6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Клиническая геронтология 2009 №02

Нестероидные противовоспалительные препараты, обладая лечебным свойством, вызывают нежелательные побочные эффекты, к которым относят эрозивный гастрит и дуоденит, вплоть до образования язвы с последующим ее прободением и кровотечением, задерживают жидкость в организме и способствуют развитию артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Потенциально важны гепато- и нефротоксичность. В связи с этим врачам следует уделять профилактике и возможному раннему выявлению факторов риска нежелательных побочных лекарственных реакций: пожилой возраст, поражение желудочно-кишечного тракта в анамнезе, наличие сопутствующей патологии и параллельной терапии, использование высоких доз этих препаратов, сочетанное их применение с другими обезболивающими средствами, в том числе с нестероидными противовоспалительными препаратами из других подгрупп, или нескольких препаратов.

Клинико-фармакологическая характеристика ацеклофенака (аэртала). В последние годы в фокусе внимания врачей и пациентов появился новый нестероидный противовоспалительный препарат – ацеклофенак, обладающий высокоэффективным обезболивающим и противовоспалительным свойством, с лучшей переносимостью по сравнению с терапевтическим индексом других альтернативных препаратов этой группы [8,9]. Ацеклофенак зарегистрирован в России в 2002 г. под торговым названием аэртал (Никомед). Он – производное фенилуксусной кислоты, показан для лечения боли и воспаления при остеоартрозе, ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилоартрите. Препарат быстро и эффективно абсорбируется при приеме внутрь, период полувыведения – 4 ч. Как и другие нестероидные противовоспалительные препараты, ацеклофенак ингибирует обе изоформы циклооксигеназы, которую относят к ключевому ферменту, регулирующему биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин (PGI2), тромбоксан (TxA2). Две основные изоформы идентифицируются как циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2. Эти изоферменты играют различную, хотя и перекрещивающуюся роль во многих физиологи- ческих, адаптационных и патофизиологических процессах в организме человека. Недавно заявлено и об открытии циклооксигеназы-3, роль и место которой в хроническом воспалении обсуждается [10]. Подавление активности цик-

локосигеназы-2 является одним из ведущих механизмов противовоспалительной и анальгети- ческой активности препаратов, а подавление активности циклооксигеназы-1 может приводить к развитию побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта [11,12].

Ацеклофенак (аэртал) обладает улучшенной переносимостью из-за слабого угнетения простагландинов слизистой оболочки желудка. Коэффициент циклооксигеназа-2/-1, т. е. средняя ингибирующая концентрация для аэртала равняется 0,26 мкмоль, тогда как для целекоксиба – 0,70 мкмоль [13]. В последние годы накапливаются данные о физиологической роли цикло- оксигеназа-2-зависимого синтеза простагландинов [14], в частности, о кардиоваскулярных эффектах нестероидных противовоспалительных препаратов. Воспалительный процесс, как известно, протекает с нарушением баланса между циклооксингеназа-зависимым синтезом PGI2 è TxA2, что может иметь существенное значение в пусковом механизме атеротромбоза. При этом сосудистые эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов, опосредованные ингибитором циклооскигеназы-2, могут быть у лиц с повышенным риском кардиоваскулярных осложнений, что особенно важно у лиц пожилого возраста с гипертонией, ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом, а также ревмати- ческими заболеваниями, в ряду которых ревматоидный и подагрический артрит являются наиболее уязвимыми и частыми.

Нестероидные противовоспалительные препараты безусловно эффективно облегчают боль

èулучшают подвижность пораженных воспалительным процессом суставов, но можно предполагать, что их использование оказывает негативное влияние, так как купирование суставного синдрома может привести к их излишне активному применению.

Клинические исследования ацеклофенака (аэртала) показали его хорошую переносимость

èэффективность, он обладает и лучшей переносимостью, чем диклофенак, пироксикам, кетопрофен и др.

После приема внутрь ацеклофенак быстро и хорошо абсорбируется, до 99% его связывается с белками плазмы, выделяется с мочой в виде гидроксилированных метаболитов. Пик его плазменной концентрации достигается через 1–3 ч, время полувыведения препарата составляет 4 ч, а 50% плазменной концентрации ацеклофенака проникает в синовиальную жидкость, подавляя

и местную активность, что особенно важно для пожилых больных остеоартрозом, которые страдают, как правило, полиморбидностью.

Экспериментальные данные. Ацеклофенак активно воздействует на один из самых распространенных противовоспалительных цитокинов – ИЛ-1, подавляя его продукцию, а также стимулирует синтез гликозаминогликанов во внеклеточном матриксе хряща, вызывая таким образом хондропротективный эффект [16,17], тогда как в нормальном хряще препарат не стимулирует синтез протеогликанов. Объяснения этому механизму на сегодня нет, но при этом анализ литературных данных позволяет предполагать, что проникновение препарата

âхрящевую ткань обратно пропорционально содержанию протеогликана в матриксе. Степень тяжести течения остеоартроза находится в прямой зависимости со степенью снижения концентрации отрицательно заряженных протеогликанов, что способствует лучшему проникновению

