6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Клиническая геронтология 2009 №02

Âистории клинического применения нестероидных противовоспалительных препаратов так много противоречивых фактов, что порой невозможно решить, целесообразно ли вообще их применение.

Â1875 г. синтез ацетилсалициловой кислоты, казалось, позволил обеспечить совершенно иное качество оказания помощи, однако через столетие в журнале «Клиническая фармакология» сообщается: «...если бы в настоящее время пришлось вводить ацетилсалициловую кислоту, маловероятно, что кто-либо из ответственных

1 Верткин Аркадий Львович, заведующий кафедрой клинической фармакологии МГМСУ, д-р мед. наук, профессор, тел.: 8(495) 611-05-60, e-mail: kafedrakf@mail.ru.

лиц набрался смелости разрешить ее продажу населению...» («Клиническая фармакология», 1991. Т. 1).

Бесспорно, именно болевой синдром наиболее часто является поводом к применению нестероидных противовоспалительных препаратов. Важным аспектом ведения пациента с острым болевым синдромом является адекватность обезболивания. Разумеется, оно предполагает быстрое и полное купирование боли. Поэтому первым аргументом в пользу выбора нестероидного противовоспалительного средства становится его анальгетический потенциал.

Кроме данных рандомизированных клини- ческих исследований, следует знать особенности фармакологического действия препаратов. Так, известно, что синтез эндогенных опиоидов име-

ет существенное значение в общем потенциале обезболивания. Однако большинство нестероидных противовоспалительных препаратов, блокируя синтез ЦОГ-1, соответственно блокируют синтез лейкотриенов, с которыми связано образование эндорфинов. И лишь лорноксикам, шунтируя синтез арахидоновой кислоты на 5-ли- поокигеназный путь, не влияет на синтез динорфина и β-эндорфина. Потому по данным клинико-лабораторных исследований, лорноксикам в десятки раз сильнее, чем эталонные нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, пироксикам и др.).

В исследовании о влиянии полиморфизма цитохрома Р-450 на фармакокинетику лорноксикама обнаружено, что кинетика лорноксикама и 5'-гидрокси-лорноксикама одинакова у лиц как медленно метаболизирующих спартеин/дебризохин или мефенитоин, так и быстро метаболизирующих эти вещества [1] и не зависит от полиморфизма цитохрома, что уменьшает до 2% не чувствительных к лорноксикаму пациентов.

Таблица 1

Стратификация риска нежелательных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов

Примечание. ФР – факторы риска. АСК – ацетилсалициловая кислота.ХПН – хроническая почечная недостаточность. НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты.

Вопросы анальгетического потенциала нестероидных противовоспалительных препаратов сегодня уступают вопросам их клинической безопасности. Последнее десятилетие ряд исследований демонстрируют профиль рисков, связанных с применением этой группы препаратов, что позволяет предложить модель стратификации риска их нежелательных эффектов (табл. 1).

Особую сложность в стратификации риска представляет коморбидность пациентов: у более 65% пациентов старше 60 лет имеется более двух нозологических форм патологии (А.Л. Верткин и соавт., 2007).

Наличие соматической полипатии сопряжено с изменением болевой чувствительности и, следовательно, с трудностями в прогнозировании эффективности определенных доз нестероидных противовоспалительных препаратов.

В этой связи следует акцентировать внимание на высокую распространенность гипогонадизма среди пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями: среди мужчин – 79,1%, среди женщин – до 85%. А гипогонадизм сопряжен с отсутствием эффективной реакции синтеза эндорфинов в ответ на боль, что повышает интенсивность болевого ощущения [2].

Таким образом, выбор препарата основывается в первую очередь на профиле его безопасности. Лорноксикам сочетает оптимальный профиль анальгетического потенциала и безопасности при длительном перманентном применении [3,4].

