2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2
.pdfХронический вирусный гепатит
ложительный результат удается получить после одного года мо нотерапии у 16%, после 2 лет - у 23%, после 3 лет - у 35%
больных [Lai C.L. et al., |
1998; Liaw Y.F. et al., 1998; Leung N.W.Y. |
et al., 1999]. Отмечено |
улучшение гистологической картины |
ткани печени в 52-56 % случаев после 1 года лечения, в том числе у больных, не ответивших на ламивудин. У последних это объясняется уменьшением вирусной массы в отсутствие полного "вирусологического" ответа. Как и при ИФ-терапии, неблагоприятным прогностическим фактором ответа на ле чение ламивудином является исходно низкий (менее 2 норм) уровень аминотрансфераз, свидетельствующий об иммунной толерантности к вирусу. Предшествующий ламивудину 4- недельный курс преднизолона (30 мг - 3 нед, 15 мг - 1 нед) благоприятен, особенно если удастся получить повышение уровня аминотрансфераз до 5 норм [Liaw Y.F. et al., 2000]. Та кой вариант лечения требует тщательного наблюдения за боль ным из-за иммунного "рикошета" и, естественно, не должен проводиться при декомпенсированном циррозе печени.
Переносимость препарата хорошая, однако под влиянием ламивудина у 13-58% больных (в зависимости от длительности терапии), чаще после 8-9 мес лечения, формируется YMDDмутант HBV, что приводит к обострению заболевания. После прекращения лечения мутант исчезает и восстанавливается "дикий" тип вируса.
Y.F.Liaw и соавт. (1998) описали 55 больных ХГ-В, леченных ламивудином в течение 2 лет. У 32 (58%) обнаружен YMDDмутант. У 30 из них (93,7%) отмечено повышение уровня АЛТ, а у 13 (40,6%) на протяжении 24 нед после появления YMDDмутанта развилось тяжелое обострение с декомпенсацией печеночного процесса у 3. На фоне продолжающейся тера пии ламивудином (при условии еженедельного или 1 раз в 2 нед наблюдения) наступила клинико-лабораторная ремиссия, в том числе у больных с декомпенсацией, и сероконверсия "НВе Ag-»HBe Ab" у 8 (75%). Описанное течение ХГ-В с благополучным исходом, несмотря на появление YMDDмутанта, в условиях продолжения терапии ламивудином, по мнению авторов, напоминает иммунологически обусловленный феномен цитолиза в процессе лечения ХВГ интерфероном. Та ким образом, при появлении YMDD-мутанта HBV в процессе монотерапии ламивудином следует либо прекратить лечение, за чем последует возврат к "дикому" типу вируса; либо продол348
Хронический вирусный гепатит
Из других аналогов нуклеозидов наиболее изучен фамцикловир, монотерапия которым малоэффективна. 12-месячный курс лечения (500 мг 3 раза в день) дал положительный резуль тат лишь у 9% больных ХГ-В [De Man R.A. et al., 1999]. Адефовир дипивоксил при 12-недельном курсе лечения ХГ-В в дозе 3060 мг/день приводил к стойкой сероконверсии "НВе Ag^HBe Ab" у 20-27% больных. Препарат более эффективен при исходно по вышенном уровне аминотрансфераз [Heathcote E.J. et al., 1998]. В немногочисленных исследованиях, касающихся адефовира дипивоксила и еще одного аналога нуклеозидов - лобукавира, отмечено, что они не более эффективны, чем ламивудин, но обладают способностью подавлять YMDD-мутанта HBV [Leung N., 2000].
Наряду с ИФ -а и аналогами нуклеозидов при ХГ-В исполь зуются препараты иммуностимулирующего действия. Наиболь шего внимания заслуживают тимозин а-1 и вакцина против HBV. Синтетический аналог гормона вилочковой железы тимо зин а-1 ("Мега ЛТД Фармасьютикал") в дозе 1,6 мг 2 раза в не делю эффективен при 6-месячном курсе лечения примерно у 40% больных. Контрольная биопсия печени показала значи тельное улучшение, но без динамики выраженности фиброза [Chien R.N. et al., 1998]. Результаты использования с терапев тической целью вакцины против HBV, основанной как на HBs Ag, так и на пре S-локусе генома HBV (содержащей пре S1- и/или 82-протеины), в значительной степени зависят от режи ма доз, особенно в начале курса лечения. Стандартная доза вакцины (20 мкг), вводимая в режиме первых трех инъекций с интервалом 1 мес и последующих трех - с интервалом 3 мес, дает положительный результат у 22% больных [Pol S. et al., 1998]. Более интенсивный режим введения (первые 3 мес по схеме 20-40-60 мкг, последующие 6 мес - 20 мкг ежемесячно) приводит к стойкому ответу у 46% больных [Senturk Н. et al., 2000].