âматрикс нестероидных противовоспалительных препаратов, которые также несут отрицательный заряд. Кроме того, в нескольких исследованиях in vivo и in vitro было показано, что нестероидные противовоспалительные препараты по-разному влияют на метаболизм хряща, они способны подавлять в нем и синтез протеогликанов. Этот факт важен с клинической точ- ки зрения, так как любой препарат, подавляющий синтез протеогликанов и препятствующий хондроцитам восстанавливать поврежденный хрящевой матрикс, потенциально может ускорять распад хрящевой ткани [15]. L. Blot с соавт. [15] изучили действие ацеклофенака, мелоксикама и диклофенака (контроль) на метаболизм вновь синтезированных молекул протеогликана и гиалуроната в эксплантатах хряща человека, пораженного остеоартрозом. По данным исследования, ацеклофенак и мелоксикам в концентрации, соответствующей их содержанию в синовиальной жидкости, могут оказывать положительное действие на общий метаболизм протеогликанов и гиалуроната в хрящевой ткани при остеоартрозе, тогда как диклофенак не оказывал подобного влияния на метаболизм хряща. Это свидетельствует о том, что ацеклофенак и мелоксикам не должны оказывать нежелательного воздействия на биомеханические характеристики сустава и, возможно, способны замедлять его разрушение при остеоартрозе. Исследования Linburg с соавт. [13] показали высокую селективность ацеклофенака в отношении

циклооксигеназы-2, подтвердив в эксперименте, что 0,3–30,0 мкмоль ацеклофенака селективно угнетают активность циклооксигеназы-2 в здоровых и пораженных остеоартрозом хондроцитах человека.

Анализ клинических исследований. По данным проведенного мета-анализа 13 рандомизированных двойных слепых исследований с включением 3574 пациентов с ревматическими заболеваниями, побочные реакции при приеме ацеклофенака развивались в 1,38 раза реже в те- чение 3–6 мес, чем при приеме других нестероидных противовоспалительных препаратов [9].

Многоцентровое рандомизированное слепое исследование, проводившееся в течение 12 недель у больных остеоартрозом, показало эффективность 200 мг/сут ацеклофенака, сопоставимую с таковой диклофенака 150 мг/сут.

Препарат хорошо переносится больными, в том числе и пожилыми, не оказывает отрицательного действия на функцию почек, что позволяет назначать его при легкой почечной недостаточности [18].

J. Wsijon-Bahos, R. Bernstein [19] провели рандомизированные слепые исследования с применением ацеклофенака при ревматоидном артрите, которые показали, что 200 мг/сут препарата были столь же эффективны, как 150 мг/сут диклофенака, 20 мг/сут пироксикама, 150 мг/сут кетопрофена, при этом в части случаев отмечено более быстрое наступление эффекта при его использовании. Подобные данные получены и в сравнительном клиническом исследовании ацеклофенака (200 мг/сут) с теноксикамом (20 мг/сут), напроксеном (1000 мг/сут) и индометацином (100 мг/сут) у больных анкилозирующим спондилоартритом.

Наиболее значимым на сегодня принимается Европейское когортное исследование (Австрия, Германия, Греция и Бельгия; период наблюдения больных с 1999 по 2000 гг.) по оценке эффективности и переносимости ацеклофенака с целью получить практический опыт по его применению у 23 407 пациентов с острой и хрони- ческой болью воспалительного происхождения, а также оценить степень удовлетворенности пациентов и врачей проводимой терапией и накопить опыт применения ацеклофенака вне условий контролируемых клинических испытаний [8]. В исследование включались пациенты с острой и/или хронической болью воспалительного генеза и/или вследствие ревматических заболеваний, таких как остеоартроз, ревматоидный ар-

трит, анкилозирующий спондилоартрит, больные с послеоперационной и посттравматической болью и болью в нижней части спины. Пациенты были переведены на терапию ацеклофенаком либо потому, что предыдущий нестероидный противовоспалительный препарат не был эффективным (45,5%), либо из-за плохой переносимости препарата (35%), либо из-за комбинации этих двух причин (19,5%). Ацеклофенак назна- чали по 100 мг 2 раза в день, диклофенак в эквивалентной дозе – по 75 мг 2 раза в сутки (соотношение больных, принимавших эти препараты, было 3:1). Продолжительность лечения 12 мес.

При клинической оценке ацеклофенака 90% пациентов и 84% врачей подтвердили его высокую терапевтическую эффективность и были удовлетворены результатами лечения. Обезболивающий эффект на фоне приема препарата наступал быстро и продолжался на протяжении всего периода наблюдения. Интенсивность боли при первом визите к врачу была оценена как тяжелая у 41% больных, при втором визите – только у 5%, при третьем – лишь у 2%. Пациенты с умеренно выраженным болевым синдромом при втором визите в 32% случаев отрицали наличие боли, остальные пациенты считали болевой синдром легким. Общее состояние 84% больных при втором визите было оценено вра- чами как значительное улучшение. При этом оценка врача и самого пациента совпадали. Авторы отмечают высокую комплаентность (94%), то есть аккуратное выполнение пациентами всех назначений врача на фоне приема препарата.