Цель исследования: определить эффективность и безопасность лорноксикама у пациентов

ñхроническим болевым синдромом в сочетании

ñкардиоваскулярными заболеваниями при остеоартрозе.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Выбор пациентов с остеоартрозом и кардиоваскулярной патологией дает возможность адекватной и более полной оценки профиля безопасности препарата, поскольку кардиотоксичность – специфи- ческий побочный эффект нестероидных препаратов [5].

Критерии включения: возраст 40–70 лет; нали- чие кардиоваскулярной патологии: различные формы ишемической болезни сердца, артериальная гипертония или их сочетание; хронический болевой синдром (не менее 40 баллов по ВАШ); хроническая боль вследствие деформирующего остеоартроза

коленного сустава; сходный болевой синдром не менее 2 лет.

Критерии исключения: острые формы ишеми- ческой болезни сердца (инфаркт миокарда, пароксизмы мерцательной аритмии); гипертонический криз на момент включения в исследование; нали- чие онкологических заболеваний; заболевания крови; оперативные пособия на коленных суставах в анамнезе; наличие энцефалопатии различного генеза или деменции; хирургическое лечение в предшествующие 6 мес; необходимость внутрисуставного введения гормонов; хондрокальциноз; лечение симптоматическими медленнодействующими препаратами; лечение кортикостероидами, гиалуроновой кислотой в течение последнего месяца; тяжелые заболевания печени, почек (креатинин более 150 ммоль/л); тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность; гематологические нарушения: снижение уровня гемоглобина m100 г/л, лейкоцитов ниже 3•109/л, тромбоцитов ниже 100•109/л; сахарный диабет типа 1; обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки в последние 12 мес; аллергическая реакция на нестероидные противовоспалительные средства; участие в других клинических исследованиях.

Обследовано 87 пациентов, в соответствии с критериями включения и исключения рандомизированы 60 пациентов, разделенных на две группы (табл. 2). Пациентам I группы был назначен лорноксикам; II – диклофенак натрия.

Группы были сопоставимы по полу и возрасту, ИМТ, спектру основных и сопутствующих заболеваний.

По данным суточного мониторирования АД группы не отличались. В I группе среднее значение систолического АД и диастолического АД составило 134,7 ± 3,2 и 82,3 ± 2,7 мм рт. ст, во II – 132,4 ± 4,1 и 81,7 ± 3,3 мм рт.ст. (p > 0,05).

Дизайн исследования не предусматривал коррекцию антигипертензивной терапии в группах в течение 12 мес Значения АД соответствовали целевому уровню АД, а антигипертензивная терапия в группах была сопоставима.

Группы были сопоставимы и по исходной интенсивности болевого синдрома и степени функциональной недостаточности (по шкале WOMAC).

В I группе был 21 (70%) пациент с остеоартрозом II стадии по Келлгрену–Лоуренсу, 9 (30%) – III стадией. Во II группе – 22 (73,3%) со II стадией остеоартроза, 8 (26,7%) – с III стадией.

Наблюдение за пациентами продолжалось 12 месяцев.

Начальной терапией: в I группе был лорноксикам 32 мг в сутки; во II – диклофенак натрия 100 мг в сутки.

В зависимости от субъективной оценки болевого синдрома пациентом дозы препаратов уменьшались или увеличивались. Прием препаратов продолжался до полного купирования болевого синдрома.

При рецидивировании болевого синдрома в те- чение 12 мес схема купирования боли была аналогичной.

На старте исследования и в конце 1-, 6-, 9- и 12-го месяца исследования у пациентов проводились следующие исследования: оценка болевого синдрома и степени функциональной недостаточ- ности по шкале WOMAC; оценка симптомов диспепсии; суточное мониторирование артериального давления; суточное мониторирование ЭКГ; эхокардиографическое исследование; оценка степени отеч- ного синдрома; антропометричские показатели.

На старте исследования и в конце 6-го, 12-го месяца исследования больным проводилась магнит- но-резонансная томография коленного сустава.

В случае отсутствия рецидива болевого синдрома в контрольных точках исследования оценка бал-

Примечания. * – p > 0,05. ИМТ – индекс массы тела. ФК – функциональный класс. ДГПЖ – доброкачественная гипертония предстательной железы.