Интерферонотерапия ХГ-В, обусловленного прекор мутан том HBV, предусматривает использование больших доз и более длительного лечения, нежели при инфицировании "диким" ти пом вируса В. 9 млн ME ИФ -а 3 раза в неделю на протяжении 12 мес приводят к стойкому ответу у 38% больных [Ashur Y. et al., 1999], а 6 млн ME ИФ -а 3 раза в неделю на протяже нии 24 мес - у 33% больных [Lampertico P. et al., 1997]. Стойкий ответ на лечение ламивудином в течение 1 года 350
Хронический вирусный гепатит
Освобождение от HBs Ag, без которого репродукция HDV не возможна, - цель терапии ХГ-D [Battegay М. et al., 1994].
Монотерапия ламивудином неэффективна, в том числе по данным динамического гистологического исследования печени [Honkoop P. et al., 1997; Lau D.T. et al., 1999]. He оправдала на дежд и комбинация ИФ-сх с ламивудином [Wolters L.M. et al., 2000; Yurdaydin С. et al., 2000]. Безуспешна попытка монотера пии фамцикловиром [Yurdaydin С. et al., 2000].
По контрасту с малорезультативной терапией ХГ-D приво дим удивительное клиническое наблюдение, описанное D.T.Lau и соавт. (1999).
Больной циррозом печени в исходе ХГ-D получал терапию ИФ -а (5 млн ME ежедневно) на протяжении 12 лет. За этот период неоднократно проводилась биопсия печени: до и после 1, 3 и 10 лет терапии. В результате получен не только стойкий "биохимический" ответ (постоянно нормальный уровень ами нотрансфераз), но и освобождение от HBV- и HDV-инфекций: отрицательный результат HDV RNA и HBs Ag. По данным по вторных биопсий печени - морфологическая картина ремиссии процесса с уменьшением выраженности фиброза. Последнее обусловлено антифибротическим действием ИФ-а.
При декомпенсированном циррозе, обусловленном HDV, показана ортотопическая трансплантация печени. Она более успешна, чем при инфицировании другими вирусами гепатита, так как реинфицирование трансплантата вирусом Дельта про исходит существенно реже [Wright T.L., Pereira В., 1995].
8.4. ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С
Лечение ХГ-С, в силу особенностей HCV (высокая скорость репродукции, уникальная генетическая гетерогенность вируса), представляет большие трудности (см. главу 4). М ногоплано вость проблемы заставляет подробно остановиться на про гностических факторах ответа на лечение ХГ-С; отдельно рас смотреть подходы к лечению первичных, ранее не получавших терапию больных и больных, не ответивших на начальный курс лечения или с обострением после ответа на него. ч
8.4.1. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ ХГ-С
Схема лечения ХГ-С (выбор препарата или комбинации средств; дозы, ритм введения, длительность терапии) у каждого 352
Хронический вирусный гепатит
nard и соавт. (1998) получили стойкий ответ у 79% больных ХГ-С. В числе этих факторов: 2 и 3 генотипы HCV, вирусная масса ниже 3,5х106 копий/мл, стадия хронического гепатита, жен ский пол, возраст до 40 лет.
8 4.2. ПЕРВИЧНЫЕ БОЛЬНЫЕ Длительно существующий так называемый стандартный ре
жим монотерапии И Ф -а ХГ-С (3 млн ME 3 раза в неделю в течение 6-12 мес) малорезультативен в отсутствие подбора больных по благоприятным факторам ответа на лечение. Стой кий результат удается получить максимально у 20% ранее не получавших лечение больных, а при прогностически неблаго приятных факторах ответа - существенно меньше.