E.C. Huskisson с соавт. [20] провели проспективное открытое многоцентровое исследование SAMM (Safety Assesment of Marketed Medicines) больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом и остеоартрозом, чтобы оценить частоту побочных реакций ацеклофенака и диклофенака в обычных клинических условиях. Диклофенак был выбран в качестве препарата сравнения, так как он наиболее широко используется, и хорошо изучены его побочные действия. В целом 1078 врачей общей практики включили в исследование 10 142 пациента: I группа (7890 пациентов) получала 100 мг ацеклофенака 2 раза в день, II (2252 пациента) – 75 мг диклофенака 2 раза в день. Между сравниваемыми группами не отмечалось различий по демографическим характеристикам (пол, возраст, раса) и заболеванию. Тяжелые клинические проявления артрита были у 15,1% больных, получавших ацеклофенак,

и у 12,1% пациентов, получавших диклофенак. Около 20% всей популяции пациентов имели в анамнезе или страдали желудочно-кишечными заболеваниями. Не включались в исследование больные с обострением язвенной болезни, поражением почек при уровне креатинина в крови больше 360 мкмоль/л, беременные, больные бронхиальной астмой, крапивницей. В исследование не включались и пациенты с гиперчувствительностью к нестероидным противовоспалительным препаратам, в том числе и аспирину. За 30 дней до включения больных в исследование отменяли предшествующую терапию, за исключением ибупрофена. Период лечения составлял 12 мес. Пациенты планово посещали врача на 1-м, 6-м и 12-м месяце исследования.

Полностью 12-месячное исследование закон- чили 27,7% больных, получавших ацеклофенак, и 27% получавших диклофенак. Продолжительность приема препаратов в группах была одинаковой: 168,1 дня для ацеклофенака и 170 дней для диклофенака. Переносимость обоих препаратов была хорошей, а побочные реакции были легкими или умеренно выраженными. О побоч- ных реакциях сообщили 22,4% пациентов, получавших ацеклофенак, 27,1% – диклофенак. Частота осложнений со стороны желудочно-ки- шечного тракта у больных (в обеих группах они имели легкий или умеренный характер), принимавших ацеклофенак, составила 10,6%, что достоверно ниже (p < 0,001), чем при приеме диклофенака – 12,5%. Побочные эффекты чаще наблюдались у больных старшего возраста и у женщин чаще (25%), чем у мужчин (21%).

Тяжелые побочные реакции были зарегистрированы у 1,5% пациентов, принимавших ацеклофенак (потребовалась госпитализация 1,2% больных) и у 1,9% получавших диклофенак (потребовалась госпитализация 1,5% лиц) (p > 0,05). Прекратили лечение 59% больных, получавших ацеклофенак, и 63,7% – диклофенак. У 15,9% пациентов причиной отмены препарата был недостаточный терапевтический эффект, у 14,9% – побочные реакции и у 10,1% – невозможность наблюдения. Во время исследования или в течение 30 дней после приема последней дозы препарата умерли 26 (0,3%) пациентов, получавших ацеклофенак, и 17 (0,8%) – диклофенак, 74,4% умерших пациентов были в возрасте старше 70 лет.

Заключение. Ацеклофенак (аэртал) по механизму действия относится к препаратам, преимущественно селективно подавляющим синтез

циклооксигеназы-2; по экспериментальным данным, препарат способен подавлять продукцию провоспалительных цитокинов и металлопротеиназ, запускающих и хронизирующих воспаление и действующих негативно на хрящ при остеоартрозе. Ацеклофенак имеет хороший профиль фармакокинетики и высокую биодоступность, что делает его прием не зависящим от возраста или приема пищи.

Исследования по применению ацеклофенака сопровождались меньшим числом побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и лучшей переносимостью, чем диклофенака, даже несмотря на то, что у пациентов, принимавших ацеклофенак, в анамнезе было более частое поражение желудочно-кишечного тракта, чем у пациентов группы диклофенака. Механизм улучшенного профиля осложнений ацеклофенака на сегодня остается до конца не ясным, однако проведенное A. Yanagawa с соавт. [21] гастроскопическое исследование показало, что диклофенак в значительной степени нарушает содержание гексозамина и локальный кровоток в слизистой оболочке желудка. При терапии ацеклофенаком, напротив, содержание гексозамина в слизистой оболочке желудка зна- чительно выше, а локальный кровоток остается неизменным. Клинико-эндоскопические исследования показали более значимую безопасность ацеклофенака, чем неселективные исследования.

Выводы. Данные крупномасштабных исследований позволяют судить о бесспорном преимуществе терапии ацеклофенаком (аэрталом) воспалительных и дегенеративно-дистрофичес- ких заболеваний с суставным синдромом в повседневной клинической практике и считать этот препарат терапией выбора со стороны как вра- чей, так и пациентов, а его улучшенный профиль безопасности приведет к меньшему коли- честву серьезных осложнений в обычной клини- ческой практике.

ЛИТЕРАТУРА

1.Diaz C., Rodriques A., Geli C. et al. Efficacy and tolerability of aceclofenac vs. diclofenac in the treatment of knee osteoarthritis. A multicenter study // Europ. J. Rheumatol. Inflam. 1996. Vol. 16. P. 17-22.

2.Kornasoff D., Maisenbacher J., Bowdler J. et al. The efficasy an tolerability of aceclofenac compared to indomethacin in patients with Rheumatoid arthritis // Rheumatol. Int. 1996. Vol. 15. P. 225-230.