ла боли по шкале WOMAC принималась из оценки боли в последний, предшествующий контрольной точке рецидив.

Оценка эффективности терапии проводилась на основании динамики показателей шкалы WOMAC, длительности болевого синдрома в периоды рецидивирования (к анализу принималась длительность предшествующего контрольной точке рецидива), количество рецидивов болевого синдрома в течение 12 мес.

Оценка безопасности в отношении гастроэнтерологических побочных эффектов: динамика симптомов диспепсии, при наличии показаний планировалось проведение эзофагогастродуоденоскопии, с оценкой числа пациентов с язвенным или эрозивным поражением слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта в течение года (соответственно это число может превышать число включенных пациентов).

Оценка диспепсии проводилась по следующим симптомам: боль, дискомфорт в эпигастральной области, вздутие живота, расстройство стула, изжога, потребность в диете. Динамика оценивалась врачом на основании описания пациентом симптомов по аналоговой шкале от 0 до 3 баллов.

Диспепсию анализировали перед последним эпизодом рецидивирования боли. Рассчитывался средний суммарный балл как по отдельным симптомам, так и по всем симптомам диспепсии, оценивалась и суммарная длительность этих симптомов в течение 12 мес

Безопасность в отношении кардиологических побочных эффектов оценивали по динамике АД, Эхо-КГ характеристике, изменению или появлению новых эпизодов ишемии и/или нарушения ритма при холтеровском мониторировании, степени отеков, включая изменение массы тела.

Безопасность препаратов в отношении хрящевой ткани оценивали по данным магнитно-резонансной томографии коленного сустава. Плоскость сканирования фронтальная, сагиттальная. Толщина срезов 3–5 мм. Расстояние между срезами 1 мм.

Состояние хряща сустава оценивали по его высоте в медиальном срезе сустава в 9 точках. К анализу принималось среднее значение толщины хряща с 9 точек измерения (данные представлены в у. е.).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Интенсивность болевого синдрома в контрольных точках (1, 6, 9, 12 мес) была высокой у пациентов II группы (рис. 1). У пациентов I группы мы наблюдали снижение интенсивности болевого синдрома от эпизода к эпизоду рецидивирования боли, что не отмечалось у па-

Рис. 1. Динамика интенсивности болевого синдрома в группах (* – p < 0,05).

циентов II группы. Возможно дополнительные будущие исследования эффективности лорноксикама определят механизм действия лорноксикама.

Значительными и достоверными были отли- чия в функциональной недостаточности в группах. Так, в I группе функциональная недостаточ- ность на 6-м месяце была оценена в среднем на 423,8 ± 27,3 балла, во II – на 629,2 ± 41,7 балла; к 12-му месяцу в I группе – на 273,5 ± 32,7, во II – на 437,1 ± 29,2 балла.

При исходно равной степени функциональной недостаточности у пациентов I группы удалось достичь снижения данного показателя практически в 3 раза, тогда как во II группе лишь

â2 ðàçà.

Óпациентов I группы в первые 6 мес наблюдения лишь в 6,7% случаев отмечено рецидивирование случаев болевого синдрома более 3 раз, тогда как во II – в 20% (табл. 3).

В следующие 6 мес наблюдения в I группе пациентов с рецидивированием боли более 3 раз не было, во II группе их оказалось двое (6,7%).

В обеих группах в период 7–12-го месяцев наблюдения наибольшее число пациентов имели 2 рецидива болевого синдрома. Однако в I группе было 30% пациентов с одним рецидивом и 13,3% – с тремя, во II группе – 10 и 30% соответственно.

К концу 1-го месяца наблюдения длительность рецидива составила 13,2 ± 2,7 дня в I группе, 16,4 ± 2,8 дня – во II (рис. 2), к 12-му месяцу 6,3 ± 2,7 и 10,9 ± 3,4 дня соответственно.