С учетом высокой скорости репродукции HCV и уникаль ной генетической гетерогенности этого вируса (способности к образованию квазивидов), в том числе наблюдаемой в процессе и вследствие ИФ-терапии [Gretch D.R. et al., 1998], разработа ны новые подходы к лечению ХГ-С. В основе их, во-первых, изменения схемы монотерапии ИФ-а: предпочтение ежеднев ному режиму введения препарата, применение, особенно в на чальном периоде лечения (первые 2-4 нед), высоких доз, большая длительность курса; во-вторых, сочетание И Ф -а с аналогом нуклеозидов рибавирином и другие варианты комбинирован ной терапии.
Четко показано быстрое дозозависимое снижение уровня виремии (lb генотип HCV) при ежедневном введении ИФ-а. После однократного введения 3, 5, 10 млн ME интрона А уровень HCV RNA через 24 ч снизился на 41,4, 63,7 и 85,5% соответственно. Этот эффект уменьшился к 48 ч (22,9, 61,9, 74,3%). Наибольшее снижение вирусной массы (на 99,1%) при дозе 10 млн ME ежедневно отмечено в первые 2 нед ИФтерапии [Lam N. et al., 1997]. Эффективность высоких доз ИФ -а (6 млн. ME), вводимых в первые 2 нед ежедневно, показана Н.Nakamura и соавт. (1998). Одна группа больных после вышеуказанных 2 нед продолжила лечение И Ф -а по 3 млн ME 3 раза в неделю до 6 мес. Контрольная группа по лучала препарат по 3 млн. ME 3 раза в неделю все 6 мес. Стойкий ответ в первой группе оказался высоким (46,6%), невзирая на лишь 6-месячный курс; он более чем в 2 раза превысил стойкий ответ во второй группе (21,3%). Преиму щество ежедневного режима введения И Ф -а не только в на354
Хронический вирусный гепатит
сравнению с 19% - при монотерапии И Ф -а [Poynard Т. et al., 1998].
Результаты многочисленных исследований также свидетель ствуют в пользу преимущества комбинации ИФ -а с ребетолом над монотерапией ИФ -а при первичном лечении ХГ-С. Ком бинированная терапия в 2-3 раза лучше монотерапии И Ф -а [Weiland О., 1999]. Стойкий ответ после 24-недельной комби нированной терапии (43%) значительно превосходит 48-не- дельный курс монотерапии И Ф -а (14%) [Barbara G. et al.,
2000].
Аналогичные результаты получены S.Pol и соавт. (2000). По мнению T.Poynard и соавт. (1998), в лечении ранее не по лучавших противовирусную терапию больных ХГ-С нет места монотерапии ИФ -а.
Результаты изучения эффективности комбинации ИФ -а с амантадином в дозе 200 мкг/сут у не леченных ранее больных ХГ-С противоречивы. В ряде исследований преимущества ука занной комбинации по сравнению с монотерапией ИФ -а не выявлено [Kulling U. et al., 1999; Zeuzem S. et al., 2000]. Вместе
стем S.Caronia и соавт. (2000) показан стойкий ответ на ком бинацию ИФ -а с амантадином у 47% больных по сравнению с 21% больных, получивших монотерапию ИФ-а.
При обнаружении у больных ХГ-С в биоптате печени выра женной жировой дистрофии гепатоцитов целесообразно наряду
спротивовирусными препаратами назначение антиоксидантов (урсофальк, L-глутатион).
Анализ естественного течения HCV-инфекции, свидетель ствующий об отсутствии спонтанного прекращ ения репли кации HCV, настраивает на попытку лечения независимо от варианта ХГ-С. С другой стороны, свойственное этому за болеванию малосимптомное, медленно прогрессирующее те чение и сложность получения стойкого результата, особенно
при низкой активности ХГ-С, ставят вопрос об избиратель ном подходе к лечению разных форм ХГ-С. Предлагается наблюдение с проведением 1 раз в 3 года биопсии печени больным с малоактивным гистологически мягким ХГ-С [Foster G.R. et al., 1997]. При обнаружении признаков про грессирования следует начать лечение. Вместе с тем пока зано, что больные с минимальным повышением уровня аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) (<1,3 нормы) дают такую же степень стойкого ответа на лечение, как и имеющие бо356