3.Agrifoglio E., Benvenuti M., Gatto P. et al. Aceclofenac: a new NSAID in the treatment of acute lumbago // Acta Ther. 1994. Vol. 20. P. 33-45.

4.Baum C., Kennedy D.L., Forbes M.B. Utilization of non-steroidal anti-inflammatory drugs // Arthritis Rheum. 1985. Vol. 28. P. 686-692.

5.NSAID focus // Bandolier. 1998. Vol. 5. P. 1-5.

6.Насонова В.А. Ацеклофенак - новый нестероидный противовоспалительный препарат // Врач.

7.Cook N.R., Gasiano J.M. et al. Low-dose aspirin in the primary prevention of cancer: the Women's Health Study: a randomized controlled trial // JAMA. 2005. Vol. 1. N 294. P. 47-55.

8.Леммел У.М., Лееп Б., Баст Дж., Асландис С. Удовлетворенность пациентов и врачей препаратом ацеклофенак: результаты Европейского обсервационного когортного исследования (опыт применения ацеклофенака при болях воспалительного происхождения в повседневной практике) // РМЖ. 2003. Vol. 7. C. 410-415.

9.Peris F., Bird H.A., Serni U. et al. Treatment compliance and safety of aceclofenac versus standart NSAIDs in patients with common arthritic disorders: a meta-anal- ysis // Europ. J. Rheumatol. Inflamm. 1996. Vol. 16. P. 37-45.

10.Willoughby D.A., Moore A.R., Colville-Nash P.R. COX-1, COX-2 and COX-3 and the future treatment of chronic inflammatory disease // Lancet. 2000. Vol. 335. P. 646-648.

11.Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ-2: решенные и нерешенные проблемы // Клин. фармакол. и тер. 2000. Vol. 1. P. 57-64.

12.Vane J.R., Botting R.M. Mechanism of action in nonsteroidal anti-inflammatori drugs // Amer. J. Med. 1998. Vol. 104 (Suppl. 2). P. 2-8.

13.Lidburg P.S., Vojnovic I., Warner T.D. COX-2/COX-1 selectivity of aceclofenac in comparison with celecoxib and rofecoxib in the human whole blood assay // Osteoarthritis and Cartilage. 2000. Vol. 8 (Suppl.B). TH0 53.

14.Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в медицине в начале XXI века // РМЖ. 2003. Т. 11. ¹ 7. С. 375-378.

15.Blot L., Marselis A., Devogelaer J-P., Manicourt D-H. // British J. Pharmacol. 2000. Vol. 131. P. 1413-1421.

16.Dingle J.T. The effect of NSAIDs on human articular cartilage glycosaminoglycan synthesis // Europ. J. Rheumatol. Inflam. 1996. Vol. 16. P. 47-52.

17.Wolfe M.M. (edit.). Clinical issues in nonsteroidal antiinflammatory drug associated gastrointestinal toxicity // Amer. J. Med. 1998. 105 (Suppl. 5A). P. 1-52.

18.Rahme E., Pettitt D., LeLorier J. Determinants and Sequelae Associated With Utilization of Acetaminophen Versus Traditional Nonsteroidal Antiinflammatori Drugs in an Elderly Population // Arthritis Rheum. 2002. Vol. 11, N46. P. 3046-3054.

19.Wsijon-Bahos J., Bernstein R. Efficasy of aceclofenac: indications and analgetic potency // Europ. J. Rheumatol. Inflam. 1996. Vol. 16. P. 9-12.

20.Huskisson E.C., Irani M., Murray F. A large prospective open-label, multicentre SAMM stady, comparing the safety of aceclofenac wit diclofenac in patients with rheumatic disease // 2000. Vol. 7. N1. P. 1-7.

21.Yanagawa A., Kudo T., Shimada J. et al. Endoscopic stady of the damaging action of diclofenac Na, aceclofenac and its placebo on the gastric and duodenal mucosa // Jap. J. Rheumatol. 1998. Vol. 8. P. 245-259.

22.Ward D.E. Veys E.M. et al. Comparison of aceclofenac with diclofenac the treatment of osteoarthritis // Clin. Rheum. 1995. Vol. 14. P. 656-662.

Поступила 29.12.2008

Гипотиреоз – клинический синдром, обусловленный стойким дефицитом тиреоидных гормонов в организме. По уровню поражения выделяют первичный, вторичный и третичный гипотиреоз. Вторичный и третичный гипотиреоз – следствие дефицита тиреотропного гормона и тиреотропин-рилизинг гормона соответственно встречаются сравнительно редко. В большинстве случаев развивается первичный гипотиреоз, наиболее частой причиной которого являются хронический аутоиммунный тиреоидит и оперативные вмешательства или терапия радиоактивным йодом различных заболеваний щитовидной железы.

Первичный гипотиреоз – одно из наиболее частых эндокринных заболеваний. Распространенность его зависит от пола и возраста, и, по данным разных исследователей, составляет 1–10% в популяции, чаще у женщин старшего возраста. Диагностика гипотиреоза достаточно проста – определение тиреотропного гормона и тироксина (T4). Изолированное повышение уровня тиреотропного гормона свидетельствует о наличии субклинического гипотиреоза, при одновременном повышении уровня тиреотроп-

1, 2 Мельниченко Галина Афанасьевна, директор Института клинической фармакологии, чл.-корр. РАМН, профессор, e-mail: Teofrast2000@mail/ru.