Итак, применение лорноксикама сокращает длительность рецидивов болевого синдрома от эпизода к эпизоду, что в целом предполагает более выраженный анальгетический и противовоспалительный его эффект в сравнении с диклофенаком натрия.

Выраженность диспепсии была значительно ниже у пациентов I группы. К концу 6-го меся-

ца наблюдения не было достоверной разницы в выраженности диспепсии в группах, однако к концу 12-го месяца у пациентов I группы выраженность диспепсии была практически в 2 раза ниже (рис. 3).

В период наблюдения у 4 (13,3%) пациентов I группы понадобилась эзофагогастродуоденоскопия, во II – у 9 (30%).

За 12 мес наблюдения в I группе в 3 (10%) случаях обнаружено эрозивное поражение слизистой оболочки желудка и в 7 (23,3%) случаях во II, во II группе у одного пациента была диагностирована язва желудка.

Исходные значения систолического АД (134,7 мм рт. ст. в I группе и 132,4 мм рт. ст. во II) и диастолического АД (82,3 мм рт. ст. в I группе и 81,7 мм рт. ст. во II) в группах не имели достоверных отличий, их не было в конце 1-го месяца наблюдения. К 6-му месяцу систолическое АД в I группе составило 133,6 ± 5,7 мм рт. ст., а диастолическое – 79,2 ± 4,2 мм рт. ст., во II – 146,3 ± 3,4 и 85,2 ± 4,1 мм рт. ст (p < 0,05 в сравнении по систолическому АД). К 12-му месяцу в I группе систолическое АД – 131,3 ± 4,2, диастолическое – 82,4 ± 3,1 мм рт. ст.; во II – 149,2 ± 5,1 и 91,3 ± 2,7 мм рт. ст. соответственно (рис. 4).

Таким образом, значимая динамика между исходным значением АД и через 12 мес у пациентов I группы отсутствовала, тогда как у пациентов II группы отмечен прирост систолического АД на 16,8 мм рт. ст, диастолического – на 9,6 мм рт. ст.

На Эхо-КГ отсутствовала значимая динамика практически всех показателей у пациентов I группы в течение 12 мес наблюдения, в то время как у пациентов II группы отмечены недостоверный прирост толщины миокарда задней стен-

ки левого желудочка с 11,7 до 12,9 (p > 0,05) и снижение фракции выброса с 61,3 до 54,8%.

Данные холтеровского мониторирования ЭКГ в группах существенно не различались как исходно, так и в динамике.

В период наблюдения ни у одного пациента не было острого инфаркта миокарда, инсульта.

Рис. 2. Длительность рецидивов в группах (* – p < 0,05).

При оценке отечного синдрома оказалось, что у большего числа пациентов II группы отмеча- лись отеки и пастозность на нижних конечностях, их число увеличивалось в процессе. В I группе к концу исследования лишь у одного пациента были отеки ног, пастозность отмечена у 20% пациентов, во II группе – у 46,7%.

Толщина суставного хряща была без существенной динамики у пациентов I группы.

У пациентов II группы мы наблюдали отрицательную динамику уже с 6-го месяца наблюдения. Так, на поверхности соприкосновения бедренной и большеберцовой костей в коленном суставе толщина хряща к 6 мес составила 4,24 ± 0,8 у. е., к 12 мес – 4,11 ± 1,1 у. е. в сравнении с 4,39 ± 1,2 у. е. в начале исследования.

При применении лорноксикама в течение 12 мес толщина хряща в коленном суставе у пациентов не изменилась, тогда как при применении диклофенака натрия отмечается недостоверная динамика уменьшения толщины хряща на передней, задней поверхности и поверхности соприкосновения бедренной и большеберцовой кости.

ВЫВОДЫ

1.Применение лорноксикама сокращает число и длительность рецидивов хронического болевого синдрома при остеоартрозе у пациентов

ñкардиоваскулярными заболеваниями в тече- ние 12 мес, оказывает большее анальгетическое действие и больше нивелирует степень функциональной недостаточности в сравнении с диклофенаком натрия.

