кортизола и кортикостерона как в крови, так и в моче (суточное выведение) на 3-5-й день жизни, но со 2-й недели внеутробной жизни уровень кортизола в плазме крови устанавливается на значениях, соответствующих уровню взрослых. Менее активным после рождения становится и синтез катехоламинов, но суточная экскреция их у новорожденных и детей 2-3 лет остается более высокой, чем у детей дошкольного возраста, отражая преобладание в этом возрасте тонуса симпатического отдела нервной системы. Уместно вспомнить, что после рождения начинается активная редукция фетальной зоны коры надпочечников, синтезировавшей внутриутробно андрогены, происходит ряд изменений в биосинтезе кортикостероидов.
Уровни тироксина (T4) и трийодтиронина (T3) в пуповинной крови и у новорожденного в первые минуты жизни ниже, чем в крови матери, а уровень
тиреотропного гормона (ТТГ) в 3 раза выше у ребенка. Более того, в течение первых 30 мин внеутробной жизни концентрация ТТГ у здорового новорожденного повышается в 5- 6 раз, а затем резко снижается в последующие 3 ч, оставаясь достаточно высокой по сравнению с концентрацией в пуповинной крови (рис. 4.5). Сравнительно низкий уровень T3 и T4 у ребенка по сравнению с матерью объясняют активным метаболизмом их в
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
тканях. В середине - конце первых и на 2-е сутки жизни ребенка, несмотря на снижение уровня ТТГ в крови, концентрация T3 и T4 повышается. Максимальных величин T4 в сыворотке крови достигает через 12 ч, а T3 - через 24 ч после рождения.
Рис. 4.5. Динамика уровней ТТГ и тиреоидных гормонов в первые дни жизни
Основной причиной активации функции гипофиз-тиреоидной оси после рождения следует считать родовой стресс, охлаждение в первые же минуты жизни.
В пуповинной крови очень высоки уровни материнско-плацентарных гормонов - прогестерона, эстрадиола, эстриола (в сотни раз выше, чем у новорожденного на 2-й неделе жизни), хорионического гонадотропина, плацентарного лактогена (уровень пролактина в пуповинной крови в 20 раз больше, чем у взрослых) и др. Достаточно высоки в пуповинной крови и уровни гормонов, синтезируемых эндокринными железами плода, - АКТГ, СТГ, пролактина, оксито-цина, вазопрессина (вдвое больше, чем в крови матери), тестостерона.
Помимо вышеназванного резкого повышения уровня ТТГ, в течение первого получаса жизни отмечается также «глюкагоновый всплеск», обеспечивающий, наряду с адреналиновым, эффективный гликогенолиз и липолиз в первые минуты и часы жизни. К середине - концу первой недели жизни в крови ребенка увеличивается концентрация соматотропного гормона, альдостерона (а значит, и ренина), тестостерона, паратгормона, фолликулостимулирующего гормона.
Считается, что транзиторное повышение активности надпочечников и щитовидной железы играет важнейшую роль в метаболической адаптации новорожденного к условиям внеутробной жизни. Если в первые минуты и часы
жизни решающую роль в этом процессе играют гормоны фетоплацентарного комплекса и матери (кортизол, кортизон, кортикостерон, эстрогены), то уже к 3-6-му часу жизни особо важную роль играют собственные гормоны щитовидной и других желез. Постепенность выведения плацентарных и материнских гормонов обеспечивает постепенность адаптации новорожденного к внеутроб-ным условиям жизни. Решающая роль собственных эндокринных желез (прежде всего гипофиза и щитовидной железы) в метаболической и других видах адаптации новорожденного особенно велика в середине - конце первой недели жизни.
Транзиторная недостаточность околощитовидных желез при одновременной волнообразной активации синтеза щитовидной железой кальцитонина - пограничное состояние, отмечаемое у всех здоровых новорожденных. В крови из вены пуповины уровни кальция и кальцитонина более высокие, чем в крови матери, тогда как паратгормона - гораздо ниже. У здоровых новорожденных в течение первых 2 сут жизни концентрация кальция в крови снижается параллельно с нарастанием уровня паратгормона. Уровень кальцито-нина в крови после 1-2-го часа жизни начинает повышаться, к 12 ч достигает максимума, после чего резко снижается. На 3-4-е сутки жизни в крови повышается уровень кальция, что коррелирует со снижением содержания кальци-тонина в крови.
Транзиторный гипотиреоидизм - встречается у 4-5% доношенных новорожденных и втрое чаще среди недоношенных детей. Динамика уровня свободных тиреоидных гормонов у недоношенных детей в первые дни жизни представлена на рис. 4.6. Четкие клинические критерии этого состояния пока не установлены и диагноз ставится по данным гормональных исследований (определение в крови ТТГ, Т3 и Т4). У новорожденных, перенесших транзиторный гипотирео-идизм, по данным гормональных исследований, наиболее часта такая симптоматика: низкая масса при рождении, плохая прибавка массы тела, вялость, «мраморность» кожи, гипоксический синдром, мышечная гипотония, гипореф-лексия, генерализованные цианоз или отечность неясного генеза, респираторные нарушения, затяжная транзиторная желтуха, склонность к гипогликемии, запорам, быстрой охлаждаемости, брадикардии.
Установлено, что особенно часто неонатальный гипотиреоидизм развивается у недоношенных детей со сроком гестации при рождении менее 32 нед, имевших тяжелые асфиксию и/или синдром дыхательных расстройств (СДР), сепсис, гипогликемии и др. Изучается целесообразность раннего назначения таким детям трийодтиронина (Т 3) по 5- 10 мкг ежедневно.