1 Моргунова Татьяна Борисовна, канд. мед. наук, кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сече- нова, тел.: 8-499-248-38-67.

ного гормона и снижении содержания T4 диагностируется манифестный гипотиреоз.

Заместительная терапия при гипотиреозе подразумевает назначение препаратов тиреоидных гормонов, и манифестный гипотиреоз является абсолютным показанием для заместительной терапии. Схема лечения заключается в однократном ежедневном приеме левотироксина, доза которого рассчитывается как 1,6 мкг/кг массы тела пациента. С возрастом потребность в препарате может снижаться по ряду причин, при этом уменьшение его дозы иногда достигает 20 % и составляет 1 мкг/кг. У пациентов с избыточной массой тела дозу рассчитывают на килограмм идеальной массы тела. После назначе- ния полной заместительной дозы адекватность проводимой терапии оценивается по уровню тиреотропного гормона, референтный интервал для которого – 0,4–4 мЕд/л [1]. Клинические проявления гипотиреоза достаточно хорошо изучены, однако неспецифичность и отсутствие патогномоничных симптомов затрудняет его диагностику. Кроме того, картина гипотиреоза значительно варьирует в зависимости от выраженности и длительности дефицита тиреоидных гормонов, а также от возраста пациентов и наличия у них сопутствующих заболеваний [1]. В литературе в разное время приводилось описание нескольких шкал симптомов, рекомендуемых для диагностики гипотиреоза, однако ни одна из них так и не получила широкого применения в клинической практике. Подтверждением неспецифичности клинической картины

гипотиреоза может служить тот факт, что на время диагностики манифестного гипотиреоза жалобы предъявляют только 30% пациентов, тогда как симптомы, сходные с таковыми при гипотиреозе, могут быть у 15–20% лиц без патологии щитовидной железы [2]. У пациентов с эутиреоидным статусом наличие подобных симптомов связано с другими соматическими и психическими заболеваниями.

Затрудняет клиническую диагностику гипотиреоза доминирование у ряда пациентов како- го-либо неэндокринного синдрома, в связи с чем врачи ошибочно считают их страдающими неэндокринными болезнями. Достаточно выраженными могут быть изменения нервной (сонливость, депрессия, снижение памяти, внимания и интеллекта), сердечно-сосудистой (брадикардия, диастолическая гипертензия, перикардиальный выпот), пищеварительной (запор, дискинезия желчных путей, гепатомегалия, снижение аппетита) и других систем.

Нередко при гипотиреозе поражение мышеч- но-суставного аппарата: синдром запястного канала, адгезивный капсулит, болезненность и скованность проксимальных групп мышц, болезненность и парестезия пальцев (в ряде случаев вследствие теносиновита, но чаще как проявления синдрома запястного сустава), феномен Рейно, синовит и артропатия. Распространенность этих изменений у пациентов с нарушением функции щитовидной железы, и в частности

ñгипотиреозом, изучена недостаточно. Определенный интерес представляют данные M. Cakir

ñсоавт. о частоте поражения мышечно-суставно- го аппарата у пациентов с заболеваниями щитовидной железы [3]. Авторы обследовали 137 пациентов, обратившихся к эндокринологу по поводу нарушения функции щитовидной железы, у 7,3% из них (n = 10) был субклинический, а у 16,8% (n = 23) – манифестный гипотиреоз. В 30,4% случаев манифестного гипотиреоза был синдром запястного канала, у 8,7% больных – ограничение подвижности суставов и фибромиалгия, у 13% – адгезивный капсулит и у 21,7% – контрактура Дюпюитрена [3].

Артропатия, нередко встречающаяся у пациентов как с манифестным, так и с субклиническим гипотиреозом, проявляется болью в суставах, припухлостью мягких тканей, ригид-

ностью и в ряде случаев невоспалительным выпотом в полости суставов; болезненность при пальпации и признаки воспаления, как правило, отсутствуют. Наиболее часто поражаются коленные, лучезапястные и проксимальные межфаланговые суставы кистей. Синовиальная жидкость при гипотиреозе характеризуется нормальным уровнем белка, резким повышением вязкости и высоким уровнем гиалуроновой кислоты, иногда в ней обнаруживаются кристаллы пирофосфата кальция без четкой воспалительной реакции. Лабораторные признаки воспаления обычно не выражены, вместе с тем возможно небольшое ускорение РОЭ [4].

Распространенность артралгии при некомпенсированном гипотиреозе составляет около 30%. Однако нередко артралгию у пациентов с гипотиреозом довольно сложно классифицировать: возможна как изолированная артралгия, так и в сочетании с миалгией; описаны случаи как олиго-, так и полиартралгии; кроме того, болевой синдром может варьировать по длительности и степени тяжести. До настоящего времени изучается и вопрос об обратимости поражения суставов при гипотиреозе.