2.В сравнении с диклофенаком натрия применение лорноксикама сопровождается менее

выраженной диспепсией. В течение 12 мес у пациентов, принимавших лорноксикам, в отличие от пациентов, принимавших диклофенак натрия, отмечено двукратное снижение частоты НПВП-гастропатии.

3.Между исходным уровнем АД и АД через 12 мес у пациентов, принимавших лорноксикам, значимая динамика отсутствует, тогда как

óпациентов, принимавших диклофенак натрия, отмечен прирост САД на 16,8 мм рт. ст, ДАД – на 9,6 мм рт. ст. (p < 0,05), а также прирост толщины задней стенки левого желудочка. Отеки и пастозность голеней чаще отмечались у пациентов, принимавших диклофенак натрия.

4.При применении лорноксикама в течение 12 мес у пациентов не изменяется толщина хряща в коленном суставе, тогда как при применении диклофенака натрия отмечается недостоверное ее уменьшение на всех поверхностях коленного сустава.

ЛИТЕРАТУРА

1.Unseld, Radhofer-Welte et al. 1994.

2.Ashley K. Frew, Peter D. Drummond. Negative effect, pain and sex: The role of endogenous opioids // Pain. 2007. ¹ 11. P. 77–85.

3.Saricaoglu F., Dal D., Atilla P., Iskit A.B., Tarhan O., Aºan E., Aypar U.A. Effect of intraarticular injection of lornoxicam on the articular cartilage & synovium in rat // Indian J. Med. Res. 2008 Apr. Vol. 127. ¹ 4. P. 362–5.

4.Riad W., Moussa A. Lornoxicam attenuates the haemodynamic responses to laryngoscopy and tracheal intubation in the elderly // Eur. J. Anaesthesiol. 2008 Sep. Vol. 25. ¹ 9. P. 732–6.

5. White et al. // Amer. J. Cardiol. 2003. ¹ 92. P. 411–418.

Поступила 20.02.2009

Паранеопластический артрит относится к паранеопластическим реакциям, под которыми подразумевают неонкологические заболевания и синдромы, возникающие в организме под влиянием опухолевого роста, причем не вследствие прямого локального действия неоплазмы или ее метастазов на органы и ткани либо побочного действия химиотерапии и сопутствующих инфекций, а в результате влияния на метаболизм, иммунную, эндокринную и другие системы организма. В целом тот или иной паранеопласти- ческий синдром диагностируют у 7–10% больных со злокачественными новообразованиями. Связь злокачественных новообразований с паранеопластической реакцией подтверждается быстрой регрессией или полным исчезновением последней после радикального удаления опухоли (если отсутствуют метастазы или другие синхронные опухоли в том же или другом органе) и появлением вновь тех же ревматических симптомов при рецидиве неоплазмы или ее метастазировании.

В патогенезе паранеопластических реакций могут принимать участие:

а) иммунные реакции;

1 Ивашкин Владимир Тимофеевич, академик РАМН, профессор, д-р мед. наук, тел: 4(499)248- 36-10.

б) прямое токсическое действие опухолевых субстанций на те или иные ткани;

в) обменные нарушения, вызываемые опухолью – гиперкальциемия, гиперурикемия, потребление растущей опухолью компонентов, необходимых для нормального функционирования и структурной целостности здоровых тканей;

г) эктопическая продукция гормонов и гормоноподобных субстанций, например адренокортикотропного или антидиуретического гормона, рилизинг-фактора, гормона роста, паратгормона, инсулиноподобного фактора роста, эритропоэтина. Не исключается и возможная роль активации латентной вирусной инфекции в развитии ревматических воспалительных реакций у больных злокачественными новообразованиями.