Симпатоадреналовый криз - состояние, развивающееся из-за чрезмерной активации мозгового слоя надпочечников и симпатического отдела нервной системы в процессе родового стресса. Наблюдается в первые часы жизни у детей, родившихся при «травматических» родах. Характерны: беспокойство, раздраженный крик, разбросанные движения, крупноразмашистый тремор, тахикардия, одышка, некоторая бледность кожного покрова, повышение артериального давления, приглушение тонов сердца, а иногда нежный систолический шум, электрокардиографически - признаки нарушения метаболизма миокарда
и даже субэндокардиальной гипоксии. Обычно вышеназванная симптоматика держится несколько часов (реже 1-2-3 дня), и для таких детей необходим лишь постоянный контакт с матерью, оптимальная организация окружающей среды.
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Рис. 4.6. Динамика уровней свободных тиреоидных гормонов, ТТГ и пролактина в крови недоношенных детей (Петренко Ю.В., 1996)
Половой криз (гормональный криз, «синкаиногенез», «половое созревание в миниатюре», «малый пубертат», «генитальный криз» и др.) включает следующие состояния, появляющиеся у 2/3 новорожденных детей (чаще у девочек).
Нагрубание молочных желез (физиологическая мастопатия), которая обычно начинается на 3-4-й день жизни; далее размеры железы увеличиваются, достигая максимума на 7-8-й день жизни (иногда на 5-6-й или на 10-й день). Затем постепенно степень нагрубания уменьшается. Увеличение молочных желез обычно симметричное, кожа над увеличенной железой, как правило, не изменена, но иногда слегка гиперемирована. Степень увеличения железы может быть различной - обычно максимальный диаметр ее 1,5-2 см. Иногда (самостоятельно или при пальпации железы в момент осмотра) можно видеть выделения из железы вначале сероватого, а потом и бело-молочного цвета содержимого (в старой
литературе его называли «молоко ведьм»), по своему составу приближающегося к молозиву матери. Выдавливать содержимое увеличенной молочной железы не следует (опасность инфицирования). Лечения не требуется, но при очень выраженном нагрубании молочной железы накладывают теплую стерильную повязку для предохранения от раздражения одеждой (иногда делают компресс с камфорным маслом). Увеличение молочных желез встречается практически у всех девочек и у половины мальчиков, но выраженное на-грубание - приблизительно у 1/3 девочек.
Десквамативный вульвовагинит - обильные слизистые выделения серовато-беловатого цвета из половой щели, появляющиеся у 60-70% девочек в первые три дня жизни, держатся 1-3 дня и затем постепенно исчезают. Необходимы обычные гигиенические процедуры (подмывание, туалет).
Кровотечение из влагалища (метроррагия) обычно возникает на 5-8-й день жизни приблизительно у 5% девочек, хотя скрытую кровь во влагалищной слизи можно обнаружить при исследовании практически у всех девочек с десква-мативным вульвовагинитом. Длительность вагинального кровотечения 1, реже 2-3 дня, объем 0,5-1 и очень редко 2 мл. Лечения не требуется.
Угри (millia, comedones neonatorum) - беловато-желтоватые узелки размером 1-2 мм, возвышающиеся над уровнем кожи, локализующиеся чаще на крыльях носа и переносице, в области лба, подбородка, очень редко по всему телу. У 75-80% детей подобные изменения есть и на слизистой оболочке носа. Это сальные железы с обильным секретом и закупоренными выводными протоками. Отмечают примерно у 40% новорожденных. Проходят без лечения через 1-2 нед, хотя иногда бывают признаки легкого воспаления вокруг узелков, и тогда целесообразно 2-3 раза в день воспаленные места обрабатывать 0,5% раствором калия перманганата.
К проявлениям полового криза относят также: арборизацию носовой слизи (при просмотре высушенной слизи под микроскопом с малым увеличением и опущенным конденсором виден характерный рисунок, напоминающий лист папоротника, рог оленя, оголенный куст; феномен диагностируют у 20-40% новорожденных); гиперпигментацию кожи вокруг сосков и мошонки - у мальчиков; отек наружных половых органов (держится 1-2 нед, а
иногда дольше, но проходит самостоятельно, без лечения; отмечается у 5-10% новорожденных); умеренное гидроцеле (скопление прозрачной желтоватой жидкости между листками tunica vaginalis propria; проходит без всякого лечения на 2-й неделе или в середине - конце периода новорожденности).
У недоношенных детей и детей с массой тела при рождении, отстающей от длины тела и срока гестации, половой криз встречается редко и выраженность его невелика.
В отношении генеза полового криза установлено: выделение из организма новорожденного материнских и плацентарных эстрогенов вызывает выраженные изменения именно в органах-мишенях этих гормонов. При достаточно быстром выведении из организма эстрогенов (так, уровень эстриола в крови новорожденного за первую неделю жизни снижается в десятки раз) молочные железы начинают активно реагировать на воздействие пролактина и быстро увеличиваются в размерах в связи с активизацией секреторной деятельности. Снижение содержания эстрогенов влечет за собой бурную реакцию матки новорожденной девочки, иногда вплоть до отторжения всего функционального слоя слизистой оболочки.
Половой криз, по мнению психиатров, играет важную роль в «половой диф-ференцировке мозга, гипоталамуса» (наряду с доказанной ролью в этом же плане высоких уровней адреналина и тестостерона в первые дни жизни). С другой стороны, у детей с четко выраженным половым кризом обычно редко бывает транзиторная желтуха новорожденных, менее выражена максимальная убыль первоначальной массы тела, и вообще период новорожденности протекает более гладко, с меньшей заболеваемостью.
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/