Интересный клинический случай описывают M.M. Gillian, R.H. Scofield, J.B. Harley – у 26-летней пациентки с манифестным гипотиреозом как исходом хронического аутоиммунного тиреоидита, при постановке диагноза единственной жалобой была боль и припухлость коленных суставов. При биопсии не было выявлено воспалительных изменений синовиальной жидкости. После назначения пациентке адекватной заместительной терапии левотироксином отмече- но клиническое улучшение, боль в коленных суставах полностью купировалась [5].

В литературе встречаются отдельные сообщения о деструктивной артропатии с поражением как крупных (чаще коленных), так и более мелких суставов, хотя в большинстве случаев прогрессирующая деструкция, образование эрозий для гипотиреоза нехарактерны. Так, J.C. Gerster и. P. Valceschini описывают трех пациентов с первичным гипотиреозом и деструктивной артропатией проксимальных межфаланговых суставов. У всех пациентов на фоне заместительной терапии тиреоидными гормонами быстро наступило клиническое улучшение, что позво-

лило авторам сделать вывод о ведущей роли гипотиреоза в развитии артропатий у этих пациентов [6].

Определенный интерес представляют данные L. Punzi с соавт. [7]. В исследование были включены 130 пациентов с хроническим лимфоцитарным тиреоидитом, наблюдавшиеся в отделении ревматологии университета Падовы (Италия). Из них среди 20 человек с полиартралгией, без ревматических заболеваний (в том числе и соединительной ткани) в анамнезе и не получавших ранее препаратов тиреоидных гормонов у 10 был гипотиреоз, у 8 – эутиреоз и у 2 – тиреотоксикоз. Всем 20 пациентам проводилось клинико-лабораторное обследование (оценка болевого синдрома по визуально-анало- говой шкале, определение тиреотропного гормона, антител к микросомной фракции и к тиреоглобулину, антинуклеарных антител и РОЭ, сбор анамнеза (продолжительность артралгии и количество пораженных суставов). После первич- ного обследования пациентам с гипотиреозом была назначена заместительная терапия левотироксином; повторное обследование проводилось в динамике каждые 3 мес на протяжении 24 мес. На фоне терапии левотироксином отмечалось закономерное снижение уровня тиреотропного гормона, у большинства пациентов в течение 3 мес была достигнута компенсация гипотиреоза. Через 3 мес отмечено и уменьшение боли, однако только спустя 12 мес от начала заместительной терапии статистически значимо снизилась выраженность болевого синдрома и соответственно частота приема нестероидных противовоспалительных препаратов. Через 24 мес, кроме того, произошло значимое снижение продолжительности болевого синдрома и уменьшилось число пораженных суставов.

Ранее, в 1997 г., эти авторы опубликовали данные проспективного наблюдения (на протяжении 4–13 лет) 33 пациентов с хроническим лимфоцитарным тиреоидитом и олиго- и полиартритом. Всем пациентам проводились HLA-ти- пирование, рентгенография пораженных суставов, анализ синовиальной жидкости с определением уровня ИЛ-1β. За период наблюдения у 8 из 16 пациентов с полиартритом развился тяжелый ревматоидный артрит с эрозией суставных поверхностей и повышением уровня ИЛ-1β. В этой

группе чаще регистрировался гаплотип HLA DR4. Еще у 8 пациентов полиартрит протекал в легкой форме, без эрозий, с положительным эффектом от симптоматической терапии. У 17 пациентов с олигоартритом заболевание протекало также в легкой форме, с частой спонтанной ремиссией. У пациентов с неревматоидным олиго- и полиартритом отсутствовали эрозии, был низким уровень ИЛ-1β; у этих пациентов чаще был гаплотип HLA DR3. По мнению авторов, возможно сочетание хронического лимфоцитарного тиреоидита с артритом в легкой форме, в этом случае артрит не связан с нарушением функции щитовидной железы [8].

В литературе также обсуждается вопрос о течении ревматоидного артрита у пациентов с гипотиреозом. Хорошо известно, что распространенность аутоиммунных заболеваний щитовидной железы у пациентов с ревматоидным артритом выше, чем в общей популяции. Так, по данным H.D. Raterman с соавт., среди 236 пациенток с ревматоидным артритом у 16 (6,8%) был диагностирован манифестный гипотиреоз, а в общей популяции он составляет 1–2 % [9]. По данным J.B. Shiroky с соавт., у 119 пациентов с ревматоидным артритом в 15,1% случаев (18 больных) был диагностирован гипотиреоз [10].

Кроме того, существует мнение, что течение собственно ревматоидного артрита при наличии гипотиреоза расценивается как более тяжелое,

ñвыраженными деструктивными изменениями суставов [10, 11]. Вместе с тем приводятся отдельные сообщения о более быстром клиническом улучшении и уменьшении выраженности артропатии у пациентов с ревматоидным артритом и гипотиреозом при заместительной терапии тиреоидными гормонами. Так, J.P. Delamere с соавт. описывают пациента 65 лет с полиартритом

ñвовлечением плечевых, коленных, лучезапястных и мелких суставов стоп. При обследовании выявили высокий титр ревматоидного фактора (1:256 в реакции Ваалера–Роуза), ускорение РОЭ (42 мм/ч), на основании чего диагностирован ревматоидный артрит. Кроме того, был выявлен манифестный гипотиреоз: снижение

уровня T4 (6 нмоль/л) и повышение уровня тиреотропного гормона (50 мкЕД/мл). Пациенту

была назначена заместительная терапия левоти-

роксином и нестероидные противовоспалительные препараты. Через 6 мес лечения достигнута компенсация гипотиреоза, а также отмечалось клиническое улучшение состояния суставов, снижение РОЭ до 6 мм/ч и уменьшение титра ревматоидного фактора. Вместе с тем, по мнению J.P. Delamere с соавт., при развитии гипотиреоза у пациентов с длительным анамнезом ревматоидного артрита применение препаратов тиреоидных гормонов и достижение эутиреоза не оказывает существенного влияния на течение основного заболевания [12].