Паранеопластические ревматические реакции возникают главным образом при низкодифференцированных злокачественных новообразованиях эпителиального происхождения (рак различной локализации) и опухолевом поражении иммунной системы (тимомы, лимфомы). При этом наряду с паранеопластическими реакциями, имитирующими самые различные ревматические заболевания, может наблюдаться ряд других органных и системных паранеопластических проявлений. В большинстве случаев причиной паранеопластических ревматических

реакций служат бронхогенный рак легкого и нефрокарцинома, а также рак молочной железы, яичников, матки, предстательной железы, желудка и толстой кишки, существенно реже – рак пищевода, поджелудочной железы, печени, желчного пузыря, глотки, мочевого пузыря, щитовидной железы, надпочечников, яичек, кожи (меланома) и др.

У разных больных один и тот же паранеопластический ревматический синдром может быть признаком опухоли различной локализации и неодинакового морфологического строения и, наоборот, при опухолях одной и той же локализации и сходного морфологического строения могут быть различные ревматические проявления. Более того у одного и того же больного последовательно возникающие на протяжении жизни (метахронные) опухоли разной локализации способны вызывать различные паранеопластические ревматические синдромы. Для рецидивирующих и метастазирующих опухолей характерна однотипность ревматических симптомов с исходной опухолью. В некоторых случаях они возникают после оперативного лечения злокачественного новообразования (в том числе иногда через несколько лет), что может быть связано с развитием метастазов первичной опухоли либо с появлением нового очага злокачественного роста той же или другой локализации.

Неопластический процесс может стать при- чиной как острой, так и хронической воспалительной реакции с патологическим изменением соединительной ткани и сосудов в разных органах и системах. Спектр паранеопластических ревматических симптомов и синдромов самый разнообразный – от локальной (в виде артралгии или артрита) до системной воспалительной реакции. В одних случаях они возникают одновременно с развитием неопластической трансформации, в других – на фоне уже клинических проявлений злокачественного новообразования, иногда предшествуют возникновению его местных симптомов за несколько месяцев или даже 1–2 года.

Считается, что в основе большинства паранеопластических ревматических проявлений лежат гиперергические иммуновоспалительные реакции реагинового, иммунокомплексного либо аутоиммунного типа на метастазирующие зло-

качественные клетки или поступающие в кровоток «чужеродные» опухолевые антигены, возможно, перекрестно реагирующие с антигенами нормальных тканей. Кроме того, в развитии паранеопластического иммунного воспаления может иметь значение образование в нормальных тканях неоантигенов под влиянием циркулирующих продуктов обмена неоплазмы. Полагают, что характер паранеопластических ревматических проявлений определяется как антигенными свойствами опухоли, так и индивидуальными иммунными реакциями больного, в частности генетически детерминированным или приобретенным дисбалансом основных звеньев иммунной системы. Участие иммунных реакций в развитии паранеопластических ревматических симптомов и синдромов подтверждается их наличием не только при висцеральном раке, но и при новообразованиях иммунной системы, в частности при тимоме, лимфолейкозе, волосатоклеточном (Т-клеточном) лейкозе, лимфоме, лимфосаркоме, лимфогранулематозе и парапротеинемических гемобластозах.

Обсуждается также роль общности этиологи- ческих факторов и генетической предрасположенности в развитии ревматических заболеваний и неопластического процесса, по меньшей мере опухолевых заболеваний иммунной системы, в пользу чего свидетельствуют наблюдения о трансформации синдрома Шегрена в B-кле- точную лимфому.

Определенную роль в развитии паранеопластических ревматических реакций, вероятно, играет непосредственное действие биологически активных веществ, выделяемых опухолевыми клетками. Полагают, что иммунологические сдвиги в организме могут быть на самой ранней стадии злокачественной трансформации тканей, когда новообразование ввиду незначительного размера при исследовании еще не определяется. Описаны злокачественные новообразования у больных, в течение многих лет страдавших хроническими воспалительными ревматическими заболеваниями, например ревматоидным артритом или диффузным заболеванием соединительной ткани. Считается, что эти случаи могут быть связаны с длительной предшествующей иммуносупрессивной терапией, развившимися в результате ревматического воспаления фиброзом

и эпителиальной перестройкой органов, а также генетической предрасположенностью к заболеваниям обоих типов. Кроме того, имеет значе- ние, вероятно, увеличение продолжительности жизни больных с хроническими ревматическими заболеваниями в условиях современной адекватной терапии: больные доживают до «ракового возраста», и злокачественная опухоль возникает как вторая болезнь. Однако наблюдаются случаи, когда симптомы ревматического заболевания, длительно существовавшего до развития злокачественной опухоли, исчезали после радикального ее удаления.

Клиника. Поражение суставов у онкологи- ческих больных иногда проявляется лишь упорной артралгией, которая в ряде случаев сочетается с тендинитом, миалгией, оссалгией. В других случаях возникает манифестный артрит, ведущий механизм патогенеза и клиническая картина которого у разных больных могут быть неодинаковыми.

Чаще возникает артрит, обусловленный иммунным синовитом. При этом клиническая картина суставного синдрома может напоминать таковую как при реактивном, так и при ревматоидном артрите. В первом случае развивается асимметричный олигоартрит, реже моноартрит, с поражением крупных суставов преимущественно нижних конечностей, во втором – симметричный полиартрит с вовлечением мелких суставов кистей и стоп. У некоторых больных наблюдаются подкожные ревматоидные узелки и ревматоидный фактор в сыворотке крови, а при затяжном течении артрита – эрозивные изменения суставных поверхностей эпифизов. Изредка паранеопластический суставной синдром протекает с поражением позвоночника по типу анкилозирующего спондилоартрита (болезнь Бехтерева). Воспалительные изменения суставов, в том числе возникающие раньше манифестации злокачественного новообразования, сопровождаются общей интоксикацией, ускорением РОЭ и повышением острофазовых показателей.

При некоторых злокачественных новообразованиях наряду с паранеопластическим артритом может развиться синдром Мари–Бамбергера (гипертрофическая остеоартропатия). Основное проявление данного синдрома – своеобразная

деформация пальцев обеих рук по типу барабанных палочек вследствие колбовидного утолщения концевых фаланг. Происходят также изменения ногтей в виде часовых стекол: они становятся тусклыми, приобретают форму полусферы и напоминают выпуклое стекло у старинных часов-брегетов. При этом боль в пальцах отсутствует. Сочетание обоих признаков носит название «пальцев Гиппократа».

Âоснове указанных изменений лежат пролиферация фибробластов, разрастание коллагена

èотек мягких тканей, обусловленные местной тканевой гипоксией, нарушением вегетативной иннервации и, возможно, воздействием продуктов опухолевых клеток. Наряду с пальцами Гиппократа появляется периостит концевых отделов длинных трубчатых костей (чаще предпле- чий и голеней), а также костей кистей и стоп. В местах периостальных изменений могут отме- чаться выраженная оссалгия или артралгия и локальная пальпаторная болезненность, а при рентгенологическом исследовании – двойной кортикальный слой, обусловленный узкой плотной полоской, отделенной от компактного костного вещества светлым промежутком (симптом «трамвайных рельсов»).

Âбольшинстве случаев причиной паранеопластического синдрома Мари–Бамбергера служит рак легких, реже другие первичные интраторакальные опухоли, в частности доброкачественные новообразования легких, мезотелиома плевры, тератома, липома средостения. Изредка синдром Мари–Бамбергера встречается при раке желудочно-кишечного тракта, лимфоме и лимфогранулематозе с метастазами в лимфати- ческие узлы средостения. В то же время метастатическое поражение легких при опухолях другой локализации не приводит к возникновению этого синдрома. Вместе с тем синдром Ма- ри-Бамбергера может встречаться при ряде хронических неонкологических заболеваний. Однако характерные изменения пальцев в этих случаях развиваются постепенно, несколько лет при относительно удовлетворительном общем состоянии пациента. При раке легких формирование пальцев Гиппократа происходит в течение нескольких недель или месяцев, причем иногда наряду с артритом оно может предшествовать клиническим проявлениям неопластического

процесса. Иногда гипертрофическая остеоартропатия бывает единственным паранеопластическим ревматическим синдромом. При этом помимо проявлений основного патологического процесса (если он имеется) наблюдаются общая интоксикация, нарастающее исхудание, значи- тельное ускорение РОЭ. После радикального оперативного лечения раковой опухоли синдром Мари–Бамбергера в течение нескольких месяцев исчезает.

У некоторых больных паранеопластический артрит сочетается с апоневрозитом – узелковым утолщением ладонного апоневроза в сочетании с болезненной сгибательной контрактурой пальцев, напоминающей таковую при системной склеродермии. Сходство с системной склеродермией придает также наличие типичного для данного заболевания синдрома Рейно – преходящего спазма пальцевых артерий под воздействием охлаждения, травматизации, психоэмоционального перенапряжения и других факторов. При этом внезапно возникает выраженная бледность дистальных отделов пальцев кистей, реже стоп, которая вскоре сменяется цианозом и похолоданием пальцев с болью и парестезией.

Рак верхушки легкого (опухоль Панкоста), реже злокачественные опухоли другой локализации могут приводить к развитию синдрома плечо-кисть (рефлекторная симпатическая дистрофия, или альгонейродистрофия), который характеризуется острым односторонним плече- лопаточным периартритом в сочетании с вазомоторными и трофическими изменениями кисти на стороне поражения. Вначале появляется упорная ноющая боль в плечевом суставе с иррадиацией в шею и заднюю поверхность руки, а также резкое ограничение активных движений, которые совершаются с участием сухожилий, вовлеченных в патологический процесс. На этом фоне возникают нейротрофические нарушения в области кисти: плотный отек, похолодание, цианоз, усиление потоотделения, парестезии с постепенным развитием сгибательной контрактуры пальцев вследствие фиброзных изменений ладонного апоневроза, склеродермоподобным истончением кожи, атрофией мышц тенара и гипотенара. При этом локтевой сустав остается интактным. В отдельных случаях указанные изменения, так же как и синдром Ма-

ри–Бамбергера бывает единственным паранеопластическим ревматическим проявлением.

Помимо паранеопластического артрита иммунного генеза у больных злокачественными новообразованиями возможно развитие моноили олигоартрита вследствие метастатического поражения синовиальной оболочки опухолевыми клетками либо вторичной подагры на фоне гиперурикемии в результате быстрого распада опухоли под влиянием цитостатиков. Кроме того, при раке поджелудочной железы артрит может быть обусловлен расплавлением жировой ткани суставов (цитостеатонекроз) выходящими в кровоток панкреатическими ферментами. Иногда артрит непосредственно связан с медикаментозной терапией злокачественного новообразования, например при лечении интерлей- кином-2, интерфероном-α, вакциной БЦЖ, антиэстрогеном тамоксифеном и др. При этом в основе воспалительного поражения суставов чаще всего лежит аллергический синовит, однако при применении препаратов, влияющих на иммунную систему, возможно развитие острого бактериального артрита.

У некоторых больных с онкологическими заболеваниями наряду с поражением суставов наблюдаются экстраартикулярные паранеопласти- ческие ревматические проявления. При этом в одних случаях отмечаются отдельные симптомы и синдромы, свидетельствующие о системном характере иммуновоспалительного процесса, в частности лихорадка неправильного типа, не поддающаяся терапии антибиотиками и глюкокортикостероидами, увеличение периферических лимфатических узлов, гепато- и спленомегалия, выпотной серозит (плеврит, перикардит), миопатия, расстройство нервной системы (периферическая нейропатия, миелопатия, энцефалопатия), экзантема (узловатая эритема, рецидивирующая крапивница, многоформная эритема, геморрагическая сыпь, панникулит), синдром Стивенса–Джонсона (эритематозные, макулезные, папулезные, буллезные и (или) эрозивные высыпания на слизистой оболочке полости рта, глотки, конъюнктивы, гениталий), выраженное ускорение РОЭ, гипергаммаглобулинемия, повышение в крови уровня иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов, наличие антинуклеарных антител,