Таким образом, вопрос о состоянии суставов при гипотиреозе до настоящего времени остается недостаточно изученным. С одной стороны, по данным ряда авторов, на фоне адекватной заместительной терапии гипотиреоза у части пациентов достаточно быстро купируются клини- ческие проявления артропатии, с другой – у определенного числа пациентов с гипотиреозом, несмотря на достижение компенсации, сохраняются клинические проявления гипотиреоза, в том числе и артралгия.

Таким образом, анализ литературных данных подтверждает целесообразность активного поиска гипотиреоза у лиц с артропатией; представляется актуальной рекомендация о включе- нии лиц с суставным синдромом старше 35 лет в группу скрининга на гипотиреоз. И в то же время при сохраняющихся проявлениях артропатии на фоне компенсации гипотиреоза не следует прекращать поиск других причин поражения суставов [4].

ЛИТЕРАТУРА

1.Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз (руководство для врачей). М.: «РКИ Северо-пресс», 2002.

2.Canaris G.J., Steiner J.F., Ridgway E.C. Do traditional symptoms of hypothyroidism correlate with biochemical disease? // Jour. of Intern. Med. 1997. Vol. 12. ¹. 9.

P.544-550.

3.Cakir M., Samanci N., Balci N., Balci M.K. Musculosceletal manifestations in patients with thyroid disease // Clin. Endocrinol. 2003. Vol. 59. Ð. 162-167.

4.Кривошеев О.Н., Вороненко В.А., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз и артропатии // Врач. 2003. Т. 6. С. 31-34.

5.Gillian M.M., Scofield R.H., Harley J.B. Hashimoto's thyroiditis presenting as bilateral knee arthropathy // J Okla State Med Assoc. 2002. Vol. 95. ¹ 5. P. 323-325.

6.Gerster J.C., Valceschini P. Destructive arthropathy of fingers in primary hypothyroidism without chondrocalcinosis. Report of 3 cases // Rheumatol. 1992. Vol. 19. ¹ 4. P. 637-641.

7.Punzi L., Sfriso P., Pianon M., Schiavon F., Ramonda R., Cozzi F., Todesco S. Clinical manifestations and outcome of polyarthralgia associated with chronic lymphocytic thyroiditis // Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2002. Vol. 32. ¹ 1. P. 51-55.

8.Punzi L., Michelotto M., Pianon M., Fagiolo U., Betterle C., Vettor R., Todesco S. Clinical? Laboratory and arthritis associated with chronic lymphocytic thyroiditis // Clin. Exp. Rheumatol. 1997. Vol. 15. ¹ 4.

P.373-80.

9.Raterman H.G., van Halm V.P., Voskuyl A.E., Simsek S., Dijkmans B.A., Nurmohamed M.T. Rheumatoid arthritis is associated with a high prevalence of hypothyroidism that amplifies its cardiovascular risk // Ann. Rheum. Dis. 2008. Vol. 67. ¹ 2. P. 229-32.

10.Shiroky J.B., Cohen M., Ballachey M.L., Neville C. Thyroid dysfunction in rheumatoid arthritis: a controlled prospective survey // Ann. Rheum. Dis. 1993. Vol. 52. ¹6. P. 454-6.

11.Елисеева Л.В. Течение ревматоидного артрита, сочетающегося с патологией щитовидной железы. Дис. ... канд. мед. наук. 2002.

12.Delamere J.P., Scott D.L., Felix-Davies D.D. Thyroid dysfunction and rheumatic diseases // J. R. Soc. Med. 1982. Vol. 75. ¹ 2. P. 102-106.

Поступила 29.12.2008

Легочная гипертензия – группа заболеваний с прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления, которое приводит к правожелудочковой сердечной недостаточности

èпреждевременной гибели пациентов [17]. В последнее десятилетие достигнуты успехи в изучении патогенеза, диагностике и лечении легочной гипертензии. Приняты международные согласительные документы, разработан и обсуждается проект национальных рекомендаций, но новые данные по этой проблеме касаются в основном идиопатической легочной гипертензии

èв меньшей степени других ее форм, в частности гипертензии при системных заболеваниях соединительной ткани.

Легочная гипертензия осложняет многие заболевания сердца, легких, сосудов. Последняя классификация, признанная Европейским обществом кардиологов, была принята III Всемирным симпозиумом по легочной артериальной гипертензии в Венеции (2003). Внесен ряд изменений в ранее используемую Эвианскую классификацию (1998). Термин «первичная легочная гипертензия» заменен на термин «идиопатическая легочная артериальная гипертензия» (группа 1). В ту же группу 1 вошла легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с особыми состояниями: заболеваниями соедини-

1 Смирнова Марина Сергеевна, канд. мед. наук, доцент на кафедре гематологии и гериатрии ФППОв ММА им. М.И. Сеченова, тел.\факс: 8(499) 782-31-09, e-mail: mtpndm@dol.ru.

тельной ткани, врожденными системно-легоч- ными шунтами (синдром Эйзенменгера), портальной гипертензией, ВИЧ-инфекцией и др., а также легочная гипертензия, связанная с патологией вен и капилляров. Легочная гипертензия, ассоциированная с патологией левых отделов сердца, в том числе клапанного аппарата (митральные пороки), относится к группе 2.

Заболевания органов дыхания, состояния, связанные с гипоксией и гиповентиляцией, приводящие к развитию легочной гипертензии, составляют в Венецианской классификации группу 3. Следует отметить, что определение «легочное сердце», принятое комитетом экспертов ВОЗ в 1960 г., базирующееся на морфологическом признаке – гипертрофии правого желудочка – в последние годы используется все реже, хотя официально не отменено. Согласно современным представлениям, не могут быть признаны удачными международная и отечественная (Б.Е. Вотчал, 1964) классификации легочного сердца, так как в их основу положен не ведущий патогенетический фактор – повышенное давление в легочной артерии, а осложнение болезни, обозначаемое термином «легочное сердце» [8]. Высокогорная легочная гипертензия развивается при хроническом пребывании на высоте более 1500 м над уровнем моря [30,31].

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия отнесена к группе 4, смешанные формы – к группе 5.

Опыт лечения легочной гипертензии, в том числе возникающей при системных заболевани-

ях соединительной ткани, в нашей стране практически отсутствует. Официальная статистика по распространенности легочной гипертензии не ведется. В мире идиопатическая легочная гипертензия встречается в среднем с частотой 10 слу- чаев на 1 млн. [34,39], на фоне системной склеродермии – 20, хронической тромбоэмболии легочной артерии – 6, врожденных пороков сердца – 7, при ВИЧ-инфекции – 3 случая на 1 млн. В России общее число пациентов, нуждающихся в терапии, оценивается приблизительно в 7 тыс. человек, но эти пациенты не выявлены и не учтены. В настоящее время в Российский регистр пациентов включены всего 70 пациентов с идиопатической легочной гипертензией, системной склеродермией и хронической тромбоэмболической болезнью. Предпринимаются попытки повысить информированность медицинской общественности и привлечь внимание к данной проблеме. Всероссийским обществом кардиологов предложены к широкому обсуждению национальные рекомендации, базирующиеся на Руководстве по легочной гипертензии Европейского общества кардиологов (2005) [3].

Клиническая классификация легочной гипертензии (Венеция, 2003).

1.Легочная артериальная гипертензия.

1.1.Идиопатическая легочная артериальная гипертензия

1.2.Семейная легочная артериальная гипертензия

1.3.Ассоциированная с:

1.3.1.системными заболеваниями соединительной ткани

1.3.2.врожденными пороками сердца (системно-легочные шунты)

1.3.3.портальной гипертензией

1.3.4.ВИЧ-инфекцией

1.3.5.лекарственными и токсическими воздействиями

1.3.6.другими состояниями (патология щитовидной железы, болезнь Гоше, обменные болезни, наследственная геморрагическая телеангиэктазия, гемоглобинопатии, миелопролиферативные болезни, спленэктомия)

1.4.Ассоциированная со значительным поражением вен и капилляров:

1.4.1.Легочная веноокклюзионная болезнь

1.4.2.Легочный капиллярный гемангиоматоз

1.5.Персистирующая легочная гипертензия новорожденных

2.Легочная гипертензия, ассоциированная с патологией левых отделов сердца

2.1.Нарушение наполнения левого желудочка

2.2.Поражения клапанного аппарата сердца (митральные пороки)

3.Легочная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями легких и/или гипоксией

3.1.Хроническая обструктивная болезнь легких

3.2.Интерстициальные заболевания легких

3.3.Нарушения дыхания во время сна

3.4.Альвеолярная гиповентиляция

3.5.Высокогорная легочная гипертензия

3.6.Неонатальные поражения легких

4.Легочная гипертензия вследствие хронических тромботических или эмболических заболеваний

4.1.Тромбоэмболическая обструкция проксимальных отделов легочных артерий

4.2.Тромбоэмболическая обструкция дистального русла легочных артерий

4.3.Нетромботические легочные эмболии (опухоли, паразитарные заболевания, инородные тела)

5.Смешанные формы:

саркоидоз, гистиоцитоз X, лимфангиолейомиоматоз, компрессия легочных сосудов (лимфаденопатия, опухоль, фиброзирующий медиастинит)

Диагностика. Европейским обществом кардиологов (2005) [17] предложен подход, состоящий из 4 этапов. Для оценки функционального класса адаптирована классификация НьюЙоркской ассоциации сердца (NYHA), разработанная для пациентов с недостаточностью кровообращения.

Этапы диагностики легочной гипертензии

Этап I. Подозрение на наличие легочной гипертензии (предварительный диагноз):

клинические симптомы,

физикальное обследование,

процедуры скрининга,

случайные находки.

Этап II. Верификация диагноза легочной гипертензии: